Trattamento della Sindrome Emolitico Uremica atipica con un farmaco biologico U.O. Nefrologia Azienda USL 1 Massa e Carrara

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1 Trattamento della Sindrome Emolitico Uremica atipica con un farmaco biologico U.O. Nefrologia Azienda USL 1 Massa e Carrara A.Casani Carrara, Ottobre 2014

2 La Sindrome Emolitico Uremica Gasser: "Necrosi bilaterale della corteccia renale in corso di anemia emolitica acuta

3 La Sindrome Emolitico Uremica Le manifestazioni cliniche sono l espressione della trombosi microvascolare che determina danno ischemico ed emolisi microangiopatica È caratterizzata dalla triade: anemia emolitica non autoimmune (emoglobina< 10 g/dl, schistociti), trombocitopenia (piastrine< /mm3) e coinvolgimento renale (iperazotemia, ipertensione, proteninuria sino al range nefrosico, ematuria, insufficienza renale severa sino anecessitare HD) L incremento dell LDH ed ibassisimi livelli di aptoglobina confermano la diagnosi di emolisi intravascolare L alterazione istologica sottostante èla microangiopatia trombotica

4 SEU tipica ed atipica SEU tipica SEUa Più comune Indotta dalla tossina di Shiga (Stx-) secreta da ceppi di E. Coli (0157:H7) Frequentemente preceduta da diarrea Nella maggior parte dei casi recupero funzionale del rene Tendenza a non recidiva Più rara Nessuna infezione da E.Coli Scatenata da stress (infezioni,chirurgia...) spesso nessun fattore è individuabile Elevata mortalità ESRD nel 50% dei casi Recidive frequenti

5 Dati epidemiologici L incidenza della SEU atipica è stimata in 1-2 casi/milione/anno 20% a carattere familiare nel bambino sotto i 5 aa: 6,1 casi/milione/anno Registro italiano: circa 500 casi censiti SEU tipica 10 volte più frequente TTP (diagnosi differenziale): 4 casi/milione/anno

6 Fisiopatologia Nella SEU tipica la tossina batterica determina l attivazione del complementoverso gli endoteli vascolari Nella SEU atipica l attivazione del complemento contro gli endoteli èprovocata da: un deficit congenito di proteine di regolazione del complemento produzione di anticorpi contro le proteine di regolazione del complemento

7 Fisiopatologia L attacco del complemento verso gli endoteli vascolari determina Disfunzione endoteliale: Aggregazione piastrinica Vasocostrizione Trombosi diffusa del microcircolo Trombocitopenia Accumuli sottoendoteliali proteici Necrosi fibrinoide dei vasi; Il passaggio forzato dei GR nei vasi danneggiati determina Emolisiintravascolaremeccanica Schistocitosi Trombosi venosa e arteriosa Anemia acuta Emoglobinemia Emoglobinuria Necrosi ischemica dei tessuti

8 La cascata del complemento

9 Conseguences of Chronic Uncontrolled Complement Activation Lectin Pathway Classical Pathway Alternative Pathway Proximal Immune Complex Clearance Microbial Opsonization C3 Natural Inhibitors C3 + H2O Always active (chronic) Amplification Terminal Anaphylaxis Inflammation Thrombosis C5a Potent Anaphylatoxin Chemotaxis Proinflammatory Leukocyte/Monocyte Activation Endothelial Activation Prothrombotic C5 C5b-9 Membrane Attack Complex Cell Lysis Proinflammatory Platelet Activation Leukocyte/Monocyt e Activation Endothelial Activation Prothrombotic Cell Destruction Inflammation Thrombosis

10 Chronic Uncontrolled Complement Activation Leads to Inflammation and Systemic Small Vessel Occlusion Modified from: Desch K et al. JASN. 2007;18: Licht C et al. Blood. 2009;114: Noris M et al. NEJM. 2009; 361: Stahl A, et al. Blood 2008;111: Camous L et al. Blood. 2011;117:

11 SEUa: principali difetti genetici Proteina Effetto % Prognosi Trapianto Fattore H Nessun legame sull endotelio 25 Morte o ESRD 75% Recidiva 80-90% Fattore H (R1- R3) Autoanticorpi anti-fh 6 ESRD 35% Recidiva 20% MCP Assenza sulla membrana 12,5 Morte o ESRD <20% Recidiva 15% Fattore I, B C3 convertasi stabilizzata I: 7% B: 2% Morte o ESRD 70% Recidiva 75% (I) C3 Resistenza all inattivazione 7% Morte o ESRD 60% Recidiva 50% M. Noris, NEngl JMed 2009;361:

12 SEUa e mutazioni genetiche La diagnosi di SEUa non è legata all identificazione di una mutazione genetica Una mutazione genetica non viene identificata nel 30-50% dei pazienti con SEUa Noris M. Caprioli J. Bresin E. et al. Clin JAm Soc Nephrol. 2010;5:

