Porpora trombotica trombocitopenica: descrizione di sette casi

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1 Porpora trombotica trombocitopenica: descrizione di sette casi Elisa Anselmi, Annalisa Arcari, Patrizia Bernuzzi, Giuseppe Civardi, Carlo Filippo Moroni, Daniele Vallisa, Raffaella Bertè, Antonio Lazzaro, Luigi Cavanna From May 1999 to January 2002 we observed 7 patients (4 females and 3 males, median age 55 years, range years) with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Six patients has been previously undiagnosed and 1 patient was at second relapse. Trigger factors of TTP were identified in 6 patients: ticlopidine treatment (2 patients); an acute cutaneous infection episode immediately before the features of TTP (1 patient); presence of devices: orthodontic (1 patient) and intrauterine contraceptive (1 patient), Mycoplasma urealyticum vaginal infection (1 patient). In all the 7 patients the clinical status was mainly related to the hemolytic anemia, thrombocytopenia and neurological events. One of these patients presented with hemolytic-uremic syndrome with acute renal failure and macrohematuria at onset, another one showed a systemic exanthema postinfection-like. Six out of 7 patients presented with different neurological events: headache, confusion, focal neurological failure. All the 7 patients were promptly treated with plasma-exchange and cryosupernatant plasma infusion. In addition they received prednisone mg/day. All the 7 patients achieved a complete remission after plasma-exchange, one relapsed 3 months later and was treated with plasma-exchange again. All the patients are in complete remission with a median follow-up of 36.3 months (range months). From these cases we suggest: 1) clinicians should take in mind the suspicion of TTP in every patient with hemolytic, negative direct Coombs test, anemia, thrombocytopenia, high level of lactate dehydrogenase; 2) the treatment of choice is plasma-exchange; 3) the response of treatment is good if therapy is promptly and aggressively administered; 4) the possible role of a trigger factor for removing it and to prevent relapses. (Ann Ital Med Int 2005; 20: ) Key words: Hemolytic anemia; Plasma-exchange; Thrombotic thrombocytopenic purpura. Introduzione La porpora trombotica trombocitopenica (PTT) è una condizione di trombocitopenia ed anemia microangiopatica Coombs-negativa, associata o meno ad una presentazione clinica con spiccato interessamento neurologico; questa patologia insorge sporadicamente e, talvolta, consegue all assunzione di determinati farmaci, come la ticlopidina, la ciclosporina A, la mitomicina C e il clopidogrel. Una condizione clinica correlata è la sindrome emolitico-uremica, che si manifesta soprattutto nella popolazione infantile ed è caratterizzata dal prevalente interessamento renale. La PTT è stata per la prima volta descritta nel 1924 in una donna di 16 anni, che presentava una sindrome clinica caratterizzata dalla repentina comparsa di petecchie e anemia, seguita da sintomi neurologici rapidamente ingravescenti, tali da condurre a morte la giovane paziente. Il reperto autoptico saliente era costituito dalla presenza di trombi ialini occludenti le arteriole terminali, in particolare a livello del distretto renale e cerebrale. Moschcowitz 1 descrisse questo caso sottolineando, in particolare, le ano- Divisione di Medicina Oncologica ed Ematologia (Direttore: Prof. Luigi Cavanna), Ospedale Guglielmo da Saliceto di Piacenza 2005 CEPI Srl malie che esso presentava rispetto alle patologie coagulative fino ad allora note. Egli ipotizzò la presenza di una sostanza in grado di provocare contemporaneamente emolisi e coagulazione intravascolare, responsabile di questa nuova entità nosologica. La diagnosi di PTT deve essere sospettata in pazienti che presentano trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica Coombs-negativa, con incremento di lattato deidrogenasi (LDH) e bassi livelli plasmatici di aptoglobina sierica, evidenza di schistociti allo striscio di sangue periferico. Associati a tali reperti laboratoristici, possono essere presenti segni neurologici specifici (crisi comiziali focali o generalizzate, agitazione, disfasia, disturbi del visus, paresi, coma) e segni di insufficienza renale. Il sospetto diagnostico di PTT deve essere posto in pazienti che presentino trombocitopenia e anemia emolitica Coombs-negativa, associate o meno a segni neurologici aspecifici (crisi comiziali focali o generalizzate, agitazione psicomotoria, disfasia, disturbi del visus, paresi, coma). La patogenesi della PTT è stata ricondotta al deficit di enzimi specifici, ADAMTS13, responsabili dell azione di clivaggio del fattore di von Willebrand ad elevato peso molecolare in subunità a peso molecolare minore. L ipotesi eziologica più accreditata è che il deficit 108

