Morbo di Paget Osteitis Deformans. Clinica Ortopedica Università di Sassari
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1 Osteitis Deformans
2 La prima descrizione della malattia,denominata dall autore osteitis deformans, è attribuita a Sir James Paget (Medical Chirurgical Society meeting, 1876).
3 Primo paziente affetto da Morbo di Paget
4 Si tratta di una malattia cronica che è caratterizzata da un alterazione del processo del rimodellamento osseo che presenta due caratteristiche: esso non è finalizzato al mantenimento dell integrità strutturale dell osso e quindi della sua efficienza biomeccanica avviene da un ritmo esagerato e disordinato
5 EPIDEMIOLOGIA Raro sotto i 50 anni Rapporto M/F: 3:2 Un buon numero di forme asintomatiche rimane non diagnosticato Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età superiore ai 50 anni, 10% nei soggetti molto anziani Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra i 55 anni, maggior prevalenza in regione Campagna Prevalenza più elevata in certe aree dell Inghiltera (5,4% nella popolazione >50 anni. Scozia 30% nella popolazione > 85 anni)
6 EPIDEMIOLOGIA
7 EZIOLOGIA Si ritiene che la malattia di Paget, per la sua insorgenza tardiva e per il parziale coinvolgimento dello scheletro, sia dovuta ad un'infezione ossea sostenuta da un virus lento: all'interno di osteoclasti pagetici inclusioni che assomigliano a quelle del paramixovirus, presenza di DNA del virus del morbillo
8 EZIOLOGIA Riscontrate elevate concentrazioni sieriche di IL-6 Alcuni individui geneticamente più predisposti all'infezione virale: familiarità della malattia di Paget (15-30% dei pazienti pagetici presenta almeno un parente di primo grado con la stessa malattia)
9 EZIOLOGIA Possibili mutazioni genetiche: gene codificante RANKL sul braccio lungo del cromosoma 18 con aumentata espressione della citochina ( attivazione degli OC), gene codificante OPG con aumentata espressione della forma inattivata di OPG ( attivazione degli OC), gene codificante sequestosoma I(SQSTMI/p62), proteina che attraverso NF-kB media la differenziazione e attività degli OC.
10 PTH PTHrP VitD3 GC IL-1 IL-11 IL-17 TNF PGE 2 sm-csf Il sistema OPG/RANKL/RANK RANK Cellule Stromali/Osteoblasti RANKL RANKL OPG OPG Precursore dell osteoclasta RANK RANK Differenziazione + Attivazione + Inibizione dell apoptosi Osteoclasta
11 ETIOPATOGENESI Infezioni Virali Virus lenti Paramixo-virus Virus respiratorio sinciziale Virus del cimurro Predisposizione genetica Familiarita nel 14% dei pazienti
12 Infezioni Virali Tramite microscopia elettronica sono stati trovati degli inclusi intranucleari dei virus del gruppo del morbillo Predisposizione genetica Recenti studi di biologia molecolare indicano Il coinvolgimento di piu geni,tra I qualli il rank e Sequestosoma 1(SQSTM1)
13 FISIOPATOLOGIA La caratteristica peculiare e un aumento del riassorbimento osseo accompagnato da un aumento della neoformazione ossea in grado solitamente di compensare il riassorbimento. 3 FASI 1) Fase osteoporotica,osteolitica o distruttiva 2) Fase mista 3) Fase osteoplastica o sclerotica
