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1 Regressione di lesioni epatiche benigne associate a sospensione di contraccettivi orali: nostra esperienza Poster No. PD Tipo eposter Didattico Parole Chiave FNH, contraccettivi orali, regressione lesioni epatiche, RM, mdc epatospecifico Autori F. Barbiera, E. Murmura, B. Murmura, L. La Rocca, A. Aiello, L. La Grutta - Sciacca Settore Scientifico Radiologia Addominale e Gastroenterologica Obiettivi Didattici: Descrivere gli aspetti RM delle lesioni epatiche benigne, in particolare dell'iperplasia nodulare focale (FNH) dopo la sospensione dell assunzione dei contraccettivi orali (OC) Proporre dei possibili criteri per la valutazione della regressione Ipotizzare il possibile meccanismo di regressione delle stesse Effettuare una review della letteratura Introduzione: Le lesioni epatiche benigne più frequenti sono le cisti, l emangioma, l FNH e l adenoma epatico (HCA). I contraccettivi orali (OC) giocano un chiaro ruolo nella patogenesi dell HCA mentre la loro correlazione con emangioma epatico e con l FNH è ancora oggetto di dibattito. Nel caso del FNH la diagnosi differenziale si pone fondamentalmente con l HCA. FNH è la seconda più comune lesione epatica benigna. Come l HCA, è più frequente in donne in età fertile. E generalmente asintomatico ed è più spesso diagnosticato incidentalmente durante un esame radiologico richiesto per altri motivi. FNH è un tumore epatico epiteliale benigno che origina da una proliferazione policlonale di epatociti, cellule del Kupffer, strutture vascolari e dotti biliari. La lesione mostra un architettura complessa con epatociti ben definiti che formano strutture nodulari attraversate da setti fibrosi, che si uniscono a formare una caratteristica cicatrice o scar centrale con forma stellata e vasi nel contesto [1]. HCA è una lesione epatica benigna più rara, etiologicamente associata all uso di steroidi, soprattutto di OC. Circa il 70-80% degli HCA sono solitari; sono più spesso multipli in caso di terapia androgeno-anabolizzante o in caso di glicogenosi. HCA è caratterizzato da aree di necrosi, emorragia, stroma mixoide, calcificazioni. E generalmente non dotato di capsula, sebbene possa essere presente una pseudo capsula dovuta alla compressione del parenchima epatico adiacente. I dotti biliari sono assenti. Sono caratterizzati da scarso tessuto connettivo e da arterie peritumorali di nutrimento, dato correlato alla predisposizione di queste lesioni al sanguinamento. HCA, FNA ed emangiomi possono essere associati. L associazione più frequente è FNH-emangioma, riportata nel 20-26% dei casi [2, 3, 4, 5]. Molti autori hanno ipotizzato che entrambe le lesioni possano avere dei fattori di rischio comuni, comprese alterazioni della vascolarizzazione che potrebbero facilitare una risposta iperplastica responsabile dello sviluppo di tali lesioni. Inoltre,sebbene gli estrogeni endogeni ed esogeni giochino un ruolo nella patogenesi dell HCA, la loro relazione con emangiomi e FNH è oggetto di dibattito. FNH può essere associato a HCA: Nguyenet al. hanno riportato riscontri chirurgici di 305 FNH in 168 pazienti associati a HCA nel 3,6% dei casi e un caso di adenomatosi [6]. Nella nostra esperienza qui riportata, descriviamo un caso di regressione spontanea di FNH a seguito della sospensione del trattamento con OC in paziente con emangiomi multipli. La regressione spontanea di lesioni focali epatiche è un evento non comune. In letteratura sono riportati casi di regressione di epatocarcinomi (HCC); la regressione spontanea di HCC è un evento molto raro con una incidence rate di 1 su casi di HCC; circa 62 case reports di regressione spontanea di HCC sono stati riportati dal 1982 a gennaio 207 [7]. In letteratura, molti casi di regressione di HCA sono correlati con la sospensione dei OC, infatti la forte associazione tra OC e sviluppo di HCA è nota dal 1973: circa il 90% dei pazienti con HCA ha assunto in maniera continuativa OC in USA [8]. Hiroko Iijima et al.riportano anche un caso di regressione di HCA dopo emodialisi in un paziente con glicogenosi di tipo I. La patogenesi di HCA nella glicogenosi di tipo I non è chiara, al contrario pagina 1 / 6