2 Elisa Anselmi et al. di ADAMTS13 sia correlato alla presenza di autoanticorpi specifici diretti contro tali enzimi, riscontrati nel siero di pazienti affetti da PTT 2-7. A questo deficit consegue la presenza in circolo di anomali multimeri del fattore di von Willebrand, caratterizzati da un peso molecolare più elevato e da una maggiore capacità di promuovere l adesione delle piastrine al subendotelio. Il danno endoteliale è l evento cruciale nella PTT, a cui fa seguito l anemia emolitica ed il consumo di piastrine. Descrizione dei casi Nel nostro centro, dal 1999 al 2002, abbiamo osservato 7 casi di PTT (4 femmine e 3 maschi, età media 55 anni, range anni). Nella tabella I vengono riportati i dati clinici dei pazienti affetti da PTT. Sei pazienti non avevano precedenti specifici, mentre un paziente era alla seconda ricaduta (paziente 1). Un paziente esordì con insufficienza renale acuta e macroematuria franca; in un altro caso l esordio fu caratterizzato da un episodio simil-infettivo, con esantema a tutto il corpo e febbre fino a 38.6 C. Negli altri pazienti la principale manifestazione clinica fu la presenza di petecchie e astenia. Le manifestazioni neurologiche furono diverse per tipologia ed intensità in 6 pazienti: in un paziente si ebbe solo cefalea transitoria, in 3 pazienti quadro di grave agitazione psicomotoria con disorientamento spazio-temporale; altri 2 pazienti presentarono deficit neurologico focale (afasia, disartria) associato a disorientamento spazio-temporale, mentre il paziente affetto da insufficienza renale non presentò alterazioni neurologiche di alcun tipo. Dal punto di vista laboratoristico (Tab. II), in tutti i casi il dato saliente all esordio era la grave piastrinopenia (media 8000/mm 3, range /mm 3 ). L emoglobina media era 8.5 g/dl (range g/dl), l incremento di LDH era in media 2291 U/L (range U/L), l aptoglobina sierica libera (media 8 mg/dl, range 0-20 mg/dl), la bilirubinemia indiretta (media 1.8 mg/dl, range mg/dl), l aumento della quota reticolocitaria nel sangue periferico. La creatinina sierica era alterata in 2 pazienti. In tutti i casi, allo striscio di sangue periferico è stata riscontrata la presenza di schistociti. La biopsia osteomidollare, eseguita in 5 pazienti, è risultata in tutti casi nella norma, con un espansione delle linea eritropoietica compatibile con anemia emolitica. La ricerca anamnestica di possibili cause scatenanti ha evidenziato: 2 pazienti in terapia con ticlopidina (250 mg/bid) in trattamento da 1 a 3 mesi; un paziente con un episodio cutaneo verosimilmente infettivo immediatamente precedente al manifestarsi della porpora; 2 pazienti con corpi estranei, in particolare un apparecchio ortodontico fisso ed un dispositivo contraccettivo intrauterino (posizionati 1 e 2 mesi prima rispettivamente), entrambi rimossi durante il ricovero. In una paziente, alla terza ricaduta, le analisi microbiologiche effettuate hanno rilevato un infezione vaginale da Mycoplasma urealyticum; il nesso causale con la PTT non è dimostrabile, tuttavia la paziente, oltre al trattamento specifico per la PTT, è stata sottoposta a terapia antibiotica eradicante. La terapia è stata incentrata sul plasma-exchange con reinfusione di plasma crioprivo: i nostri pazienti hanno ri- TABELLA I. Caratteristiche cliniche, presunta causa scatenante della porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e terapia nei 7 pazienti esaminati. Paziente Età Sesso Possibile causa scatenante Sintomi clinici d esordio Terapia eseguita (anni) 1 40 F Infezione vaginale Petecchie, febbricola, 11 PEX, 33 U di plasma, (diagnosticata alla terza ricaduta) astenia, cefalea 2 38 M Infezione cutanea all esordio Petecchie, febbricola, 10 PEX, 10 U di plasma, astenia, disorientamento 2 U di EC; prednisone 3 62 F Ticlopidina (250 mg/bid da 3 mesi) Afasia, disorientamento, petecchie 8 PEX, 18 U di plasma, 4 31 M Apparecchio ortodontico Cefalea, petecchie, astenia 9 PEX, 13 U di plasma, 2 U di EC; prednisone 5 48 F Contraccettivo intrauterino Afasia, disorientamento, petecchie 11 PEX, 9 U di plasma, 3 U di EC; prednisone 6 81 F Non nota Agitazione psicomotoria, febbricola 11 PEX, 20 U di plasma, 7 58 M Ticlopidina (250 mg/bid da 3 mesi) IRA, febbre, petecchie, astenia 10 PEX, 8 U di plasma, EC = emazie concentrate; IRA = insufficienza renale acuta; PEX = plasma-exchange. 109

