INCONTRI PRATICI DI EMATOLOGIA SEUa PTT. Dr Marcello Brignone S.S.D. Area Critica Medicina Ospedale San Paolo

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1 INCONTRI PRATICI DI EMATOLOGIA 2015 SEUa PTT Dr Marcello Brignone S.S.D. Area Critica Medicina Ospedale San Paolo Venerdì 6 Novembre 2015 NH Hotel Darsena - Savona 1

2 Microangiopatie trombotiche (TMA) Trombosi, infiammazione e occlusione di piccoli vasi sanguigni in tutto il corpo, caratterizzata da diminuzione delle piastrine ed emolisi

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5 Microangiopatia trombotica complemento- mediata con prevalente interessamento del parenchima renale Insufficienza renale acuta Emolisi intravascolare massiva Insufficienza del microcircolo con interessamento multiorgano: Cervello (frequente) Polmoni Apparato cardiovascolare (ipertensione, cardiopatia) 5

6 Il sistema del complemento rappresenta una componente del sistema immunitario 1 È costituito da proteine solubili e di membrana che interagiscono reciprocamente È composto da tre vie di attivazione con una sequenza effettrice finale comune Classica della Lectina Alternativa sempre attiva grazie all idrolisi basale del C3 e legame con il Fattore B I componenti vengono indicati con la lettera C, seguita da un numero I componenti specifici vengono indicati con le lettere maiuscole B e D 1. Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223:

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8 Sempre attivo per consentire una rapida risposta 1 Diversi tipi di stimolazione (immune, traumatica, da stress generico) ne inducono una rapida amplificazione che porta a potenti e distruttive reazioni immunitarie 2 Meccanismi multipli di inibizione e regolazione mantengono l amplificazione del complemento sotto controllo e ne prevengono l'attivazione incontrollata 2 Quando gli inibitori sono assenti o disfunzionanti, il sistema del d complemento rimane cronicamente non controllato 3,4 1. Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223: Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;4: Loirat C et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010;114:c219-c235. 8

9 SEU tipica Più comune Indotta dalla tossina di Shiga (Stx) secreta da ceppi di E. Coli (0157:H7) Frequente anamnesi positiva per diarrea emorragica Significative sequele renali nel 25% dei casi Morte od ESRD nel 12% dei casi Non recidiva Più rara SEU atipica Scatenata da stress (infezioni, chirurgia...) spesso nessun fattore è individuabile ESRD nel 50% dei casi Elevata mortalità (>25% a 5 anni) Recidive frequenti 1 Upadhyaya K et al. Pediatric ;65:115-20; 2 Stella Shin H et al. ASN 2011; abstract: TH-PO371; 3 Gallo EG et al. Pediatr Nephrol. 1995;9:117-9; 9; 4 Palermo MS et al. Expert Rev Anti Infect Ther ;7: ; 707; 5 Stahl AL et al. Blood 2011;117: ; 13; 6 Mache C et al. International Conference on HUS-MPGN MPGN-PNH PNH 2010; abstract ; 7 Thurman J. CJASN. 2009; ; 8 Orth D et al. J Immunol 2009;182: ; 9 Morigi M et al. J Immunol. Epub 2011; 10 Chandler WL et al. N Engl J Med. 2002;346: Frank C et al. N Engl J Med. Epub 2011; 12 Garg AX et al. JAMA ;290: ; Schlieper A. Arch Dis Child. 1999;80:214-20; 20; 14 Schlieper A. Archives of Disease in Childhood 1992, 67:930-4; 15 Noris M et al. J Am Soc Nephrol ; 16: ; 50; 16 Bitzan M et al. Thromb Hemost ;36:

10 La diarrea è una caratteristica comune nella SEUa Percezione: pazienti con storia di diarrea È la STEC-SEU SEU Evidenze mediche: diarrea emorragica o no è riportata nel 30% dei pazienti affetti da SEUa 1 La terminologia D+ e D-D non consente una differenziazione accurata fra STEC-SEU SEU e SEUa STEC-SEU SEU precedentemente denominata SEU diarrea positiva/d+ SEUa precedentemente denominata SEU diarrea negativa/d Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7: Ohanian M et al. Clin Pharmacol. 2011;3:

11 Nella SEU tipica,, la tossina batterica determina l attivazione del complemento contro gli endoteli vascolari Nella SEU atipica,, l attivazione l del complemento contro gli endoteli è provocata da: un deficit congenito di proteine di regolazione del complemento produzione di anticorpi contro le proteine di regolazione del complemento 1. C. Loirat, J. Saland, M. Bitzan in Press del Conde I et al. J Exp Med 2005;201: D. Orth J. Immunol ,

12 Lectin Pathway Classical Pathway Alternative Pathway Proximal Immune Complex Clearance Microbial Opsonization C3 C3 + H 2 O Alwais active (chronic) Terminal C5 Anaphylaxis Inflammation Thrombosis Cell Destruction Inflammation Thrombosis 12

13 Modificato da: 1. Desch K et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Licht C et al. Blood. 2009;114: Noris M et al. N Engl J Med. 2009; 361: Stahl A et al. Blood. 2008;111: Camous L et al. Blood. 2011;117:

14 48% 43% Cronica ed incontrollata attivazione del complemento Danno improvviso e progressiva insufficenza d organod Modified from: Noris et al. NEJM. 2009;361: Noris et al. CJASN. 2010;10: Stahl A et al. Blood. 2008;111:

15 Proteina Effetto % Prognosi Trapianto Fattore H Fattore H (R1 R3) CD46 (previously known as membrane cofactor protein) Fattore I, B C3 Nessun legame sull endotelio Autoanticorpi anti FH Assenza sulla membrana C3 convertasi stabilizzata Resistenza all inattivazione 25 Morte o ESRD 75% Recidiva 80 90% 6 ESRD 35% Recidiva 20% 12,5 Morte o ESRD <20% Recidiva 15% I: 7% B: 2% Morte o ESRD 70% Recidiva 75% (I) 7% Morte o ESRD 60% Recidiva 50% M. Noris, N Engl J Med 2009;361:

16 La diagnosi di SEUa non è legata all identificazione di una mutazione genetica che non viene identificata nel % dei pazienti M. Noris M. et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:

17 .J. Caprioli et al. Blood. 2006;108:

18 L incidenza della SEU atipica è stimata in 1 21 casi/milione/anno 20% a carattere familiare nel bambino sotto i 5 aa: 6,1 casi/milione/anno SEU tipica 10 volte più frequente TTP (diagnosi differenziale) TTP (diagnosi differenziale): : 4 casi/milione/anno Noris e Remuzzi, NEJM, :

19 Insufficienza renale acuta Complementemia Ematuria macroscopica Febbre Incremento della creatininemia e dell azotemia C3 serico normale nell 80% dei pazienti Fattore H (CFH) livelli plasmatici normali nello Anemia acuta Debolezza, malessere 87% dei pazienti con mutazione CFH Piastrinopenia da consumo McCrae, K., Sadler, J., Cines, D. (2005). R. Hoffman, Hematology Basic Principles and Practice (4th Edition). Chpt 132, pp Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:

20 1. McCrae, K., Sadler, J., Cines, D. (2005). 2. R. Hoffman, Hematology Basic Principles and Practice (4th. Edition). Chpt 132, pp Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:

21 Insorgenza violenta ed improvvisa che può portare rapidamente a perdita di organi vitali ed a morte 1,2 Il 33-40% dei pazienti muore o esita in insufficienza renale terminale (ESRD) con la prima manifestazione clinica 3,4 1. Sallee M et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25: Sellier Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Noris M, et al. CJASN. 2010;10: Noris M, et al. N Engl J Med. 2009;361:

22 Dovuta ad un deficit genetico dei fattori di regolazione del complemento la SEUa è una malattia cronica e progressiva Il progressivo peggioramento della funzionalità di organi vitali può portare fino alla loro insufficienza e/o a morte prematura M. Noris et al. N Engl J Med. 2009;361: J. Caprioli et al Blood. 2006; 108:

