Inossidabile ASA (II parte)

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1 osservatorio farmaceutico Inossidabile ASA (II parte) a cura di: G. Brazzale - Farmacista,A.P.S.S. di Trento Dopo aver delineato i vantaggi dell A- SA nella prima parte (tabella 1), questa seconda puntata (vedi DsF n. 5 del 2001) affronta i limiti dell acido acetilsalicilico dal punto di vista della sua tollerabilità, analizza le eventuali alternative e si avventura quindi in alcuni esempi di valutazione del rapporto rischio/beneficio. Il quadro completo non sposta il giudizio nei riguardi dell ASA, che rimane di prima scelta nel panorama dei farmaci antiaggreganti. Tabella 1 - I benefici della terapia antiaggregante con ASA Indicazione per la terapia In acuto Trattamento dell IMA Trattamento dell angina instabile Prevenzione secondaria Dopo IMA Dopo accidenti cerebrovascolari/tia In prevenzione secondaria (studio PP) In soggetti di età 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare* Entità del beneficio in morti o in eventi cardiovascolari evitati 25 morti/1.000 per 1 mese; reinfarti non fatali o stroke/1.000 per 1 mese 50 eventi/1.000 per 6 mesi 36 eventi/1.000 per circa 2 anni 37 eventi/1.000 per circa 3 anni 19 eventi/1.000 soggetti trattati per 3.6 anni * fattori di rischio: ipertensione, ipercolesterolemia, età 65 anni, diabete mellito, obesità, storia familiare di infarto miocardico prima dei 55 anni in almeno uno dei genitori o dei fratelli. LA TOLLERABILITÀ ALL ASA Reazioni avverse a carico del sistema gastro-intestinale Nei trial sono stati rilevati con l uso di ASA disturbi gastrointestinali minori, quali nausea, vomito, bruciore di stomaco e dispepsia, ulcera peptica (0,8-2,6% nei trattati vs 0-1,2% con il placebo). La frequenza di sanguinamenti gastrointestinali come melena con trasfusione o ematemesi è stata inferiore all 1%. Epistassi, ematuria, melena senza la necessità di trasfusione ed ematomi sono rilevati come significativamente maggiori rispetto al placebo. Una revisione di trial randomizzati del 1993* ha evidenziato che gli eventi gastrointestinali maggiori e minori sono correlati al dosaggio. Comunque anche basse dosi di ASA (50-75 mg/die) non sono prive di effetti collaterali e possono essere associate a sanguinamenti gastrointestinali, portando all interruzione della terapia. Una più recente metanalisi del 2000** ha considerato 24 studi randomizzati che avevano coinvolto in totale partecipanti. La dose di ASA utilizzata era compresa tra 50 e mg/die per una durata media di 28 mesi. Anche in questa revisione, l uso di ASA è stato associato ad un aumento significativo di emorragie gastrointestinali. Questo significativo aumento è stato però anche dimostrato considerando il sottogruppo di pazienti in terapia a basso dosaggio ( mg/die). Non sono emerse poi evidenze che l uso di formulazioni gastroprotette abbassi in modo significativo questo rischio emorragico. Scegliere quindi di mettere un paziente in terapia antiaggregante con ASA dipenderà dalla valutazione se il beneficio atteso sia superiore al rischio di emorragie gastrointestinali. * Br J Pharmacol 1993:5:19-6 ** BMJ 2000; 21:183-7 Stroke emorragici Molti studi hanno indicato un aumento del rischio di stroke emorragico in soggetti trattati con ASA a seguito di un IMA, di uno stroke ischemico ed in prevenzione secondaria o primaria di eventi cardiovascolari. Una metanalisi* di 16 trial comprendente con ASA o con una terapia di controllo, ha evidenziato un aumento significativo di stroke emorragico (RR = 1.84; p < 0.001, 12 eventi di stroke emorragico su soggetti trattati con ASA) contro una diminuzione di stroke ischemici, stroke totali e infarto del miocardio. 277