2 l associazione con l uso dei OC è ben documentata. Si è ipotizzato che la prolungata e ricorrente ipoglicemia con stimolazione secondaria di glucagone, epinefrina, insulina possa essere responsabile dello sviluppo di HCA nella glicogenosi di tipo I. Inoltre, sono riportati casi di regressione di HCA dopo correzione della dieta e dopo infusione notturna di glucosio. E possibile che il trattamento emodialitico possa agire correggendo lo squilibrio metabolico [9]. Sebbene il ruolo dei OC nella patogenesi degli FNH non sia mai stata confermata, in letteratura sono stati riportati diversi casi di regressione dopo la sospensione dei OC; casi di regressione spontanea di FNH non sono infrequenti, casi invece di regressione totale e sub-totale sono rari. Dagli anni 70, sono stati riportati molti casi di FNH in pazienti che assumevano OC ad alte e basse dosi [12]. Lo studio caso-controllo di Scaroli et al. ha evidenziato un associazione tra FNH e uso di OC nell 83% dei casi versus il 59% dei controlli e il rischio era correlato con la durata dell assunzione in maniera statisticamente significativa [13]. Alcuni autori hanno suggerito che i OC non fossero la causa etiologica di FNH (come per l HCA), però la correlazione tra regressione di FNH e sospensione di OC in numerosi casi ha suggerito che i OC possano agire da fattori trofici. Sarma et al. riportano solo 9 casi di regressione completa radiologicamente dimostrata e tra queste lesioni non è stato possibile distinguere alcun pattern specifico in relazione all uso di OC. Sei FNH sono regrediti in pazienti che non avevano storie di significative assunzioni di OC, due nonostante la mancata interruzione di OC, e uno è regredito 5 anni dopo la sospensione di OC [12]. Kuo et al. hanno riportato una regressione completa di FNH in pazienti anziani con lesioni di diametro inferiore ai 2 cm. Noi non possiamo confermare tale risultato perché la nostra paziente era più giovane e la lesione aveva un diametro di 7 cm [14]. Tecnica d'esame e/o riscontri all'imaging: I reperti radiologici tipici per FNH e HCA sono riportati nella Tabella 1 (Fig. 1). Nella Tabella 2 (Fig. 2) invece sono schematizzati i più frequenti reperti atipici, che possono talora rendere difficile la diagnosi differenziale con altre lesioni; in questi casi, l uso di mezzo di contrasto epatospecifico può essere molto utile. In particolare l assuzione del mdc epatospecifico (acido gadoxetico) è stata correlata alla presenza di recettori OATP 8 sulla membrana degli epatociti; il comportamento della lesione in fase epatospecifica dopo somministrazione di acido gadoxetico è correlato con la presenza del trasportatore OATP (organic anion transporter polypeptide) 8, normalmente espresso dagli epatociti. Tale trasportatore è espresso in misura maggiore o uguale dagli epatociti del nodulo di FNH; le porzioni centrali della lesione, in particolare gli epatociti in prossimità della scar e la stessa scar, però, hanno un espressione più debole dell OATP 8 [10]. Per tale ragione, in fase epatospecifica, il nodulo di FNH è isointenso o iperintenso rispetto al parenchima circostante e presenta generalmente una porzione centrale più ipointensa. Anche il comportamento in fase epatospecifica dell HCC è correlato con tale trasportatore, che è invece generalmente meno espresso: la maggior parte dei noduli di HCC sono infatti ipointensi in fase epatospecifica [11]. Riportiamo il caso di una donna di 33 anni che assumeva OC: durante un ecografia addominale di routine sono state riscontrate multiple lesioni epatiche