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24 Microangiopatia trombotica caratterizzata da trombocitopenia anemia emolitica trombosi microvascolare disfunzioni neurologiche insufficienza renale febbre 25% 50% 90% Amorosi 1960 Sarode R., et Al. Am. J. Hematol. 1997;54:

25 I sintomi neurologici più frequentemente riportati, non costantemente e soprattutto nelle fasi più avanzate della malattia, sono Sono presenti inoltre alterazioni della funzionalità renale con livelli aumentati di creatinina sierica microematuria proteinuria PM Mannucci et al. Blood Transfus 2005; 3: :

26 Conta piastrinica <50x10 9 /L (spesso <20x10 9 ) Ematocrito <20% Emoglobina <10g/dl Bilirubina indiretta Presenza di schistociti Reticolocitosi Aptoglobina LDH Tests di Coombs, diretto ed indiretto, negativi Per gentile concessione di Carola von Kapff, SH (ASCP) 26

27 L incidenza della PTT è stimata in 4 casi/milione/anno % idiopatica acquisita 10% ereditaria Mortalità 95% nei non trattati 2 1. Terrel DR et al J. Thromb. Apher. 2006;3: Amorosi E L, Ultmann J E (1966) Medicine 45:

28 Nel 1982 Joel Moake osservò nel plasma di pazienti affetti da TTP cronica ricorrente, forme ad elevato peso molecolare, chiamate UL U (ultralarge), dei multimeri del fattore di von Willebrand (vwf) ed ipotizzò, in quei pazienti, la carenza di una qualche proteasi in i n grado di degradarli La proteasi fu isolata nel 1998 ed identificata nel 2001 come una u metalloproteasi con attività Zn++ Ca++ dipendente: l ADAMTS13l (A Disintegrin And Metalloprotease with Thrombo- Spondin type 1 repeats, member 13) Moake N Engl J Med.1982;307:

29 Per rispondere ad un danno vascolare, viene rilasciato vwf immagazzinato nell endotelio endotelio In individui sani, l'adamts 13 previene la formazione di coaguli disseminati elaborando e clivando il vwf per evitare che si associ alla superficie endoteliale fornendo siti di legame per le piastrine Noris, gene, 2010, D; Tsai,

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31 PTT acquisita Circa il 90% di tutti i casi Femmine 70% Picco tra i 30 e 40 anni 30% di recidive Talora scatenata da infezioni o gravidanza (circa il 20%) Autoanticorpi vs ADAMTS 13 PTT ereditaria Meno del 10% del totale Maschi=femmine Tra i 0 e 4 anni 20% tra i 20 e 30 anni Frequenti recidive Conosciuta come sindrome di Upshaw-Schulman Mutazioni del gene ADAMTS13 sul cromosoma 9q34 31

32 Anticorpi inibitori Inibiscono l attivitl attività proteolitica di ADAMTS13 o ne accelerano la clearance dal plasma legandosi alla proteasi Bassi livelli di attività(<5% (<5%-10%) ed alto titolo di anticorpi correlano con l aumento l di recidive 1 1. Alvarez-Larran A., Ann. Hematol

33 Il trattamento standard include scambio di plasma di ml/kg di peso corporeo* Rock et al,.n. Engl. J. Med. 1991;325: * Sadler JE. Blood 2008;112(1): Ɨ SADLER JE,. HEMATOLOGY

34 Il ruolo chiave del ULvWF nella patogenesi della PTT e la successiva identificazione dell'adamts13 hanno chiarito i meccanismi dell'efficacia terapeutica del trattamento plasmatico rimuove gli anticorpi anti-adamts13 nelle forme secondarie immunomediate supplisce alla carenza della proteasi nelle forme congenite 34

35 Numero ridotto di piastrine 1 Evidenza di emolisi microangiopatica 1 Evidenza clinica di insufficienza/danno d'organo 1 Insufficienza neurologica Confusione 2, convulsioni 3,4, altre anomalie neurologiche 3,4,5 Insufficienza renale 1 Elevati livelli di creatinina sierica 8, alterazioni analisi urine 2 Insufficienza gastrointestinale Nausea/vomito/diarrea 6,7, dolore addominale 5,6 Colpiti pazienti di tutte le età 1 35