2 * JAMA 1998; 280: Effetti a carico del rene Nei pazienti con scompenso cardiaco, alte dosi di ASA (1.500 mg/die) possono ridurre significativamente l escrezione di sodio a livello renale. Dosi inferiori ai 100 mg/die hanno una minima interazione con gli effetti degli ACE-inibitori, mentre alte dosi possono attenuare il beneficio di questi farmaci in soggetti ipertesi o scompensati*. L ASA inoltre, mentre ad alti dosaggi è uricosurico, a basse dosi (anche di 75 mg /die) determina ritenzione di acido urico con il rischio di sviluppare attacchi gottosi.visto il suo diffuso uso a basse dosi come antiaggregante, andrebbe quindi posta attenzione alla sua somministrazione in particolare nei pazienti anziani**. * Pharmacotherapy, 1998; 18: ** Current opinion in rheumatology 2001; 13: Intolleranza o ipersensibilità In piccola percentuale, soggetti, generalmente con preesistenti patologie asmatiche, possono risultare intolleranti all ASA e sviluppare broncocostrizione, riniti e orticaria. La maggior parte dei questi soggetti può essere desensibilizzata con somministrazioni graduali di ASA. LE ALTERNATIVE ALL ASA La validità dell ASA come antiaggregante resta indiscussa ed assoluta rispetto agli altri antiaggreganti disponibili in terapia, sia per le molteplici evidenze cliniche, sia per il suo profilo di tollerabilità, che pur non essendo privo di eventi avversi, resta tra i più sicuri e conosciuti. L utilizzo di altri antiaggreganti con meccanismi d azione diversi dall A- SA, che è un inibitore della ciclossigenasi piastrinica, può essere presa in considerazione in seconda battuta in caso di allergia o se vi sono controindicazioni gastrointestinali. Ticlopidina È un derivato tienopiridinico che inibisce in modo irreversibile l aggregazione piastrinica a livello dei recettori dell ADP, dopo essere stato metabolizzato a livello epatico. In un trial randomizzato vs placebo (studio CATS) la ticlopidina a 250 mg/due volte al giorno ha dimostrato una significativa riduzione (11,3% per anno verso 14,8% per anno con il placebo p = 0.02) dell incidenza combinata di stroke, infarto del miocardio o morte vascolare in soggetti con stroke recente oppure TIA. In più di soggetti con recenti TIA pregressi, deficit neurologici reversibili o ictus minore, la ticlopidina rispetto ad alte dosi di ASA (fino a 650 mg due volte al giorno) ha abbassato il rischio di stroke fatale o non fatale (10% vs 13%, p = 0.024) e ha ridotto il rischio di morte o stroke non fatale (17% vs 19%, p = 0.048). Nello studio STAMI pazienti con IMA furono randomizzati a ricevere ASA 160 mg/die e ticlopidina 500 mg/die. Nei sei mesi di osservazione non vi furono differenze significative tra i due trattamenti riguardo l end-point combinato di morte per cause vascolari e non, infarto miocardico o stroke non fatali, angina. Da ricordare, inoltre, il suo utilizzo in associazione con ASA nel prevenire la ri-stenosi delle angioplastiche coronariche con stent. È stata dimostrata una superiorità rispetto alla sola aspirina e alla terapia anticoagulante. Nonostante questi risultati, la ticlopidina non ha un profilo di sicurezza ottimale poiché ha un incidenza di neutropenia grave nell 1% dei pazienti trattati. Questo, in aggiunta alle reazioni allergiche ed ai disturbi gastrointestinali, sta ridimensionando l importanza della ticlopidina rispetto ad un altro antiaggregante, il clopidogrel, dotato dello stesso meccanismo d azione ma con minori effetti collaterali (come almeno risulta dagli studi finora disponibili). DI RIFERIMENTO - Studio CATS, Lancet 1989; 1: N eng J Med 1989; 321: Studio STAMI: J Am Coll Cardiol 2001; 37: Clopidogrel Similmente alla ticlopidina, questo farmaco è un inibitore tienopiridinico dell aggregazione piastrinica. È stato effettuato un ampio studio (CAPRIE) di pazienti a rischio di eventi ischemici (stroke recente, infarto del miocardio o arteriopatie periferiche sintomatiche) durato circa 2 anni che confrontava l efficacia del clopidogrel 75 mg/die con l ASA 325 mg/die nel ridurre l incidenza combinata di stroke ischemico, infarto del miocardio o morte vascolare.venne dimostrata una significativa diminuzione (5,32% vs 5,83%, p = 0.043). 278