3 Ann Ital Med Int Vol 20, N 2 Aprile-Giugno 2005 TABELLA II. Esami ematochimici ed istologici all esordio dei pazienti con porpora trombotica trombocitopenica. Paziente PLT/mm 3 Hb LDH Aptoglobina Bilirubina Creatinina Reticolociti Biopsia (g/dl) (U/L) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) ( ) osteomidollare Negativa Negativa Negativa Negativa Non eseguita Non eseguita Negativa Hb = emoglobina; LDH = lattato deidrogenasi; PLT = piastrinopenia. cevuto non meno di otto sedute aferetiche (Tab. I), inizialmente quotidiane, in seguito a giorni alterni intervallate dall infusione di plasma fresco congelato crioprivo. Dopo sette sedute aferetiche quotidiane, il numero delle restanti plasmaferesi è stato determinato, per ogni paziente, dalla valutazione in itinere dei dati laboratoristici: dopo la normalizzazione della conta piastrinica e degli indici di emolisi (in particolare LDH) sono state effettuate da una a quattro ulteriori sedute di plasma-exchange, a giorni alterni. In seguito i pazienti sono stati trattati con la sola infusione di plasma fresco congelato. In tutti i casi è stato necessario infondere emazie concentrate. Alla terapia aferetica è stata associata la somministrazione di cortisonici, in tutti i pazienti prednisone ad un dosaggio di 1 mg/kg/die. Il decorso è stato favorevole per tutti i pazienti osservati, tranne la paziente 1, già ricaduta 2 volte, che ha presentato una nuova ricaduta dopo 3 mesi; una volta rimosso il presunto fattore scatenante (infezione vaginale da Mycoplasma urealyticum) la paziente è tutt ora in remissione completa. Il follow-up mediano è di 36.3 mesi (range mesi). Sei pazienti sono in continua prima remissione ed un paziente (paziente 1) in terza remissione. Discussione La terapia efficace nella PTT è il plasma-exchange con criosurnatante. Prima dell introduzione di questa metodica, la quasi totalità dei pazienti affetti da PTT andava incontro a morte. Oggi, più dell 85% dei pazienti sottoposti a plasma-exchange va incontro a remissione, e le recenti acquisizioni sulla patogenesi della malattia forniscono un chiaro razionale all uso di questa metodica: attraverso questo procedimento infatti vengono rimossi dal plasma del paziente l anticorpo inibente le metalloproteasi e i multimeri ad elevato peso molecolare del fattore di von Willebrand, apportando nel contempo metalloproteasi intatte del donatore di plasma 8. Maggiore supporto teorico trova anche la proposta di utilizzare per la plasmaferesi il criosurnatante; esso è infatti costituzionalmente privo di proteine ad elevato peso molecolare (viene ottenuto per centrifugazione e prelievo del surnatante a basso peso molecolare) e quindi di multimeri del fattore di von Willebrand a elevato peso molecolare che il plasma del paziente non è in grado di proteolisare e che, come già noto, rivestono un importante ruolo patogenetico 9 ; viceversa è ricco di metalloproteasi del donatore. Per i motivi sopraindicati, il plasma-exchange è da considerarsi attualmente un provvedimento terapeutico imprescindibile. Il numero di sedute è variabile, unanimemente si considera minimo il ciclo di sette sedute, con una rivalutazione dei dati laboratoristici. Le sedute vengono interrotte a fronte della normalizzazione della conta piastrinica e dei valori di LDH per 3 giorni consecutivi. L infusione di plasma è ad oggi considerata una metodica valida, in quanto apporta metalloproteasi, la cui efficacia non è però sovrapponibile a quella della plasmaferesi in quanto non in grado di rimuovere i multimeri di fattori di von Willebrand; la sua collocazione è quella di provvedimento da attuare nell attesa di poter iniziare il plasma-exchange. Non ci sono studi randomizzati che dimostrino l utilità dell uso di glicocorticoidi. Tuttavia è stato osservato che il prednisone quale unico provvedimento terapeutico, alla dose di 1 mg/kg/die, è in grado di indurre una risposta favorevole nei casi di PTT lieve 10. Gli antiaggreganti piastrinici sono stati valutati in associazione alla plasmaferesi. La loro aggiunta non ha condotto ad un miglioramento significativo sul piano statistico, ma il trend è positivo: 91% di successi nella terapia di associazione contro 75% nella sola plasmaferesi; non hanno portato ad un aumento di eventi collaterali, in particolare emorragici. Si sono inoltre dimostrati utili nel mantenimento della remissione (nelle forme ricorrenti): 21.4% di recidive nei controlli, 6.2% nei trattati 11. Altri agenti immunosoppressivi, in particolare la vincristina, sono stati studiati in associazione al plasma-ex- 110

