Il Ruolo della Genetica Clinica in Genomica e Sanità Pubblica. Corrado Romano cromano@oasi.en.it

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1 Il Ruolo della Genetica Clinica in Genomica e Sanità Pubblica Corrado Romano cromano@oasi.en.it

2 Genetica Clinica secondo Wikipedia La genetica clinica o medica si occupa dello studio e della diagnosi delle malattie genetiche. Essa è orientata alla formulazione della diagnosi clinica di malattia genetica e alla consulenza genetica al fine di valutare l'eventuale rischio riproduttivo per il paziente e la sua famiglia. Il genetista è anche chiamato a svolgere un ruolo diagnostico e preventivo per alcune delle più frequenti malattie, come quelle cardiovascolari e tumorali.

3 Genetista Clinico Medico Consulenza Genetica Consulente (Genetista Clinico) Consultando (la persona che ha richiesto la consulenza)

4 Consulenza Genetica La consulenza genetica è un complesso processo di comunicazione tra consulente e consultando, che si propone di aiutare a comprendere le informazioni mediche riguardanti la diagnosi, il decorso e gli interventi preventivi e terapeuticoassistenziali disponibili, la componente genetica della malattia ed il rischio di trasmetterla e le opzioni, comprese quelle procreative, disponibili nell affrontare il rischio di malattia.

5 Consulenza Genetica Atto sanitario non direttivo Nel caso di richiesta di test genetico Consulenza genetica pre-test Consulenza genetica post-test

6 Genetista Clinico Diagnostica una nuova malattia genetica Informa il consultando sulla sua malattia genetica Informa il consultando sul rischio di ricorrenza di malattie genetiche familiari Prepara la coppia a scelte prenatali consapevoli

7 Diagnosi Tutto o Niente Sindromi cromosomiche Sindrome di Down (Trisomia 21) Sindrome di Edwards (Trisomia 18) Sindrome di Patau (Trisomia 13) Sindrome di Turner (45, X0) Sindrome di Klinefelter (47, XXY) Test genetico: Cariotipo (oltre paia di basi di DNA)

8 Diagnosi Tutto o Niente? Microriarrangiamenti cromosomici Sindrome da Delezione 22q11.2 (Sindrome di DiGeorge) Sindrome di Wolf-Hirschhorn (delezione 4p) Sindrome di Williams (delezione 7q11.23) Sindrome di Miller-Dieker (delezione 17p13.3) Test genetico: FISH o MLPA

9 Diagnosi possibile Array CGH o SNP array (fino a poche migliaia di paia di basi di DNA) Variabilità genomica Patogenicità non sicura

10 Troina network dal 2005 Bert de Vries Sam Knight Christa Lese Martin Frank Kooy Heather Mefford Evan Eichler Delezione 17q21.31 Delezione 15q13.3 Delezione 1q21.1 Duplicazione 7q11.23 Delezione 2q23.1 Delezione 16p12.1 Delezione 22q13.3

11 Disruption of the ASTN2/TRIM32 locus at 9q33.1 is a risk factor in males for autism spectrum disorders, ADHD and other neurodevelopmental phenotypes Hum. Mol. Genet. (2014) 23 (10): first published online December 30, Disordini del neurosviluppo vs controlli Fenotipi ASD ADHD OCD Ritardo di linguaggio Ansietà 46 del 12 dup Disordini del Neurosviluppo

12 Next Generation Sequencing Sequenziamento mirato di pannelli di geni (Targeted NGS testing o Panel NGS testing) Sequenziamento dell intero esoma (Whole exome sequencing; WES) Sequenziamento dell intero genoma (Whole genome sequencing; WGS)

13 Sequenziamento mirato di pannelli di geni (Targeted NGS testing o Panel NGS testing) Pannelli pre-sequenziamento (Targeted Resequencing): che permettono l arricchimento di specifiche regioni genomiche prima del sequenziamento, così da analizzare un certo numero di pazienti in contemporanea e abbattere i costi. Pannelli in silico (Targeted Data Analysis): in questo caso si effettua un WES e successivamente si vanno ad analizzare solo quei geni già noti per essere associati alla patologia in esame. In questo caso è possibile analizzare solo pochi campioni per corsa, a seconda del tipo di strumentazione di cui si dispone, e i costi sono maggiori.

