A G G I O R N A M E N T O C O N T I N U O P E R L A P R A T I C A C L I N I C A Volume 12 N. 3 (Estratto)

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1 A G G I O R N A M E N T O C O N T I N U O P E R L A P R A T I C A C L I N I C A 2013 Volume 12 N. 3 (Estratto) Direttore Scientifico: Ercole Concia - Direttore Editoriale: Matteo Bassetti 1000 mg: il dosaggio terapeutico giornaliero della ciprofloxacina nelle infezioni urinarie. Razionale ed evidenze scientifiche 1000 mg: the therapeutic daily dose of ciprofloxacin in urinary infections. Rational and scientific evidence L. Salzano Direttore U.O. di Urologia, Azienda Ospedaliera Gaetano Rummo, Benevento

2 Comitato Scientifico Editoriale: ALLEGRA C. ALTAMURA C. AMBROSIONI E. BASSETTI M. BELLIA V. BIANCHI PORRO G. CACCIAPUOTI F. CAMANNI F. CARRATÙ L. CHIESARA E. CONCIA E. CRINÒ L. DAL PALÙ C. DE GRANDIS D. DI BIAGIO A. ESPOSITO S. FERRARA P. FRASCHINI F. LUISETTI M. MALERBA M. MANCINI M. OLIVIERI D. PUDDU P. SIRTORI C. STERNIERI E. TODESCO S. VISCOLI C. AGGIORNAMENTO CONTINUO PER LA PRATICA CLINICA Direttore Responsabile: Antonio Guastella 2013 MEDIPRINT S.r.l. a socio unico - Cod. 93/13 Via Cossignano, Roma Tel Fax mediprint@mediprint.it Vol n. 3/ settembre-dicembre Reg. Trib. di Roma n. 238 del 23/5/2002 Poste Italiane S.p.A - Spedizione in A.P. 70% c/roma/aut. 72/2010 Periodicità quadrimestrale Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte può essere riprodotta in alcun modo (comprese fotocopie), senza il permesso scritto dell editore. Stampa: PFG S.r.l. Via Cancelliera, Ariccia (Roma) Estratto finito di stampare nel mese di agosto 2013

3 1000 mg: il dosaggio terapeutico giornaliero della ciprofloxacina nelle infezioni urinarie. Razionale ed evidenze scientifiche 1000 mg: the therapeutic daily dose of ciprofloxacin in urinary infections. Rational and scientific evidence L. Salzano Direttore U.O. di Urologia, Azienda Ospedaliera Gaetano Rummo, Benevento Abstract Among the fluoroquinolones, the class of antibiotics mostly used in Italy for the treatment of UTI against 90% of the isolated strains (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis), ciprofloxacin was one of the first molecules to be used for such infections. This article discusses the advantages of its broad spectrum of action, its good bioavailability after oral administration and of its excellent tolerability: in 2012 it was used in Italy in 69% of cases at a dose of 1000 mg / day because it is able to attack more vigorously the uropathogenics that cause UTI, eradicating them and decreasing their resistance. International guidelines suggest its use in uncomplicated and complicated UTI, prostatitis and in antibiotic prophylaxis for invasive instrumentation. Riassunto Tra i fluorochinoloni, la classe di antibiotici più adoperata attualmente in Italia nel trattamento delle IVU contro il 90% dei ceppi più isolati (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis), la ciprofloxacina è stata una delle prime molecole a essere utilizzata per tali infezioni. In questo articolo vengono illustrati i vantaggi del suo ampio spettro d azione, della sua buona biodisponibilità dopo somministrazione orale e dell eccellente tollerabilità: nel 2012 è stata, per il 69% dei casi, impiegata in Italia alla dose di 1000 mg/die perché in grado così di attaccare più energicamente gli uropatogeni causa delle IVU, eradicandoli e diminuendo le resistenze. Le Linee Guida internazionali suggeriscono il suo impiego nelle IVU non complicate e complicate, nelle prostatiti e nella profilassi antibiotica per manovre strumentali invasive. Introduzione I fluorochinoloni rappresentano, attualmente, la classe di antibiotici più comunemente adoperata, in quanto molto efficace, nel trattamento delle infezioni urinarie in Italia e tale dato trova riscontro nelle caratteristiche intrinseche di questa classe di antibiotici [1]: da un attenta analisi emerge infatti che i fluorochinoloni, a differenza di altre classi di antibiotici, sono attivi verso il 90% dei ceppi patogeni più frequentemente isolati (tra cui la triade Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) in caso di infezioni delle vie urinarie (IVU). Il loro rapporto spettro di attività/potenza