14 Fisiopatologia Alterazioni dell osso pagetico Vascolarizzazione (intensa attività metabolica) Volume Efficienza biomeccanica (osso non lamellare, poco mineralizzato, con anomala organizzazione delle trabecole): Resistenza al carico Anomala trasmissione del carico sulle articolazioni contigue Conseguenze Tumefazione calda Sindrome ad alta gittata Sindromi da furto vascolare Compressione strutture nervose Deformità, fratture Osteoartrosi secondaria
15 STADI DEL PAGET Fase mista Fase osteolitica o calda Fase osteoblastica o fredda
16 ANATOMIA PATOLOGICA STRUTTURA A MOSAICO PALLADIANO
17 ANATOMIA PATOLOGICA A.TRABECOLE OSSEESCARSAMENTE MINERALIZZATE B.STRUTTURA RETICOLARE C.IRREGOLARI LINEE CEMENTANTI
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19 QUADRO CLINICO A)FORME MONOSTOTICHE: 1 OSSO LUNGO B)FORME POLIOSTOTICHE: PIU OSSA
20 PAGET: LOCALIZZAZIONE SCHELETRICA Sedi anatomiche più colpite Pelvi/ anca 60-65% Femore 40% Rachide 34% Cranio 31% Omero 23%
21 CARATTERISTICHE D ESORDIO DEL PAGET Sintomi (%) Localizzazione scheletrica (%) Dolore osseo al movimento Monostotico 30 Dolore articolare Poliostotico 70 Tumefazione calda 30 Segmenti maggiormente coinvolti (%) Deformità scheletrica Pelvi/Anca Dolore radicolare Femore 40 Aumento del volume del cranio Colonna vertebrale 34 Sordità 5-15 Tibia 33 Cefalea 5-15 Cranio 31 Fratture 5-10 Omero 23 Asintomatico 30 Radio/ulna 12
22 QUADRO CLINICO DOLORE OSSEO ARTICOLARE
23 QUADRO CLINICO DEFORMITA INCLINAZIONE DELLE OSSA LUNGHE DEFORMITA CRANICHE
24 QUADRO CLINICO Tibia a sciabola Femore a bastone pastorale
25 Grave deformità in varo ("a sciabola") e notevole aumento volumetrico della gamba sinistra secondaria a localizzazione monostotica della malattia di Paget.
26 Deformità scheletriche
27 QUADRO CLINICO Ipertrofia della volta cranica, Ipertrofia mascellare (facies leonina)
28 QUADRO CLINICO FRATTURE Completa Fissurazioni della corticale COMPLICAZIONI NEUROLOGICHE Sordita Paralisi di nervi cranici Compressione midollare spinale
29 QUADRO CLINICO STRIE ANGIOIDI AL LIVELLO RETINICO INSUFFICIENZA CARDIACA AD ALTA GITTATA
30 M. DI PAGET: disturbi visivi
31 QUADRO CLINICO NEFROLITIASI OSTEOSARCOMA
32 COMPLICANZE DEL PAGET (FREQUENZA: +; +/-; -) Osteo-articolari Neurologiche Altre Osteoartrosi + Compressione: - Ipercalcemia - Fratture + Tronco encefalico Scompenso cardiaco - Mancata saldatura +/- Midollo spinale/cauda Nefrolitiasi - Sarcoma - Nervi cranici Emorragia chirurgica - Radici spinali Edentulia - Furto vascolare: - Carotide Interna Vertebrale Sordità + Cefalea + Ematoma epidurale - SIOMMMS: Linee guida diagnostiche e terapeutiche della malattia ossea di Paget (2001)
33 COMPLICANZE DELLA MALATTIA DI PAGET REUMATOLOGICHE L'osteoartrosi primitiva e/o secondaria alle deformità delle ossa pagetiche è frequente. Talvolta differenziare il dolore osseo da quello articolare può risultare difficile. Vi può essere, inoltre, associazione con la gotta (descritta dallo stesso James Paget) e condrocalcinosi (pseudogotta); spesso iperuricemia asintomatica. CARDIACHE E RENALI (rare) Il marcato aumento del flusso ematico nelle ossa pagetiche, dove vi sia un interessamento dello scheletro maggiore del 50%, può causare un'insufficienza cardiaca congestizia ad alta gettata. Ipercalciuria e/o litiasi renale (spesso asintomatiche).