3 Un analisi per sottogruppi ha mostrato però che l effetto non si distribuiva uniformemente ed era significativamente superiore nei pazienti con arteriopatia periferica, ma non nei pazienti con stroke o infarto miocardico. Il clopidogrel è stato anche oggetto dello studio CLASSICS, che ne ha valutato la sicurezza (end-point primario) rispetto alla ticlopidina 250 mg/due volte al giorno, entrambi in associazione con ASA 325 mg/die in pazienti sottoposti a stenting coronarico. Il clopidogrel veniva somministrato per 28 giorni in due modi: in un gruppo alla dose di carico da 300 mg il primo giorno e successivamente al dosaggio di 75 mg/die, nel secondo gruppo sempre alla stessa dose di 75 mg/die. È risultato che in termini globali di effetti collaterali, il clopidogrel è meglio tollerato soprattutto per ciò che riguarda disordini cutanei, allergie e disturbi gastrointestinali. Nello studio vi è stato un solo evento di neutropenia che si è verificato nel gruppo in trattamento con ticlopidina e 2 casi di trombocitopenia in ognuno dei 2 bracci in trattamento con clopidogrel. Dai dati disponibili di farmacovigilanza post-marketing, anche il clopidogrel ha presentato rari, ma gravi, eventi avversi. Infatti sono stati finora riportati 20 casi di porpora trombotica trombocitopenica, verificatisi per lo più entro le due settimane dall inizio del trattamento, e, tra questi, 2 casi sono risultati fatali. Da ricordare che anche per l analogo ticlopidina sono presenti in letteratura casi di porpora trombotica trombocitopenica. Sono stati inoltre appena pubblicati i risultati dello studio CURE (the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial), uno studio randomizzato in doppio cieco che analizza l associazione clopidogrel + ASA verso placebo + ASA in pazienti con sindromi coronariche acute senza l innalzamento dell intervallo S-T. Lo studio ha reclutato pazienti che sono stati in trattamento per un periodo compreso tra i 3 ed i 12 mesi. Il dosaggio di clopidogrel è stato inizialmente di 300 mg (dose di carico), seguita poi da 75 mg/die. Per l ASA si è raccomandata una dose compresa tra 75 a 325 mg/die. I risultati mostrano una riduzione significativa rispetto al placebo della combinazione di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio non fatale o stroke (primo obiettivo primario). Anche per il secondo obiettivo primario (che riguarda cioè la combinazione di tutti gli eventi presenti nel primo obiettivo più l ischemia recidivante) si è ottenuta una diminuzione significativa. Analizzando separatamente i singoli eventi cardiovascolari, risultano significative la riduzione di infarto del miocardio e di ischemia refrattaria occorsa durante l iniziale ospedalizzazione. Per la morte per cause cardiovascolari, lo stroke e l ischemia dopo dimissione i risultati sono tendenzialmente a favore del trattamento con clopidogrel, anche se non hanno significatività statistica. Si è inoltre visto che il clopidogrel è associato ad un aumento significativo degli episodi emorragici, anche se nello specifico non si tratta né di aumento di episodi fatali, né di emorragie che hanno richiesto intervento chirurgico, né di stroke emorragici. - CAPRIE, Lancet; 1996, 348: N Eng J med 2000; 343: CLASSICS: Circulation, 2000; 102: CURE: N Engl J Med 2001; 345: Dipiridamolo in prevenzione secondaria dello stroke Il dipiridamolo deve la sua proprietà antiaggregante da un lato per un azione inibente la fosfodiesterasi piastrinica e dall altro perchè stimola la produzione di prostaciclina a livello dell endotelio vasale. Lo studio The European Stroke Prevention-2 ha rivalutato il ruolo del dipiridamolo nella terapia antiaggregante. Lo studio ha coinvolto pazienti con precedente stroke minore o TIA e veniva confrontato il dipiridamolo (400 mg/die) con aspirina 50 mg/die, sia da soli, che in associazione, ed anche verso placebo. Al termine di un follow-up durato 2 anni, i due farmaci da soli avevano una simile efficacia. È risultato inoltre che l associazione di ASA con dipiridamolo