intrinseca risulta il migliore fra le molecole antimicrobiche disponibili [2-4]. La ciprofloxacina è stata una delle prime molecole appartenente a questa classe a essere utilizzata nel trattamento di tali infezioni per il suo ampio spettro d azione, la buona biodisponibilità dopo somministrazione orale e l eccellente tollerabilità [1], entrando a far parte così di quella élite, definita dall OMS, di farmaci essenziali; farmaci, cioè, che rispondano ai bisogni sanitari di base e che siano i più efficaci, sicuri e convenienti per risolvere condizioni sanitarie prioritarie [5]. Dati italiani evidenziano come nella pratica clinica, nel 2012, il 69% della ciprofloxacina prescritta dalla classe medica è stata impiegata a un dosaggio terapeutico giornaliero di 1000 mg. Tale dosaggio, infatti, permette un attacco più deciso verso gli uropatogeni responsabili delle infezioni urinarie, favorendone l eradicazione e diminuendo, di conseguenza, il rischio di incrementare le resistenze [6]. La formulazione innovativa In accordo con le Linee Guida e al fine di migliorare l adesione del paziente alla terapia, riducendo il rischio di fallimento terapeutico, la ricerca farmaceutica ha continuato gli studi sulla molecola, andando ad agire sul profilo farmacocinetico e farmacodinamico della ciprofloxacina. Il risultato ottenuto è stato ciprofloxacina RM 1000 mg: una formulazione più maneggevole, che permette un unica somministrazione giornaliera e si caratterizza per una particolare cinetica di rilascio modulato del principio attivo, in grado di fornire un ottimale copertura antibatterica. Si tratta del primo e unico fluorochinolone con un rilascio bifasico modulato del principio attivo, presente nella formulazione sotto forma di 2 sali: il primo, contenuto in un involucro esterno a rapida dissoluzione, rilascia immediatamente il 35% del principio attivo, assicurando un alto picco plasmatico e urinario di farmaco in tempi brevi, che per- FARMACI 2013;12(3) 1

4 L. Salzano mette un effetto battericida rapido e potente [7-9]; il secondo sale, che si trova nella parte centrale della compressa, rilascia costantemente nel tempo il rimanente 65% di ciprofloxacina. In tal modo si ottiene una copertura antibatterica efficace per 24 ore, poiché caratterizzata da valori di Cmax superiori alla MIC degli uropatogeni nell intervallo delle 24 ore [7]. Dopo la somministrazione di una singola dose di 1000 mg di ciprofloxacina a rilascio modulato si osservano, soprattutto nell intervallo delle prime 4 ore, concentrazioni urinarie del farmaco di molto superiori, sia rispetto alla formulazione della ciprofloxacina tradizionale 500 mg bid che ad altri farmaci della stessa classe, quali ad esempio levofloxacina e prulifloxacina (Fig. 1) [10,11]. Grazie ad un unica somministrazione giornaliera si ottiene un rapporto AUC/MIC simile a quello ottenibile con la somministrazione di ciprofloxacina tradizionale bid, ma con un rapporto Cmax/MIC più elevato. I due parametri AUC/MIC e Cmax/MIC sono fondamentali, in quanto l attività battericida della ciprofloxacina è dose-dipendente e non tempo-dipendente; pertanto, maggiore è la concentrazione, migliore è la risposta terapeutica. Elevati valori del rapporto Cmax/MIC, sono correlabili con la prevenzione della comparsa di resistenze durante la terapia [7-10]. In uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato di fase III, condotto negli USA e in Canada, sono state confrontate l efficacia e la sicurezza della ciprofloxacina 1000 mg a rilascio modificato in somministrazione unica giornaliera con la tradizionale ciprofloxacina 500 mg somministrata 2 volte al giorno per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie complicate e delle pielonefriti acute non complicate. I risultati dello studio (Fig. 2) indicano un eradicazione microbiologica dell infezione nell 89% dei casi trattati con farmaco a rilascio modificato e nell 85% dei pazienti trattati con la formulazione tradizionale, mentre il successo clinico è stato ottenuto nel Figura 1. Fluorochinoloni: Cmax a confronto (da: Wagenlehner FM 2006; Picollo R 2003; mod.). Concentrazione urinaria μg/ml * Ciprofloxacina RM 1000 mg Levofloxacina Prulifloxacina 500 mg 600 mg I fluorochinoloni sono farmaci