36 PTT E SEUa, si presentano clinicamente in modo simile e sono state storicamente raggruppate come TTP/HUS Nel passato, il trattamento disponibile era lo stesso per entrambe le patologie e non richiedeva una diagnosi differenziale 1. Bianchi V et al. Blood ;100: Loirat C et al. Semin Thromb Hemost ;36:

37 Plasmatherapy was proposed to treat ahus long before its logic was understood, when its efficiency was demonstrated in TTP and has become empirically first- line treatment in ahus although no prospective controlled trials have been conducted 1 Haematologic improvement does not mean that TMA is not ongoing in organs, and unlike in the treatment of TTP, it has been demonstrated that the use of PE in ahus is mostly ineffective 2 1. Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Fremeaux-Bacchi V, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:

38 * *M. Noris: Clin J Am Soc Nephrol 5: , 2010 A. L. Sellier-Leclerc: J Am Soc Nephrol 18: ,

39 La sola manifestazione clinica non permette di differenziare completamente la SEUa dalla TTP La SEUa colpisce i pazienti a tutte le età Percezione: bambino si tratta di SEUa ; ; adulti si tratta di TTP Evidenza medica: il 40% dei pazienti affetti da SEUa sono adulti 1 I pazienti affetti da SEUa manifestano spesso interessamento del SNC Percezione: il paziente manifesta sintomi neurologici è una TTP Evidenza medica: fino al 48% dei casi segnalati di SEUa mostrano disfunzione neurologica 2 L'attività di ADAMTS13 permette di differenziare la SEUa dalla TTP Percezione: i sintomi clinici permettono la differenziazione tra SEUa e TTP Evidenza medica: la ridottissima attività di ADAMTS13 differenzia la TTP ( 5( 5 %) Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;10: Neuhaus TJ et al. Arch Dis Chilid. 1997;76: Tsai HM. Int J Hematol. 2010;91: Sellier-Leclerc AL et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Bianchi V et al. Blood. 2002;110:

40 "A single laboratory test may enable physicians to distinguish TTP from HUS" ADAMTS 13 Valore della determinazione dell attività Riscontro di autoanticorpi J. Moake et N. Engl J Med.1982;307:

41 L attività di ADAMTS 13 tra il 5% e il 10 % è sufficiente per prevenire la formazione di trombi piastrinici nel microcircolo 1 La specificità del deficit severo di ADAMTS 13 (attività <5%) nel discriminare tra la TTP acuta dalla HUS è di oltre il 90% 2 1. Sasahara Y, et al. Int J Hematol. 2001;74: Bianchi et al, Blood. 2002;100:

42 Cause di ridotta attività,, ma non grave deficit di ADAMTS13 (attività >5%) possono attribuirsi a Deficit di produzione da parte di cellule epatiche o endoteliali Degradazione mediante enzimi infiammatori Massivo rilascio di vwf dalle cellule endoteliali lese durante la TMA l elevato quantitativo di vwf lega ADAMTS13 con conseguenti riduzioni moderate nei suoi livelli di attività (ADAMTS13 funziona normalmente, in questo caso, non è causa di TMA) 42

43 Trombocitopenia 1,2 Conta piastrinica < o >25% riduzione dal basale 1 con uno o più dei seguenti Emolisi microangiopatica 2,3 Schistociti 2,3 e/o Livelli elevati di LDH 2 e/o Ridotta aptoglobina 2 e/o Ridotta emoglobina 2 Sintomi neurologici 4-8: Confusione 4,5 e/o Convulsioni 6,7 e/o Altri disturbi cerebrali 5,8 Insufficienza renale 2,9-11 Livelli elevati di creatinina 9 e/o Ridotta filtrazione glomerulare 2,9 e/o Pressione sanguigna elevata 10 e/o Analisi delle urine anormali 11 Sintomi gastrointestinali 2,6,12: Diarrea con o senza sangue 12 e/o Nausea/vomito 6 e/o Dolore addominale 6 e/o Gastroenteriti 2 Valutare l'attività di ADAMTS13 e il test per Shiga-tossina/EHEC* 5% attività di ADAMTS >5% attività di ADAMTS13 14 Shiga-tossina/EHEC positivo 17 TTP SEUa STEC-SEU * * Test Shiga-tossina/EHEC con storia/presenza di sintomi gastrointestinali L identificazione di una mutazione genetica non è necessaria per diagnosticare la SEUa 12 43