14 Raccomandazioni operative per i test NGS La caratterizzazione fenotipica è fondamentale per la scelta della tecnica di diagnosi molecolare (sequenziamento Sanger, Targeted resequencing, WES) e per la successiva analisi delle varianti identificate. Nel caso di fenotipi ben definiti, caratterizzati da bassa eterogeneità genetica, può essere opportuno valutare l analisi con metodiche molecolari convenzionali (ad esempio: sequenziamento Sanger, PCR mirata per mutazioni dinamiche). E auspicabile che l analisi molecolare di geni molto grandi (numerosi esoni) sia trasferita su piattaforme NGS

15 Raccomandazioni operative per i test NGS (2) Nel caso di condizioni con elevata eterogeneità genetica nelle quali mutazioni in un numero ridotto di geni sono responsabili della maggioranza dei casi (> del 50%) è auspicabile l uso di un targeted resequencing. Tale strategia è indicata anche in caso di sospetto mosaicismo. Nel caso di condizioni con eterogeneità genetica particolarmente marcata dove è coinvolto un numero sempre crescente di geni, ma ognuno è responsabile di una bassa percentuale di casi (per esempio paraparesi spastiche ereditarie, retiniti pigmentose, etc.) è indicata l esecuzione di un WES con analisi limitata al pannello di geni responsabili (pannello in silico ).

16 Raccomandazioni operative per i test NGS (3) Infine in tutti i casi in cui non può essere formulata un ipotesi diagnostica su base clinica è preferibile l analisi dell intero esoma

17 Peculiarità della consulenza genetica nei test NGS Consulenza pre-test Valutazione del fenotipo clinico Sequenziamento tradizionale di geni target o altro test genetico convenzionale, in caso di presentazione fenotipica ad alta specificità Analisi NGS di un pannello genico, in caso di condizioni con nota eterogeneità genetica, di condizioni nosologicamente diverse ma con significativa sovrapposizione di segni e sintomi, o in caso di sospetto mosaicismo. In particolare, l analisi di pannelli trova indicazione per condizioni in cui mutazioni di geni già noti consentano di raggiungere la diagnosi genetica in più del 50% dei casi Analisi WES (o WGS), in assenza di un ipotesi di causa clinicamente orientata. In questo ambito è opportuno catalogare tentativamente il fenotipo clinico nell ambito di una patologia mono/oligofattoriale o multifattoriale, a beneficio della successiva modalità di analisi bioinformatica dei dati genomici.

18 Peculiarità della consulenza genetica Consulenza pre-test Anamnesi familiare nei test NGS Malattie mendeliane classiche Sindromi con anomalie congenite multiple/disabilità intellettiva Deficit cognitivo e disturbi nello spettro autistico Patologie tumorali Cardiomiopatie Malattie neurodegenerative

19 Peculiarità della consulenza genetica Consulenza pre-test Consenso informato nei test NGS Variante di sequenza in geni verosimilmente correlati al quesito clinico varianti note a carico di geni-malattia noti varianti non descritte a carico di geni-malattia noti varianti potenzialmente patogenetiche a carico di geni non descritti come associati al fenotipo ma a funzione nota varianti di significato incerto (VUS). Variante in geni non correlati al quesito clinico (risultati incidentali). varianti in geni noti, in base alle quali può essere predisposta una sorveglianza medica efficace ( clinically actionable mutations ) stato di portatore eterozigote per una condizione recessiva varianti geniche note per essere rilevanti nella farmacogenetica varianti in geni di predisposizione (es. per malattie neurodegenerative) per le quali non è ancora disponibile una strategia preventiva di efficacia varianti geniche di significato clinico sconosciuto (VUS).

20 Peculiarità della consulenza genetica nei test NGS Consulenza genetica post-test accompagna la consegna del referto e l interpretazione dei risultati introduce la gestione clinica del paziente, pianificando il contatto con un gruppo interdisciplinare di esperti programma il ricontatto con la famiglia, per il quale va chiesto il consenso, riguardo sia all aggiornamento relativo alle categorie di varianti geniche non ancora trasferibili nella pratica clinica, sia all estensione delle correlazioni genotipo-fenotipo di varianti patogenetiche.

21 Consulenza genetica Preconcezionale Fattori di rischio genetico Diagnostica invasiva Prenatale Individuazione dell eventuale test genetico appropriato Consulenza post-test

22 Primo Step Secondo Step Terzo Step Genetista Clinico Consultando Famiglia Sanità pubblica

23 Appropriatezza del test genetico richiesto Utilizzo del risparmio per investimenti mirati e appropriati Consulenza Genetica Riduzione dei test genetici inappropriati Risparmio per la sanità pubblica

24 Quanto costa la consulenza genetica? da 20 a 30 euro

25 Se questo è quello che può fare il genetista clinico per la sanità pubblica Cosa può fare la sanità pubblica per fare lavorare meglio il genetista clinico?

26 Lista dei desiderata per la sanità pubblica Impedire richieste di test genetici da parte di professionisti sanitari incompetenti in materia Costituire una rete regionale di genetisti clinici alla quale affidare la consulenza genetica e la richiesta di test genetici per tutta la popolazione regionale