concentrazione-dipendenti: maggiore è la concentrazione, migliore è la risposta terapeutica. La ciprofloxacina RM 1000, grazie al suo profilo farmacocinetico favorevole, ha un Cmax maggiore rispetto agli altri fluorochinoloni *Wagenlehner FM et al. 2006; **Picollo R et al * ** Figura 2. Ciprofloxacina: elevata efficacia clinica e batteriologica (da: Talan DA 2004; mod.). Successo terapeutico % Efficacia clinica Ciprofloxacina RM 1000 mg Efficacia batteriologica Ciprofloxacina 500 mg bid Tabella I. Effetti collaterali più comuni a confronto di alcuni antibiotici (tratti dalle relative RCP). Ciprofloxacina Ciprofloxacina Fosfomicina Levofloxacina 500 mg bid RM mg 500 mg Vulvovaginiti X Cefalea X Vertigini X Diarrea X X X X Nausea X X X X Dispepsia X Aumento enzimi epatici X (ALT-AST, fosfatasi alcaline, GGT) Comune: frequenza tra 1% e 10%; AST=aspartato transaminasi sierica; ALT=alanina amminotransferasi sierica; GGT=gamma glutamil transferasi 96% dei pazienti trattati con ciprofloxacina a rilascio modificato e nel 93% di quelli trattati con ciprofloxacina tradizionale [12]. I più favorevoli risultati clinici e microbiologici, ottenuti con la somministrazione a rilascio modificato di ciprofloxacina, possono essere spiegati con il miglior profilo farmacocinetico/farmacodinamico [12]. Infine tutti gli studi svolti sulla ciprofloxacina RM 1000 mg, in somministrazione unica giornaliera, hanno dimostrato un elevata tollerabilità e sicurezza dell innovativa formulazione, dati sovrapponibili a quelli della ciprofloxacina tradizionale (Tab. I) [13-16], a conferma della straordinaria ed elevata tollerabilità della molecola; che mostra, a fronte di oltre 400 milioni di pazienti trattati in tutto il mondo, un rapporto rischio/beneficio molto favorevole [17,18]. Altresì la ciprofloxacina, al dosaggio terapeutico giornaliero di 1000 mg, risulta sicura anche nel paziente anziano, come dimostrato in uno studio di sorveglianza condotto su pazienti trattati con ciprofloxacina, dove non sono state osservate differenze importanti di tollerabilità nell anziano rispetto ai pazienti più giovani [19]. 2 FARMACI 2013;12(3)

5 1000 mg: il dosaggio terapeutico giornaliero della ciprofloxacina nelle infezioni urinarie. Razionale ed evidenze scientifiche Le infezioni urinarie Le IVU, e in particolare quelle non complicate, rappresentano una delle patologie di maggiore interesse; esse rappresentano la più comune infezione batterica nel sesso femminile. Il 25-50% delle donne tra i 20 e i 40 anni presenta, almeno una volta nella vita, un episodio di IVU e incorre in recidive più o meno frequenti. Il sesso maschile, per ragioni anatomiche, è meno colpito di quello femminile. Tutte le IVU nel sesso maschile vengono classificate come complicate [20]. IVU non complicate Tra le IVU non complicate prevalgono le cistiti, che rappresentano l 80% di tutte le infezioni urinarie. La cistite acuta non complicata è definita come un infezione episodica, che si verifica in adulti sani e in assenza di specifici fattori di rischio. Le cistiti acute sono tipiche delle donne, 90% dei casi, sia per fattori predisponenti di natura anatomica e ormonale, sia per peculiari comportamenti propri del sesso femminile [21]. In Italia la summa delle malattie genito-urinarie ha generato 25 milioni di prescrizioni, di cui il 37% è rappresentato da antibiotici. Altresì circa 6,5 milioni di IVU sono state trattate con antibiotico-terapia e il 58,9% di tali prescrizioni è stata riferita alla cistite [22,23]. L approccio terapeutico in queste infezioni è di tipo empirico e resta, quindi, di fondamentale importanza nella sua scelta la valutazione di 4 parametri: lo spettro d attività della molecola, ricercando la molecola con più ampio spettro; la potenza intrinseca della molecola, valutata attraverso la MIC, e associata alle caratteristiche farmacocinetiche dell antibiotico stesso; la situazione locale dell antibiotico-resistenza dei principali uropatogeni; il grado di compliance al trattamento da parte del paziente [1]. Sebbene la maggioranza delle IVU non complicate sia causata, tanto a livello ospedaliero quanto comunitario, da Escherichia coli, bisogna considerare che in tale patologia sono ampiamente coinvolti anche altri batteri (Fig. 3), sia Gram-negativi, come ad esempio Klebsiella spp. e Proteus mirabilis, che Gram-positivi, come ad esempio Staphylococcus saprophyticus ed epidermidis, Enterococcus faecium e faecalis [24-29]. Nello studio IceA2 si è focalizzata l attenzione sul quadro della cistite acuta non complicata femminile sul territorio italiano, prendendo in esame un campione di 552 pazienti (18-57 anni) distribuite uniformemente in 5 aree geografiche di riferimento, verificando l etiologia dell infezione e il pattern di suscettibilità degli antibiotici più comunemente utilizzati in terapia: è emerso che nell 88,7% dei casi i patogeni isolati sono stati Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis, mentre l 11,3% erano rappresentati da altri tipi di batteri. Infine lo studio ha dimostrato come i fluorochinoloni, tra cui la ciprofloxacina (Fig. 4), siano gli antimicrobici dotati di miglior attività sugli uropatogeni isolati in ambiente comunitario, risultando attivi contro il 98,8% dei ceppi maggiormente responsabili di cistite [30]. Le Linee Guida internazionali raccomandano nelle IVU, e in particolare nelle cistiti acute non complicate, una terapia antibiotica su base empirica, messa in atto dopo un attenta valutazione dell etiologia dell infezione e, soprattutto e imprescindibilmente, della locale antibiotico-resistenza. I fluorochinoloni, e in particolare la ciprofloxacina, che possiede un ampio spettro d azione (a differenza di altre molecole, come ad esempio fosfomicina o nitrofurantoina, pienamente attive solo nei confronti di Escherichia coli ma non sugli altri principali uropatogeni) e un elevata attività battericida sugli uropatogeni (Fig. 5), sono utilizzati, con successo, nel trattamento delle infezioni acquisite in comunità e ospedaliere. Le Linee Gui- Figura 3. Etiologia delle infezioni urinarie: studio europeo SENTRY (da: Fluit AC 2000; mod.). Citrobacter spp. Candida spp. 2% 2% Staphylococcus aureus 2% Stafilococchi coagulasi-negativi Enterobacter spp. 5% Pseudomonas aeruginosa 6% Proteus spp. 7% Klebsiella spp. 7% 3% Enterococcus spp. 12% Acinetobacter spp. 1% Moraxella morganii 1% Serratia spp. 1% Escherichia coli 52% Figura 4. Sensibilità: confronto tra diverse molecole (da: Speciale AM 2003; mod.). Sensibilità (%) ,8%* 81,8%* 95,9%* 75,0%* 77,2%* Ciprofloxacina Levofloxacina Norfloxacina Fosfomicina Amoxicillina/ acido clavulanico Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis NA=non attiva *Sensibilità globale della triade batterica NA Cotrimossazolo Nitrofurantoina FARMACI 2013;12(3) 3

6 L. Salzano Figura 5. Spettro d azione della ciprofloxacina (da: RCP Ciproxin 500 mg; RCP Cirpoxin RM 1000 mg; Linee Guida EAU 2013; mod.). Gram-negativi Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Salmonella spp. Shigella spp. Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Morganella spp. Citrobacter spp. Aeromonas spp. Acinetobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Pasteurella multocida 1 ± Intracellulari Legionella spp. Chlamydia spp. Mycoplasma pneumoniae Gram-positivi Streptococcus Gruppo A, B, C, G Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (MSSA) Staphylococcus aureus (MRSA) Staphylococcus epidermidis Listeria monocytogenes =>60% dei microrganismi suscettibili; ± =30-60% dei microrganismi sensibili; 0 =non efficace e <30% dei microrganismi sensibili; **la maggior parte dei ceppi a sensibilità intermedia (±), può essere utilizzato per il trattamento delle infezioni urinarie ma non nelle infezioni sistemiche; 1=la prevalenza di gonorrea chinolo-resistente in Europa varia dall 1% al 30,9% e a Taiwan supera il 90% mentre negli Stati Uniti nel 2006 era assestata al 6,7%. Per questi motivi i CDC non raccomandano i fluorochinoloni come terapia di prima linea della gonorrea. da europee li suggeriscono come una valida alternativa terapeutica per questa forma di patologia non complicata, con una durata di trattamento di 3 giorni [31]. In uno studio multicentrico, randomizzato e prospettico, condotto su 891 donne, si è dimostrato che il trattamento per 3 giorni con ciprofloxacina è efficace e ben tollerato nell eradicazione degli uropatogeni nelle IVU non complicate [32]. Insieme alla completa eradicazione batterica, la rapida