iperecogene. La paziente è quindi stata sottoposta a TC e RM con e senza mdc ev. In particolare, sono state impiegate le seguenti sequenze MR per lo studio del fegato (Fig. 3-8): 1) SPGR T1, in fase e fuori fase, 2) T2 TSE Fat Sat 3) LAVA T1 dinamiche senza e con mdc (acido gadoxetico) in fase arteriosa, portale e tardiva. La RM ha dimostrato la presenza di 4 angiomi epatici (70x54, 65x56, 30x30, 45x20 mm rispettivamente) e di una lesione (70x40 mm circa) omogenea, ipointensa nelle sequenze T1-pesate e marcatamente iperintensa nelle T2w, dotata di contrast-enhancement omogeneo in fase arteriosa e iso-iperintensa in fase portale; la lesione era dotata di una scar centrale ipointensa nelle sequenze T1w. Durante la fase epatospecifica, la lesione era disomogeneamente iperintensa con un area ipointensa nel conteso. Nel nostro caso, la RM con mdc epatospecifico confermava l origine epatocellulare della lesione con un area posteriore relativamente ipointensa verosimilmente in rapporto con epatociti con bassa espressione del recettore OATP8. Data la natura benigna della massa, alla paziente è stato consigliato un follow-up tramite ecografia e RM. Abbiamo valutato l evoluzione della lesione in un periodo di 4 anni dopo la sospensione dei OC tramite RM con mdc epatospecifico. In particolare, abbiamo considerato due parametri: 1. Dimensioni 2. Contrast-enhancement Due anni dopo, durante la prima RM di follow-up, si osservava una riduzione dimensionale della lesione (40x20 mm versus 70x40). Abbiamo anche evidenziato una riduzione dell enhancement post-contrastografico durante la fase arteriosa e un forte decremento dell enhancement durante la fase epatospecifica rispetto alla pagina 2 / 6

3 prima RM. L area posteriore relativamente ipointensa era comunque presente, però anch essa dimensionalmente ridotta (diametro massimo 15 versus 22 mm). La seconda RM di follow-up (tre anni dopo), dimostrava un ulteriore riduzione dei diametri della lesione (27x19 mm versus 40x20 mm) e un ulteriore decremento dell enhancement durante la fase arteriosa ed epatospecifica; l area posteriore era anch essa ridotta (12 versus 15 mm) (Fig. 18). In sintesi, abbiamo osservato una progressiva riduzione volumetrica della lesione fino a una regressione quasi completa della lesione FNH sia nella sua porzione principale che nell area posteriore. La lesione residua durante la fase arteriosa era dotata di un contrast-enhancement progressivamente minore. Conclusioni: Non ci sono dati sufficienti per concludere che la storia naturale della lesione della nostra paziente possa essere determinata dalla sospensione dei OC, né dati sufficienti per concludere il contrario. Infatti esiste la possibilità che questa lesione potesse regredire indipendentemente dalla sospensione dei OC. Il nostro caso, tuttavia, si aggiunge alla letteratura che suggerisce che i OC possano contribuire alla crescita o al mantenimento di FNH. Viste le conclusioni contrastanti riportate in letteratura a proposito di FNH e della loro associazione con i OC, spesso fondate su dati scarsamente significativi, sono necessari ulteriori studi per stabilire con certezza il ruolo giocato dai OC nella storia naturale di FNH. La RM è adesso una modalità ideale per la diagnosi e il follow-up di FNH, sia per una migliore definizione della lesione, sia per l assenza di radiazioni ionizzanti sia per l indipendenza dall operatore. Riteniamo opportuno valutare la regressione di FNH con RM sia in termini dimensionali che di contrast-enhancement. Bibliografia: 1. Ellen M. Chung et al. From the archives of the AFIP: Pediatric Liver Masses: Radiologic-Pathologic Correlation Part 1. Benign Tumors Radiographics Mar-Apr;31(2): doi: /rg Benz EJ, et al. Focal cirrhosis of the liver: its relation to the so-called hamartoma (adenoma, benign hepatoma). Cancer 1953; 6: Mathieu D, et al. Association of