determinava la riduzione del rischio relativo del 37% per lo stroke (p < 0.001) e del 24% per stroke e morte (p < 0.001). Un simile risultato è emerso inoltre in una review di 15 trial randomizzati: l associazione dipiridamolo e ASA è in grado di ridurre di un ulteriore 15% il rischio di eventi vascolari rispetto all ASA da solo. Vi è comunque da considerare che nello studio The European Stroke Prevention-2 furono evidenziati per il dipiridamolo eventi avversi quali mal di testa e disturbi gastrointestinali, che portarono ad una percentuale di sospensione del trattamento superiore al 7%. - European Stroke Prevention Study 2. J Neurol Sci 1996;143: Neurology 1998, 54 (suppl. 31): S15- S16 - Therapeutics Letter, issue 37 September/October 2000 ( pages/letter37.htm) 279

4 INTRAPRENDERE O MENO UNA TERAPIA ANTIAGGREGANTE CON ASA? Come valutare con i numeri il rapporto rischio/beneficio Una terapia antiaggregante di lunga durata espone il paziente al rischio di emorragia gastrointestinale. Nella metanalisi di Derry e Loke 1 è indicata come NNH = 248 per anno dove NNH (Number Needed to Harm) è il numero di pazienti da trattare per osservare un determinato evento avverso. Nel caso specifico si può dire che è riscontrabile 1 emorragia gastrointestinale ogni 248 soggetti trattati con ASA. Se riportiamo il dato a pazienti trattati per un anno, ci si aspetta di osservare 4 emorragie gastrointestinali. A questo punto, quantificato il rischio, andrebbe valutato il beneficio in termini analoghi. Questo è possibile usando l NNT (Number Needed to Treat), cioè il numero di pazienti da trattare per evitare un determinato evento. Sarebbe meglio ricavarlo dallo stesso studio, ma non Box 1 9 stroke prevenuti su * Lancet 1991; 338: Box 2 19 eventi o malattie cardiovascolari pervenute su * Lancet 2001; 357: Trattamento con ASA per 1 anno Trattamento con ASA per 3,6 anni sempre si hanno a disposizione contemporaneamente NNT e NNH. Si può tentare di effettuare una stima del rischio e del beneficio, ottenendo l NNT da altri studi, come nell esempio successivo. Prevenzione secondaria dello stroke Nello studio svedese SALT (box 1) il numero di pazienti da trattare con ASA in un anno per evitare uno stroke in prevenzione secondaria è NNT = 106, cioè per ogni 106 pazienti trattati per un anno viene evitato uno stroke (ovvero si evitano 9 stroke ogni trattati per un anno). Con il fattore di rischio ottenuto dalla metanalisi di Derry e Loke di NNH = 248 per anno, si può affermare che il beneficio della terapia antiaggregante è più del doppio del rischio di avere un evento emorragico gastrointestinale. 4 emorragie gastrointestinali osservabili su episodi emorragici osservabili ogni La valutazione rischiobeneficio nello studio PPP La valutazione del rischio e del beneficio può essere fatta considerando il nostrano studio PPP, che ha coinvolto un campione della popolazione italiana afferente all ambulatorio del medico di famiglia (box 2). In prevenzione primaria il trattamento con ASA, osservato mediamente per 3,6 anni, ha portato ad una diminuzione del rischio di eventi o malattie cardiovascolari (morte cardiovascolare, infarto miocardico non letale, ictus non letale, angina pectoris, attacco ischemico transitorio, arteriopatia periferica, intervento di rivascolarizzazione: 8,2% nel gruppo di controllo verso 6,3% nel gruppo con ASA) con un NNT = 53. Si può prevenire quindi un evento ogni 53 con ASA. Ciò significa anche che ogni per 3,6 anni, si evitano 19 degli eventi sopra descritti. Per ciò che riguarda le reazioni avverse non letali, i sanguinamenti (gastrointestinali, endocranici, oculari, epistassi, ecc.) nel gruppo trattato con ASA sono stati l 1,1%, rispetto allo 0,3% del gruppo di controllo.per la maggior parte sono stati di origine gastrointestinale, mentre gli ictus emorragici sono stati esigui: in totale 5, di cui due nel gruppo trattato con ASA.Avremo quindi un NNH = 125, cioè ci si aspetta 1 episodio emorragico ogni 125 trattati per tutta la durata dello studio. Quindi ogni soggetti in trattamento con ASA per 3,6 anni, si potranno osservare 8 episodi emorragici. Il rapporto rischio/beneficio della terapia con ASA in prevenzione primaria è in questo caso sicuramente favorevole. In questo esempio vi è il vantaggio che la valutazione del rischio e del beneficio può essere effettuata nello 280