risoluzione della sintomatologia clinica è un altro importante obiettivo terapeutico da raggiungere. La ciprofloxacina si è dimostrata capace di migliorare significativamente e velocemente, già solo dopo 5-6 ore, i sintomi propri delle IVU non complicate, permettendo il ritorno alle attività quotidiane già dopo 24 ore dalla prima somministrazione [33]. Bassetti, nella sua prestigiosa opera Chemioterapici ed antinfettivi e loro impiego razionale afferma che gli schemi terapeutici in monodose, come nel caso della fosfomicina, sebbene clinicamente efficaci, si legano a un alta incidenza di recidive precoci e che ciò, quindi, ne fa sconsigliare l uso [34]. Inoltre, soprattutto in caso di cistiti ricorrenti, è consigliabile l impiego di farmaci che consentano di aggredire il patogeno coinvolto in modo rapido e potente, così da favorirne un efficace eradicazione. L utilizzo di molecole con Cmax elevata potrebbe rappresentare un arma per prevenire efficacemente le recidive. La ± ± ** O Figura 6. Impatto di alcuni antibiotici sui lattobacilli vaginali (da: Tempera G 2009; Herra CM 1995; mod.). Ceppi sensibili (%) Claritromicina formulazione della ciprofloxacina RM 1000 mg, grazie alle sue peculiari caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, rappresenta un efficace opportunità terapeutica in tal senso [35]. Altresì, sempre nell ottica di prevenire le recidive di cistite, è importante preservare l ecosistema microbiota vaginale, che molto spesso non viene preso in considerazione per un appropriata scelta della molecola da utilizzare; ciò con la conseguenza che l uso di antibiotici non adatti va a ridurre la popolazione lattobacillare, predisponendo l ecosistema vaginale a una più facile ricolonizzazione da parte di patogeni Gram-negativi di provenienza intestinale, causa frequente di recidive di cistiti oltre che di vaginiti [36-38]. I fluorochinoloni, e la ciprofloxacina in particolare, grazie alla scarsa attività sui lattobacilli vaginali, risultano la classe di antibiotici più appropriata in quanto minimizzano l impatto sulla flora (Fig. 6); ciò risulta vantaggioso per la donna poiché aiuta a prevenire infezioni secondarie [37,39]. Anche in soggetti particolari come le donne in menopausa, ciprofloxacina è risultata efficace nel trattamento delle IVU non complicate. In uno studio su 82 donne in menopausa in cui sono stati isolati Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis, la terapia con la ciprofloxacina ha permesso l eradicazione di tali uropatogeni con un tasso di successo dell 82,05% (p=0,59), con un tasso di compliance al trattamento pari all 83,64% [40]. Infine dai risultati di una metanalisi, condotta sulla base di 10 studi differenti e con l obiettivo di confrontare l efficacia e il tasso di eventi avversi dei differenti regimi terapeutici (a breve, medio, lungo periodo), prescritti in caso di IVU in donne con cultura batterica positiva, la ciprofloxacina si è dimostrata l antibiotico più efficace [41]. IVU complicate 100% 100% 20% 4 Amoxicillina/ acido clavulanico Cefaclor Ciprofloxacina Vengono definite infezioni urinarie complicate quelle infezioni associate a disordini metabolici o a gravi comorbidità, ovvero secondarie ad alterazioni anatomiche o funzionali che possano 4 FARMACI 2013;12(3)

7 1000 mg: il dosaggio terapeutico giornaliero della ciprofloxacina nelle infezioni urinarie. Razionale ed evidenze scientifiche Tabella II. Opzioni terapeutiche antibiotiche per la terapia empirica delle IVU complicate (da: Linee Guida EAU 2013; mod.). Antibiotici raccomandati per il trattamento empirico iniziale Fluorochinoloni Aminopenicillina più BLI Cefalosporina (Gruppo 2 o 3a) Aminoglicoside Antibiotici raccomandati per il trattamento empirico in caso di insuccesso iniziale, o per i casi più gravi Fluorochinolone (se non utilizzato per la terapia iniziale) Ureidopenicillina (piperacillina) più BLI Cefalosporina (Gruppo 3b) Carbapenemi Terapia di combinazione: - Aminoglicoside BLI - Aminoglicoside fluorochinolone Antibiotici non raccomandati per il trattamento empirico Aminopenicilline, ad es. amoxicillina, ampicillina Trimetoprim-sulfametossazolo (solo se è nota la suscettibilità del patogeno) Fosfomicina trometamolo BLI=inibitore delle