13 Genetic Deficiency of Complement Inhibitors Causes Life-long Risk of Systemic Complement-Mediated TMA 1. Normal platelets, white blood cellsand endothelium are protected from natural complementactivity by complementinhibitors 2. Without inhibitors, permanent uncontrolled and excessivecomplement activationcauses chronic platelet, white blood cell and endothelial cell activation Cell surface and fluidphase complement Inhibitors Leadsto inflammation and multiple thromboseswith occlusion of small bloodvessels throughout the body (systemictma) 3. Sudden and progressive organdamage and failure Modifiedfrom: Noris et al. NEJM. 2009;361: Noris et al. CJASN. 2010;10: StahlA et al. Blood. 2008;111:

14 SEUa segni e sintomi d esordio Insufficienza renale acuta Ematuria macroscopica Febbre Incremento della creatininemia e dell azotemia Anemia acuta Debolezza, malessere Piastrinopenia da consumo Ipocomplementemia Incremento della PCR McCrae, K., Sadler, J., Cines, D. (2005). R. Hoffman, HematologyBasic Principles and Practice (4th Edition). Chpt 132, pp

15 L anemia nella SEU atipica Emoglobina < 8 g/dl Test di Coombs negativo Schistocitosi (fino al 10%) Altri segni: LDH Bilirubina indiretta Aptoglobina

16 Diagnosi Nei pazienti con SEUa sono essenziali la diagnosi precoce ed una gestione a lungo termine della malattia Ogni paziente con segni e sintomi di TMA deve indurre un elevato sospetto clinico di SEUa e necessita di un approfondimentodiagnostico I pazienti sopravvissuti alle manifestazioni cliniche iniziali della SEUa continuano a soffrire di TMA e rimangono a rischio di complicanze progressive o di morte LoiratC, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. PediatrNephrol2008;23: AricetaG, Besbas N, Johnson et al. SpediatrNephrol2009; 24:

17 Diagnosi differenziale Isegni clinici ed isintomi non permettono di differenziare le varie cause della TMAsistemica complemento mediata SEUa eptt non possono essere differenziate sulla base delle complicanze renali vs neurologiche Nel 48% la SEUa si manifesta con disfunzioni neurologiche Nel 47% la PTTsi presenta con insufficienza renale SEUa e SEU non possono essere differenziate in base alla presenza di diarrea Il 20-30% dei casi di SEUa si presenta con diarrea Uno studio del 2010 ha evidenziato che il 25% dei pz con diagnosi di SEU tipica presenta una sottostante mutazione genetica

18 SEUa/TTP due espressioni della stessa patologia?

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20 Due espressionidellastessa patologia? TTP ADAMTS 13 deficiency UL vwf Plateled activation ahus Factor H deficiency Loss of complement regulation Complement Activation Microthrombi formation Sistemic Endothelial Thrombotic Micro AngiopathyEndothelial damage damage Microthrombi formation Modificato da Remuzzi 2008

21 ADAMTS 13 Identificatanel2001 comemetalloproteasi (ADisintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats, member 13) Lo stesso anno, Levy identificò il gene codificante ADAMTS13 e12 differentimutazioni La maggior parte dei casi di TTP è conseguente autoanticorpi che inattivano l'adamts 13 one causano la rimozione dal circolo Fujikawa K. et al Blood. 2001;98: Gerritsen HE et al Blood. 2001;98: Zeng X.et al J Biol Chem. 2001;276 : Levy GG et al Nature 2001;413:488-94

22 Diagnosi differenziale tra TMA Thrombocytopenia Platelet count <150,000 or >25% Decrease from baseline1 + Microangiopathic Hemolysis Elevated LDH and/or Decreased Haptoglobin and/or Schistocytes and/or Decreased Hemoglobin Plus one or more of the following Neurological Symptoms Confusion and/or Cerebral Abnormalities and/or Seizures Renal Impairment Elevated Creatinine and/or Decreased egfr and/or Abnormal Urinalysis Gastrointestinal Symptoms Diarrhea +/- Blood and/or Nausea/Vomiting and/or Abdominal Pain and/or Gastroenteritis Evaluate ADAMTS13 Activity and Shiga-toxin/EHEC* Test 5% ADAMTS13 Activity >5% ADAMTS13 Activity Shiga-toxin/EHEC Positive TTP ahus STEC-HUS** *Shiga-toxin/EHEC test is warranted in history/presence of GI symptoms **Need for high clinical suspicion of ahus in all patients with systemic TMA, even if shiga-toxin positive

23 Approcci terapeutici per la SEUa Breve termine Infusione di plasma (PT) Dialisi Anti-ipertensivi Steroidi IVIg Anticoagulanti Lungo termine Plasma terapia (aferesi) Terapia immunosoppressiva (pazienti con autoanticorpi) Dialisi Nefrectomia Trapianto renale (MCP; anti-fh) Trapianto di rene e fegato (FH, FI, FB)

24 Plasma Therapy Guideline suggest than plasma therapy should be started within 24 hours after diagnosis with an excange of one to two plasma volumes per day an infusion of 20 to 30 ml per kilogram of body weight