4 Elisa Anselmi et al. change, o in quei pazienti che non rispondevano al trattamento aferetico. I dati sono parziali, relativi a studi retrospettivi e non raggiungono la significatività statistica, ma mostrano un trend positivo, che può essere spiegato sulla base del duplice meccanismo d azione della vincristina: immunosoppressione e capacità di destabilizzare i microtubuli piastrinici con inibizione conseguente della funzione cellulare 12,13. Il defibrotide è il più recente tra i farmaci proposti per la terapia della PTT. Da solo o in associazione ad altri trattamenti è stato utilizzato con successo in un paziente con PTT primitiva all esordio, in 8 malati con PTT/sindrome emolitico-uremica con interessamento d organo avanzato, ed in pazienti con PTT insorta dopo trapianto di midollo osseo. Il razionale dell impiego del defibrotide deriva dal suo ampio spettro di azioni sul processo emostatico: modulazione dell attività piastrinica, stimolazione della fibrinolisi con aumento dell effetto dell attivatore tissutale del plasminogeno e riduzione di quella dell inibitore tissutale del plasminogeno, aumento della produzione di prostaciclina. A fronte di questi potenziali benefici, non sono stati descritti fino ad ora effetti collaterali significativi 14. Conclusioni I 7 casi descritti permettono alcune osservazioni: la necessità di una diagnosi tempestiva: la PTT rappresenta infatti un emergenza internistico-ematologica ed il sospetto deve essere posto ogniqualvolta un paziente presenti anemia emolitica e piastrinopenia, senza evidenza di un meccanismo autoimmune che le giustifichi. Ancora più attenzione richiedono quei casi che esordiscono con un interessamento d organo (renale o neurologico) franco e alterazioni ematologiche meno eclatanti: talvolta ad un quadro clinico molto compromesso corrisponde un quadro laboratoristico poco alterato; in questi casi la semplice osservazione di uno striscio di sangue periferico, evidenziando schistociti, può porre il sospetto diagnostico di PTT; l importanza assoluta di iniziare subito il trattamento aferetico, terapia che ha drammaticamente cambiato le prospettive di vita dei pazienti affetti da PTT. Se tale approccio non può essere attuato in tempi brevi, il paziente deve essere trattato con infusione di plasma crioprivo e steroidi, ma solo nell attesa di iniziare la plasmaferesi. Il numero di sedute aferetiche deve essere deciso sulla scorta del controllo ematologico quotidiano: nella nostra esperienza la plasmaferesi è stata attuata per tutti i pazienti per un minimo di 7 giorni consecutivi, e per un totale minimo di otto sedute, intervallate e seguite dall infusione di plasma. Ogni paziente deve poi essere seguito in stretto follow-up, poiché la percentuale di ricadute è ancora elevata, soprattutto nei pazienti che rientrano nelle forme idiopatiche ; infine, l importanza di ricercare un fattore scatenante e di rimuoverlo, per evitare ulteriori ricadute. A tal fine la raccolta dei dati anamnestici deve essere molto accurata; i fattori scatenanti noti sono i farmaci (i dati in letteratura riguardano un totale di non più di 12 molecole, ma potenzialmente sono tutte quelle che inducono la produzione di autoanticorpi) e la presenza di corpi estranei come protesi, dispositivi intrauterini, chiodi metallici usati nelle osteosintesi. Infine, l importanza delle infezioni, cliniche o silenti, nell induzione della PTT: a tale proposito sarebbe importante, oltre a raccogliere un anamnesi dettagliata, ricercare tutti i possibili foci di infezioni silenti con esecuzione di esami colturali e strumentali. Riassunto Da maggio 1999 a gennaio 2002 abbiamo osservato 7 pazienti con porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (4 femmine e 3 maschi, età media 55 anni, range anni). Sei pazienti erano di nuova diagnosi, un paziente era alla seconda ricaduta. Fattori