5 stesso studio clinico. Risulta anche una stima più realistica,rispecchiando una situazione collocata nell ambito della medicina generale italiana, dove la popolazione selezionata è prevalentemente di sesso femminile con un numero di eventi registrati inferiore a quelli ricavati da altri studi. Comunque la valutazione se iniziare o meno una terapia antiaggregante non dipenderà esclusivamente dall analisi di questi numeri, ma dovrà passare attraverso le considerazioni del medico che valuterà il singolo paziente, i suoi fattori di rischio e la sua compliance ad una terapia da protrarsi nel tempo. 1. S. Derry and Y K Loke: Risk of gastroentestinal haemorage with long term use of aspirine: meta-analysis. BMJ 2000; 321: Somministrare ASA in caso di emergenza sanitaria, in attesa del ricovero ospedaliero? In caso di sospetto infarto acuto del miocardio, è opportuna la somministrazione tempestiva di ASA (anche una dose di carico di 300 mg se per il paziente non ne fa uso). Questo prima anche di eseguire l elettrocardiogramma, durante il trasporto in ospedale o al pronto soccorso. Si ottiene inoltre più rapidamente l effetto antitrombotico masticando o polverizzando la compressa da somministrare, infatti l assorbimento risulta più veloce ed avviene in parte anche per via sublinguale. In caso di sospetto ictus, invece, non somministrare ASA. Si valuterà in sede ospedaliera l eventuale somministrazione dopo valutazione del tipo di evento cerebrovascolare, se ischemico o emorragico. dalla redazione Un libro che consigliamo I Farmaci Autori: Stefano Cagliano e Alessandro Liberati Il mulino, Farsi un idea 128 pagine - Lire (E 7,23) Lo sviluppo del senso critico è forse l ultima strategia per far fronte al consumismo incontrollato dei farmaci che affonda le sue radici in un informazione che troppo spesso non è formazione. Alcuni suggerimenti per produrre criticità sono racchiusi in questo libro in cui Stefano Cagliano e Alessandro Liberati tentano di spiegare i farmaci e i complessi sistemi che li regolano. Il libro è articolato in sei capitoli, i primi dedicati alla spiegazione, in linea generale, di cos è un farmaco, la scienza che lo studia, la produzione e la distribuzione, gli scopi e i rischi legati al suo utilizzo, fino ad una breve rassegna dei farmaci che hanno cambiato la nostra storia. I capitoli successivi seguono invece le tappe evolutive della storia di questo prodotto, dalla scoperta o ideazione, mediante la ricerca in laboratorio, alla valutazione dell efficacia e della sicurezza attraverso la sperimentazione sull uomo, con incursioni metodologiche allo scopo di spiegare l importanza della qualità degli studi clinici e i limiti etici degli stessi. La ricerca di buona qualità deve rispondere a bisogni reali di salute della popolazione, non ad esigenze di marketing finalizzate all incremento dei profitti aziendali. Gli Autori proseguono, dunque, descrivendo le spinte e le strategie dell industria, le regole e gli organismi di controllo, che ogni Stato adotta per sorvegliare il mercato e l uso dei farmaci, e che dovrebbero limitarne l eccessiva produzione e determinarne l effettiva indispensabilità. Il libro si conclude puntando il dito sull informazione e la divulgazione delle notizie riguardanti i farmaci. Questo libro risulta utile per chi vuole farsi un idea e per chi vuole saperne qualcosa di più sui farmaci. Gli Autori non si addentrano eccessivamente in aspetti tecnici e il carattere generale, l esposizione chiara, spesso arricchita da cenni storici, etimologici e dati aggiornati, rende il libro molto piacevole. 281