beta-lattamasi interferire con il drenaggio urinario. Per definizione si intendono complicate le infezioni urinarie nel corso della gravidanza, della menopausa (a causa delle modificazioni delle mucose urogenitali) e nel sesso maschile (dovute alla conformazione anatomica dell apparato urinario e al rischio di penetrazione di germi nel tessuto prostatico) [31,42]. I microrganismi coinvolti nelle IVU complicate sono più numerosi rispetto a quelli rilevati nelle IVU non complicate; si possono riscontrare, tra i principali, oltre a Escherichia coli, anche Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp. In particolare, in presenza di calcolosi la frequenza di Escherichia coli ed Enterococcus spp. è generalmente ridotta, mentre tendono a diventare predominanti Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis, ossia i batteri produttori di ureasi [43]. Circa il 20% dei casi di IVU, riscontrati in ambulatori dai Medici di Medicina generale, riguarda gli uomini [21]. In un uomo con sospetto di IVU si raccomanda di raccogliere un campione per urinocoltura prima di iniziare la terapia empirica [44,45]; inoltre, nel caso si tratti di un secondo episodio di IVU in un anno, è opportuno procedere con un esame strumentale (ecografia o radiografia) per escludere malformazioni od ostruzioni delle vie urinarie come l ipertrofia prostatica e la presenza di calcoli urinari [44,46,47]. Le Linee Guida internazionali EAU 2013 (European Association of Urology), considerano i fluorochinoloni come prima scelta terapeutica per il trattamento empirico delle infezioni urinarie complicate (durata terapia 7-14 giorni) [31]; invece tra le molecole espressamente non raccomandate per il trattamento di tale patologia (Tab. II) vi sono le aminopenicilline, il trimetoprim-sulfametazolo e la fosfomicina trometamolo [31]. Tra i fluorochinoloni ciprofloxacina RM 1000 mg, come già anticipato, ha dimostrato, nelle infezioni urinarie complicate, di avere un trend di efficacia migliore rispetto alla formulazione tradizionale 500 mg bid, sia dal punto di vista clinico che batteriologico (Fig. 2) [12]. Anche in pazienti con pielonefrite ciprofloxacina RM 1000 mg ha confermato un elevata efficacia clinica (97,5%) e batteriologica (92,7%), in coerenza con quanto raccomandato dalle Linee Guida EAU, che raccomandano ancora una volta, anche per le pielonefriti, i fluorochinoloni come terapia di prima scelta [12,31]. All interno di questo capitolo merita un particolare focus anche l argomento prostatiti batteriche. Le finalità della terapia delle prostatiti batteriche sono: ridurre i sintomi, eradicare i germi responsabili di infezione, normalizzare i parametri di flogosi, migliorare la qualità del liquido seminale [48]. La prostata, per le sue caratteristiche strutturali, è uno dei tessuti più difficili da penetrare; pertanto, alla luce di ciò, è importante nella scelta terapeutica, valutare una serie di caratteristiche delle molecole antibiotiche a disposizione, che ne supportino l appropriatezza, riducendo al massimo il rischio di fallimento terapeutico. I chinoloni, dotati di ottimi parametri farmacocinetici, caratterizzati da buona biodisponibilità ed elevata liposolubilità, diffondono maggiormente nel liquido prostatico rispetto alla nitrofurantoina e alle cefalosporine. Essi sono dotati di un ottima attività contro patogeni tipici e atipici, oltre che su Pseudomonas aeruginosa. Pertanto, per tutti questi motivi, le Linee Guida EAU 2013 riconfermano la raccomandazione circa il loro utilizzo nel trattamento delle prostatiti batteriche (Tab. III) [31]. In generale la concentrazione tissutale dei chinolonici e la loro efficacia clinica, in presenza di germi sensibili, si sono rivelate ottimali (Tab. IV), per cui essi sono da considerare come antibiotici di prima scelta nelle prostatiti croniche [49-55]. La ciprofloxacina 1000 mg a rilascio modificato mostra un eccellente tasso di penetrazione nella prostata, con concentrazioni pari a 1,6-7,2 μg/g (Tab. V) [56]. Anche quando il trattamento, in 65 uomini con prostatite batterica cronica, si protrae per 28 giorni, ciprofloxacina 1000 mg in monosomministrazione giornaliera è risultata efficace: tasso di eradicazione batterica pari a 88,9% al termine del trattamento. Ai successivi follow-up si è mantenuto il dato di efficacia: tasso di eradicazione batterica 82,1% dopo 3 mesi, 76,4% dopo 6 mesi, 59,1% dopo 9 mesi [49]. Anche le Linee Guida olandesi, così come quelle scozzesi, sulle IVU complicate raccomandano di utilizzare, in prima battuta, i fluorochinoloni in quei soggetti maschili in cui la sintomatologia sia forte- FARMACI 2013;12(3) 5