focal nodular hyperplasia and hepatic hemangioma. Gastroenterology 1989; 97: Wanless IR, et al. Multiple focal nodular hyperplasia of the liver associated with vascular malformations of various organs and neoplasia of the brain: a new syndrome. Mod Pathol 1989; 2: Vilgrain V et al. Prevalence of hepatic hemangioma in patients with focal nodular hyperplasia: MR imaging analysis. Radiology Oct;229(1):75-9. Epub 2003 Aug Nguyen BN, et al. Focal Nodular hyperplasia of the liver : a comprehensive pathologic study of 305 lesions and recognition of new histologic forms. AmJ SurgPathol : Alqutub A, et al. Spontaneous regression of a large hepatocellular carcinoma: case report. Ger Med Sci Mar 22;9:Doc07. doi: / Hagiwara S, et al. Hepatic adenomatosis associated with hormone replacement therapy and hemosiderosis: a case report. World J Gastroenterol Jan 28;12(4): Iijima H, et al. Spontaneous regression of hepatic adenoma in a patient with glycogen storage disease type I after hemodialysis: ultrasonographic and CT findings. Intern Med Sep;40(9): Yoneda N1, Matsui O, Kitao A, Kita R, Kozaka K, Koda W, Kobayashi S, Gabata T, Ikeda H, Sato Y, Nakanuma Y. Hepatocyte transporter expression in FNH and FNH-like nodule: correlation with signal intensity on gadoxetic acid enhanced magnetic resonance images. Jpn J Radiol Jul;30(6): doi: /s Epub 2012 May Kitao A1, Zen Y, Matsui O, Gabata T, Kobayashi S, Koda W, Kozaka K, Yoneda N, Yamashita T, Kaneko S, Nakanuma Y. Hepatocellular carcinoma: signal intensity at gadoxetic acid-enhanced MR Imaging--correlation with molecular transporters and histopathologic features. Radiology Sep;256(3): doi: /radiol Epub 2010 Jul Sarma A, et al. Two cases of nearcomplete regression of focal nodular hyperplasia of the liver: Case reports and review of the literature. Radiology Case Reports. (Online) 2011;7:681. DOI: /rcr.v7i Scalori A, et al. Oral contraceptives and the risk of focal nodular hyperplasia of the liver: a case-control study. Am J Obstet Gynecol Feb;186(2): Kuo YH, Wang JH, Lu SN, et al. Natural course of hepatic focal nodular hyperplasia: a long-term followupstudy with sonography. Journal of Clinical Ultrasound 2009; 37: Contatti: pagina 3 / 6

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5 File Didascalia Tabella 1 - Aspetti radiologici tipici di FNH e HCA Tabella 2 - Aspetti radiologici atipici di FNH e HCA Sequenze T1-pesate fuori fase e in fase sul piano assiale eseguite al momento della diagnosi (a), due anni (b) e tre anni (c) dopo la sospensione dei OC: si osserva una graduale riduzione del volume dell FNH. Si apprezzano anche le contestuali lesioni angiomatose Sequenze T2-pesate sul piano assiale eseguite al momento della diagnosi (a), due anni (b) e tre anni (c) dopo la sospensione dei OC: si osserva una graduale riduzione del volume dell FNH che appare tenuemente iperintenso. prima della somministrazione di mdc ed eseguite al momento della diagnosi (a), due anni (b) e tre anni (c) dopo la sospensione dei OC: si osserva una graduale riduzione del volume dell FNH dopo la somministrazione di mdc (acido gadoxetico) in fase arteriosa ed eseguite al momento della diagnosi (a), due anni (b) e tre anni (c) dopo la sospensione dei OC: si pagina 5 / 6

6 Powered by TCPDF ( osserva una graduale riduzione del volume dell FNH associata ad un progressivo decremento dell enhancement post-contrastografico dopo la somministrazione di mdc (acido gadoxetico) in fase portale ed eseguite al momento della diagnosi (a), due anni (b) e tre anni (c) dopo la sospensione dei OC: si osserva una graduale riduzione del volume dell FNH associata ad un progressivo decremento dell enhancement post-contrastografico. dopo la somministrazione di mdc (acido gadoxetico) in fase epatospecifica ed eseguite al momento della diagnosi (a), due anni (b) e tre anni (c) dopo la sospensione dei OC. pagina 6 / 6