25 Risultati terapeutici Positivi La plasmaterapia può mandare in remissione buona parte dei pz SEUa FH: 60% Anti FH: 75% FI, FB, C3: 40% MCP: 0% Negativi % dei pz sviluppa ESRD o muore % dei pz progredisce a ESRD entro 1 anno Progressivo deterioramento documentato alla biopsia renale Mortalità a 5 anni > 25 %

26 Ulteriori opzioni: risultati Trapianto renale * Tasso di recidiva del 60% con insuccesso nel 90% dei casi Efficace soltanto in caso di MCP Nefrectomia (anche a rene funzionante) Effettuata nei casi di coinvolgimento neurologico refrattario e/o trombosiricorrenti Trapianto di rene e fegato In teoria efficace, esperienza però drammatica per complicanze chirurgiche nei bambini * Bresin E, Daina E, Nors M Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 88-99

27 Eculizumab Soliris Anticorpo monoclonale che si lega ad alta affinità con C5 Costituito dal 99% da materiale umano e 1% da materiale murino (regioni ipervariabili) Questo spiega l elevata tollerabilità del prodotto e la scarsa o nulla immunogenicità.

28 Eculizumab è un anticorpo monoclonale anti-c5 umanizzato

29 Azione dell eculizumab ECULIZUMAB Vasomotorie Chemiotattiche Regolatrici Cellula Complessoterminale delcomplementotcc Complessodi attacco allamembrana MAC

30 Dosing Schedule The infusion schedule was designed to ensure immediate and sustained complete terminal complement inhibition Patients received meningococcal vaccine at least 2 weeks prior to eculizumabtreatment Interim analysis of 20 patients, 15 of whom had at least 12 weeks of follow up

31 Saphety adverse events reported as possibility, probably or definitely related to study Adverse Event Headache 2 (10%) Anemia 1 (5%) Leukopenia 1 (5%) Lymphopenia 1 (5%) Peritonitis 1 (5%) Urinary tract infection viral 1 (5%) Cough 1 (5%) Rhinorrhea 1 (5%) Alopecia 1 (5%) Pruritus 1 (5%)

32 Posologia nella SEU Infusione endovenosa di minuti Il regime posologico per la terapia della SEUa in pazienti adulti (>18anni) consiste in una fase iniziale di 4 settimane seguita da una fase di mantenimento 900 mg prime 4 settimane 1200 mg nella quinta settimana seguiti da 1200 mg ogni 14 giorni (±2)

33 Registrazione Europea del Soliris nella SEUa: Indicazione Soliris è indicato in tutte le forme di SEU atipica indipendentemente dalla presenza di una mutazione genetica. Soliris può essere utilizzato nei pazienti in dialisi e nel pre e post trapianto Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) 2011

34 Durata del trattamento Si consiglia di continuare il trattamento per tutta la vita del paziente, a meno che l interruzione di Soliris non sia clinicamente indicata Agenzia Europea per i Medicinali 2011

35 Caso clinico 1 Donna 26 aa. Ipotiroidismoereumatismoparainfettivoin storia clinica. 13 maggio 2011 per la comparsa di ipertensione si èrecata al PS con riscontro di insufficienza renale acuta (creatinina 8,9 mg/dl). Dagli esami ematochimici grave anemia (Hb 6,3 g/dl), piastrinopenia (PLT84000U/l), indici di emolisi positivi (LDH 1774 UI/l, aptoglobina<6mg/dl, schistociti6-7% delle emazie) Terapia praticatapresso nostra U.O.: Metilprednisolone125 mg ev per 3giorni Emotrasfusioni Plasmaferesi (7 sedute, scambio 3000 ml plasma) HDF Inviati campioni per ADAMTS e Ab anti ADAMTS13 risultati normali (in corso di trattamentoplasmaferetico). Ulteriore peggioramento delle condizioni cliniche con incremento bilirubina, consumocomplemento,persistenza oligoanuria ed ipertensione arteriosa. In data 19 Maggio viene trasferita presso U.O. Nefrologia Careggi per iniziare trattamentosperimentalecon Eculizimabin corso di SEU atipica. La paziente ha presentatoottima rispostaalla terapia con Eculizumab. Ad ora la funzione renale èpraticamente completamente recuperata ela sindrome in remissione. Eseguecicli quindicinalidi trattamentocon Eculizumab.

36 Caso clinico ,4 6,15 3,05 2,56 2,1 2 1,7 1,5 1,4 1,23 3 5/14/11 5/19/11 6/28/11 7/6/11 7/12/11 7/27/11 8/2/11 8/18/11 9/21/11 9/25/ Creatinina mg/dl PLT's mmc LDH U/l Aptoglobina mg/dl

37 Trattamento della Sindrome Emolitico Uremica atipica con un farmaco biologico Grazie dell attenzione! U.O. Nefrologia Azienda USL 1 Massa e Carrara A.Casani Carrara, Ottobre 2014