8 L. Salzano Tabella III. Fluorochinoloni nelle prostatiti batteriche: i vantaggi della classe indicati dalle Linee Guida EAU 2013 (da: Linee Guida EAU 2013; mod.). Antibiotici Vantaggi Svantaggi Raccomandazioni Fluorochinoloni Farmacocinetica favorevole A seconda della sostanza Raccommandato Eccellente penetrazione a livello prostatico Interazioni farmacologiche Buona biodisponibilità Fototossicità Farmacocinetica orale e parenterale equivalente (in relazione alla sostanza) Eventi avversi al sistema nervoso centrale Buona attività contro patogeni tipici e atipici e Pseudomonas aeruginosa In generale un buon profilo di sicurezza Trimetoprim Buona penetrazione a livello prostatico Nessuna attività contro Pseudomonas, Da considerare Formulazione orale e parenterale disponibili alcuni enterococchi e alcune Enterobacteriaceae Relativamente economico Monitoraggio inutile Attivo contro i più importanti patogeni Tetracicline Economiche Assenza di attività contro P. aeruginosa Da riservare per Formulazione orale e parenterale disponibili Attività inaffidabile contro stafilococchi coagulasi-negativi, indicazioni particolari Buona attività contro Chlamydia e Mycoplasma Escherichia coli e altre Enterobacteriaceae ed enterocchi Controindicato nell insufficienza renale ed epatica Rischio di sensibilizzazione cutanea Macrolidi Ragionevolmente attivi contro i batteri Gram-positivi Dati di supporto insufficienti tratti da studi clinici Da riservare per Attivi contro Chlamydia Attività contro batteri Gram-negativi non rilevata indicazioni particolari Buona penetrazione a livello prostatico Relativamente non tossico Tabella IV. Risultato di studi con i fluorochinoloni in pazienti con prostatiti croniche (da: Wagenlehner FM 2007; mod.). Chinolone Dose/die Durata della Numero di Cura batteriologica Durata del Anno dello (mg) terapia (giorni) pazienti valutabili (%) follow-up (mesi) studio Norfloxacina Norfloxacina Ofloxacina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Lomefloxacina Ciprofloxacina Levofloxacina Vengono elencati solo gli studi in cui la diagnosi è derivata dall applicazione della tecnica di Maeres e Stamey e in cui erano disponibili fallow-up di almeno 6 mesi. Tabella V. Diffusibilità prostatica della ciprofloxacina RM 1000 mg (da: Childs S 2004; mod.). Concentrazione prostatica 1,6-7,2 mg/g Concentrazione dopo 1,5 ore 4,8 mg/g Concentrazione dopo 3,2 ore 4,3 mg/g Rapporto tessuto: plasma 0,97-2,4 mente suggestiva di un coinvolgimento prostatico cronico [43,44]. A supporto di tale indicazione intervengono i risultati di uno studio condotto su 204 pazienti con IVU complicate, sottoposti a trattamento con ciprofloxacina RM 1000 mg per 7-14 giorni, che hanno raggiunto un tasso di complessiva eradicazione batterica pari all 82,1% (Escherichia coli 100%, Klebsiella pneumoniae 90%, Pseudomonas aeruginosa 100%) [57], oltre che le considerazioni sulle indicazioni terapeutiche all utilizzo dei fluorochinoloni, antibiotici con elevata permeabilità nel tessuto prostatico, in soggetti con prostatiti croniche dello studio di Wagenlenher et al. [55]. Anche quando comparata con la levofloxacina 500 mg/die, in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di 4 settimane in soggetti con prostatite cronica batterica, ciprofloxacina, alla dose giornaliera di 1000 mg, è risultata efficace nell eradicazione microbiologica (levofloxacina 75% vs ci- 6 FARMACI 2013;12(3)