34 COMPLICANZE DELLA MALATTIA DI PAGET NEOPLASTICHE La più temibile complicanza della malattia di Paget, presente in meno dell 1% dei pazienti è l osteosarcoma (5-10% forme poliostotiche, 1-3% forme monostotiche). I pazienti che presentano una trasformazione neoplastica della malattia, accusano forte dolore nelle sedi interessate, che si presentano tumefatte. La fosfatasi alcalina è molto aumentata. Dal punto di vista istologico, la neoplasia può avere i caratteri dell'osteosarcoma, o del condrosarcoma o del tumore gigantocellulare.
35 DIAGNOSI Indagini radiografica(rx+tac) Scintigrafia Diagnosi bioumorale Biopsia ossea
36 DIAGNOSI Indagini radiografica : Rx standard -Forme iniziali: prevalentemente litiche,fissurazioni a v della corticale, Osteoporosi circoscritta del cranio -Fase litica: ispessimento della corticale, accentuazione del disegno trabecolare -Fase sclerotica: ispessimento delle ossa lunghe,aumento della sezione ossea.
37 DIAGNOSI Indagini radiografica : Rx tradizionale
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45 DIAGNOSI SCINTIGRAFIA - si usa bisfosfonato marcato con Tc 99
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48 DIAGNOSI Diagnosi bioumorale Indici di riassorbimento osseo Idrossiprolina urinaria Escrezione urinaria cross-links del collageno Rapporto Calcio/Creatinina sullo spot urinario (a digiuno) Indici di formazione ossea Fosfatasi alcalina (ALP) sierica totale o ALP ossospecifica Osteocalcina sierica?
49 DIAGNOSI Biopsia ossea Necessaria nel sospetto di osteosarma Da solo non indicativa per il MdP
50 TERAPIA MEDICA-CHIRURGICA Storia: Calcitonina,Plicamicina Attualmente: Bisfosfonati
51 INDICAZIONI PER LA TERAPIA CON BISFOSFONATI Dolore osseo o articolare nei distretti interessati dal Paget Complicanze neurologiche Lesioni osteolitiche significative a rischio di frattura Interessamento di ossa lunghe, vertebre o della base cranica Pazienti da sottoporre a interventi chirurgici delle ossa pagetiche Interessamento articolare asintomatico
52 POSOLOGIA E SCHEMI TERAPEUTICI DEI BISFOSFONATI NEL PAGET Bisfosfonato Etidronato Clodronato Posologia os: 400 mg/die/6 mesi os: 1200 mg/die/1 mese os: 800 mg/die/6 mesi os: 1600 mg/die/3 mesi ev: 300 mg/die x 5 gg Indicazione approvata SI NO Tiludronato os: 400 mg/die/6 mesi NO Pamidronato ev: mg/die x 3 gg NO Neridronato ev: 200 mg, dose x 1 o 2 giorni SI Alendronato os: 40 mg/die/6 mesi NO Risedronato os: 30 mg/die/3 mesi SI Ibandronato ev: 2-6 mg, dose unica NO Zoledronato ev: 4 mg, dose unica NON IN ITALIA
53 TERAPIA FARMACOLOGICA NELLA MALATTIA OSSEA DI PAGET Il Bisfosfonato ideale deve avere: dimostrata capacità nel normalizzare il turnover osseo nel maggior numero possibile di soggetti; dimostrata capacità di possedere un effetto rapido e persistente; dimostrata capacità nel ridurre l incidenza di recidiva; dimostrata capacità nell arrestare la progressione della malattia e nel prevenire le complicanze; dimostrata applicabilità in termini di compliance, tollerabilità ed efficacia nella pratica clinica (terapia e.v. rispetto a quella per os); dimostrata accettabilità del rapporto costi-benefici.
54 FOLLOW-UP DEI PAZIENTI Pazienti non sottoposti a trattamento Fosfatasi alcalina sierica totale (annualmente) Rx lesioni osteolitiche (annualmente) Pazienti in terapia Fosfatasi alcalina sierica totale (ogni 3-4 mesi) Escrezione urinaria dell'idrossiprolina o dei cross-links del collageno Rx lesioni osteolitiche (annualmente)
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