44 Eculizumab è indicato in tutte le forme di SEUa indipendentemente dalla presenza di una mutazione genetica Eculizumab può essere utilizzato nei pazienti in dialisi e nel pre e post trapianto Agenzia Europea per i Medicinali. Novembre

45 Cascata del complemento 2,3 Alexion3 Soliris Prossimale C3 C3b C3a Eculizumab si lega con alta affinità a C5 1,2 Attività del complemento terminale C5a e C5b-9 bloccata 1,2 Terminale C5 C5b C5a C5b-9 Funzioni prossimali del complemento rimangono intatte 1,2 Anafilassitossina debole 2,4 Clerance complesso immunitario 2 Opsonizzazione microbica 2 1. Soliris (eculizumab) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Alexion Europe SAS; Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11): Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14): Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):

46 Diapositiva 45 Alexion3 Rother et al 2007/page 1257/Figure 1 Walport et al 2001/page 1060/Figure Alexion; 24/07/2012

47 Safety & Efficacy of Eculizumab in ahus Patients Resistant to Plasma Therapy Long term Extension Studies Safety & Efficacy of Eculizumab in ahus Patients on Chronic Plasma Therapy 46

48 two prospective phase 2 trials in which patients with atypical hemolytic uremic syndrome who were 12 years of age or older received eculizumab for 26 weeks and during long-term extension phases. Patients with low platelet counts and renal damage (in trial 1) and (in trial 2) those with renal damage but no decrease in the platelet count of more than 25% for at least 8 weeks during plasma exchange or infusion were recruited. 47

49 a change in the platelet count (in trial 1) thrombotic microangiopathy event free status (no decrease in the platelet count of >25%, no plasma exchange or infusion, and no initiation of dialysis) (in trial 2) 48

50 *PT = Plasma Therapy: 1 patient intolerant to PT. 49

51 Mean Change From Baseline: 96 ± x10921 x10 /L (p < ) Mean creatinine reduced 48% across the entire population 50

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55 A total of 37 patients (17 in trial 1 and 20 in trial 2) received eculizumab for a median of 64 and 62 weeks, respectively. Eculizumab resulted in increases in the platelet count; in trial 1, the mean increase in the count from baseline to week 26 was per liter (P<0.001). In trial 2, 80% of the patients had thrombotic microangiopathy event free status. Eculizumab was associated with significant improvement in all secondary end points, with continuous, time-dependent increases in the estimated glomerular filtration rate (GFR). Earlier intervention with eculizumab was associated with significantly greater improvement in the estimated GFR. Eculizumab was also associated with improvement in health-related quality of life. 54

56 Safety adverse events reported as possibility, probably or definitely related to study 55

57 Tutti gli studi 80% 83% 80% (9/11) (20/24) (4/5) 0% (0/2) 56

58 Essenziali sono la diagnosi precoce ed una gestione a lungo termine della malattia Ogni paziente con segni e sintomi di TMA deve indurre un sospetto clinico di SEUa e necessita di un approfondimento diagnostico I pazienti sopravvissuti alle manifestazioni cliniche iniziali della d SEUa continuano a soffrire di TMA e rimangono a rischio di complicanze progressive o di morte Loirat C, Noris M, Fremeaux Bacchi V. Pediatr Nephrol 2008;23: AricetaG, Besbas N, Johnson et al. Spediatr Nephrol 2009; 24:

59 Tutti i pazienti devono essere vaccinati contro il meningococco almeno 2 settimane prima del trattamento con Eculizumab I pazienti trattati prima che siano trascorse 2 settimane dalla somministrazione del vaccino devono essere sottoposti ad una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione 58