9 1000 mg: il dosaggio terapeutico giornaliero della ciprofloxacina nelle infezioni urinarie. Razionale ed evidenze scientifiche Figura 7. Confronto dell efficacia batteriologica in pazienti con prostatite cronica trattati con ciprofloxacina e levofloxacina (da: Bundrick W 2003; mod.). Ceppi sensibili (%) Ciprofloxacina 1000 mg Levofloxacina 500 mg profloxacina 76,8%) (Fig. 7) [58]; inoltre un recente studio, che ha coinvolto 61 ambulatori di centri urologici italiani e in cui sono stati arruolati 740 pazienti con diagnosi di prostatite cronica, con moderati valori di PSA totale compresi tra 4-10 ng/ml e in assenza di segni clinici di tumore prostatico, trattati per 2-3 settimane con ciprofloxacina RM 1000 mg, ha messo in chiara evidenza che il 50% di tali pazienti ha ridotto i valori del PSA a livelli normali (minori di 4 ng/ml) dopo settimane dalla prima valutazione. Pertanto è ragionevole intraprendere un ciclo di terapia antibiotica prima di indirizzare questa tipologia di pazienti a una biopsia prostatica, tecnica diagnostica strumentale invasiva [59]. Qualora invece sia necessario sottoporre il paziente a una biopsia prostatica transrettale, esame cardine per la diagnosi di tumore prostatico, la somministrazione di 1 dose di ciprofloxacina RM 1000 mg 2-3 ore prima dell indagine strumentale si è dimostrata un efficace profilassi antibiotica (raccomandata peraltro, ancora una volta, dalle Linee Guida EAU oltre che dalle ultime Linee Guida italiane SIUrO sulla biopsia prostatica) garantendo, grazie alla sua elevata diffusibilità prostatica, elevate concentrazioni di farmaco in situ durante la manovra strumentale e riducendo così il rischio di possibili infezioni [60]. Conclusioni I fluorochinoloni, la ciprofloxacina in particolare, rappresentano già da tempo le molecole più utilizzate per il trattamento delle IVU in Italia [22,23]. Le Linee Guida internazionali suggeriscono il loro impiego nelle diverse forme di IVU non complicate e complicate, oltre che nelle prostatiti, e nella profilassi antibiotica per manovre strumentali invasive [60]. La ciprofloxacina ha dimostrato, nel corso degli anni, di essere un efficace opzione terapeutica in tutte queste infezioni urologiche grazie alle caratteristiche intrinseche della molecola stessa [7-11]. Il dosaggio terapeutico giornaliero 1000 mg è il più utilizzato nella pratica clinica e in particolare la nuova formulazione in monosomministrazione, ciprofloxacina RM 1000 mg, grazie alla sua elevata concentrazione plasmatica e urinaria [10], consente: a. una più rapida risoluzione dei sintomi clinici [33]; b. una più rapida eradicazione del patogeno; c. un minor rischio di indurre resistenze [61]; d. un minor rischio di recidive di cistite; e. una migliore compliance da parte del paziente [1]; con una dimostrata elevata tollerabilità sovrapponibile a quella di altri antibiotici. Bibliografia 1. Tempera G. Attualità in tema di antibiotico-terapia delle infezioni urinarie. Ciprofloxacina RM: il superamento della tradizione. GIMMOC 2011;15: Rossi A, Arcoraci V, Caputi AP et al. I risultati dello studio IceA. SIMG 2004;2: Caccamo M, Perilli M, Celenza G et al. Occurrence of extended spectrum beta-lactamases among isolates of Enterobacteriaceae from urinary tract infections in southern Italy. Microb Drug Resist 2006;12(4): Caracciolo A, Bettinelli A, Bonato C et al. Antimicrobial resistance among Escherichia coli that cause childhood community-acquired urinary tract infections in Northern Italy. Ital J Pediatr 2011;37:3. 5. WHO Model List of Essential Medicines. 16th list, March IMS Medica Audit Blondeau JM. Current issues in the management of urinary tract infections: extended-release ciprofloxacin as a novel treatment option. Drugs 2004;64(6): Meagher AK et al. A novel Pharmacokinetic/Pharmacodynamic model for prediction of outcomes with an extended release formulation of ciprofloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004;48(6): Meagher AK et al. A novel PK/PD model for prediction of outcomes with an extended release formulation of ciprofloxacin. Poster A 1257, ICAAC Wagenlehner FM, Kinzig-Schippers M, Tischmeyer U et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin XR (1000 mg) versus levofloxacin (500 mg) in plasma and urine of male and female healthy volunteers receiving a single oral dose. Int J Antimicrob Agents 2006;27(1): Picollo R, Brion N, Gualano V et al. Pharmacokinetics and tolerability of prulifloxacin after single oral administration. Arzneimittelforschung 2003;53: Talan DA, Naber KG, Palou J et al. Extended-release ciprofloxacin (Cipro XR) for FARMACI 2013;12(3) 7

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