scatenanti sono stati identificati in 6 pazienti: trattamento con ticlopidina (2 pazienti), un episodio infettivo acuto cutaneo (1 paziente), la presenza di apparecchio ortodontico fisso (1 paziente) e di dispositivo contraccettivo intrauterino (1 paziente), infezione vaginale da Mycoplasma urealyticum (1 paziente). In tutti i 7 pazienti l esordio clinico era correlato ad anemia emolitica, trombocitopenia e sintomatologia neurologica. Uno di questi pazienti presentava sindrome emolitico-uremica con insufficienza renale acuta e macroematuria all esordio, un altro presentava esantema postinfettivo. Sei dei 7 pazienti presentavano differenti sintomi neurologici: cefalea, confusione, deficit focali. Tutti i 7 pazienti sono stati tempestivamente trattati con plasmaferesi e infusione di plasma criosurnatante. Tutti hanno inoltre ricevuto prednisone (25-50 mg/die). Tutti i pazienti hanno raggiunto una remissione completa dopo la plasmaferesi, una paziente è ricaduta 3 mesi dopo, è stata trattata ancora con plasmaferesi dopo rimozione di un infezione vaginale da Mycoplasma urealyticum, prima misconosciuta. Tutti i pazienti sono in remissione completa con un follow-up mediano di 36.3 mesi (range mesi). Da questa casistica emerge: 1) deve essere sospettata una PTT in ogni paziente con anemia emolitica, con test di Coombs-negativo, trombocitopenia, aumento di lattato deidrogenasi; 2) il trattamento di scelta è la plasmaferesi; 3) la risposta al trattamento è buona se la terapia viene iniziata rapidamente; 4) il possibile ruolo di fattori scatenanti e della loro rimozione. Parole chiave: Anemia emolitica; Plasmaferesi; Porpora trombotica trombocitopenica. 111

5 Ann Ital Med Int Vol 20, N 2 Aprile-Giugno 2005 Bibliografia 01. Moschcowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries. A undescribed disease. Arch Intern Med 1925; 36: Arya M, Anvari B, Romo GM, et al. Ultralarge multimers of von Willebrand factor form spontaneous high-strength bonds with the platelet glycoprotein Ib-IX complex: studies using optical tweezers. Blood 2002; 99: Furlan M, Lammle B. Assays of von Willebrand factor-cleaving protease: a test for diagnosis of familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Thromb Hemost 2002; 28: Bianchi V, Robles R, Alberio L, Furlan M, Lammle B. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100: Plaimauer B, Zimmermann K, Volkel D, et al. Cloning, expression, and functional characterization of the von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13). Blood 2002; 100: Moore JC, Hayward CP, Warkentin TE, Kelton JG. Decreased von Willebrand factor protease activity associated with thrombocytopenic disorders. Blood 2001; 98: Remuzzi G, Galbusera M, Noris M, et al, for the Italian Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome. Von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13) is deficient in recurrent and familial thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Blood 2002; 100: Rock G, Shumak KH, Sutton DM, Buskard NA, Nair RC. Cryosupernatant as replacement fluid for plasma exchange in TTP. Members of the Canadian Apheresis Group. Br J Haematol 1996; 94: Furlan M, Robles R, Morselli B, et al. Recovery and half-life of von Willebrand factor-cleaving protease after plasma therapy in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost 1999; 81: Bobbio-Pallavicini E, Gugliotta L, Centurioni R, et al. Antiplatelet agents in thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Results of a randomized multicenter trial by the Italian Cooperative Group for TTP. Haematologica 1997; 82: Welborn JL, Emrick P, Acevedo M. Rapid improvement of thrombotic thrombocytopenic purpura with vincristine and plasmapheresis. Am J Hematol 1990; 35: Bobbio-Pallavicini E, Porta C, Centurioni R, et al. Vincristine sulfate for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura refractory to plasma-exchange. The Italian Cooperative Group for TTP. Eur J Haematol 1994; 52: Bayik MM, Akoglu T, Tuglular TF, et al. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with defibrotid. Am J Hematol 1993; 43: Tsai H. Deficiency of ADAMTS13 and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100: Manoscritto ricevuto il , accettato il Per la corrispondenza: Prof. Luigi Cavanna, Divisione di Medicina Oncologica ed Ematologia, Ospedale Guglielmo da Saliceto, Via Taverna 49, Piacenza. L.Cavanna@ausl.pc.it 112