Le citochine ed i loro recettori

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Guglielmo Corsini
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1 Le citochine ed i loro recettori Corso di Immunologia Molecolare a.a. 2004/2005 Carlo Giachello

2 IL-2 15 KDalton Prodotta da: Linfociti CD4+ attivati Linfociti CD8+ vergini Cellule dendritiche Cellule timiche

3 Sintesi dell IL-2 MHC IL-2 CD28 TCR/CD3 PLCγ PIP2 PI3-K Fyn ZAP70 DAG Rac Ras Raf IP3 Ca2+ PKC ERK-1 Calcineurina NF-κB Fos NFAT JNK Jun AP1 NFAT AP-1 OCT NF-κB NFAT AP-1 NFAT AP-1 NFAT AP-1 OCT NFAT IL-2

4 IL-2 Il recettore per l IL-2 IL-2Rα IL-2Rβ Catena γc (IL-4, IL-7, IL-9, IL-15) Recettore a bassa affinità Recettore ad affinità intermedia Recettore ad alta affinità (Kd= -1x10-8) (Kd= -1x10-9) (Kd= -1x10-11) IL-2Rα IL-2Rβγc IL-2Rαβγc

5 IL-2 Il recettore per l IL-2 Il gene IL-2Rα STAT5 (cr 10p14-15) NF-κB STAT5 Elf HMG-I Elf PRR II (cr 22q ) EGR-1 GABP -625 NRR I TATA Ets-1 Sp1-763 TATA -64 PRR I PRR III Il gene IL-2Rβ SRF

6 IL-2 Trasduzione del segnale IL-2Rβ IL-2 Jak1 Ras Raf SOS Shc γc PI 3-K Akt Jak3 STAT5 IL-2Rα Grb2 p70 STAT5 MEK MAPK

7 Azione Biologica IL-2 Fattore di crescita per i linfociti T (autocrino) [1] Promuove l apoptosi delle cellule T (paradosso del fattore di crescita e di morte ) Controlla la proliferazione e la funzione dei linfociti Treg Stimola la sintesi di altre citochine, quali IL-4 ed INF-γ Potenzia l azione citotossica delle cellule NK Controlla la proliferazione delle cellule B in vitro Stimola la produzione di anticorpi [2]

linfociti Treg Stimola la sintesi di altre citochine, quali IL-4 ed INF-γ Potenzia l azione citotossica

8 Azione Biologica IL-2 [1] Fattore di crescita per i linfociti T (autocrino) Nat Rev Immunol Sep;4(9):665-74

9 Azione Biologica IL-2 [2] Controlla la proliferazione e la funzione dei linfociti Treg Nat Rev Immunol Sep;4(9):665-74

10 IL-4 15 KDalton Recettori: Tipo 1 (IL-4Rα + γc) Tipo 2 (IL-4Rα + IL-13Rα1 ) Prodotta da: Linfociti TH2 Cellule NK Mastociti, Basofili e Eosinofili

html Tipo 1 (IL-4Rα + γc) Tipo 2 (IL-4Rα +

11 Azione Biologica IL-4 Stimola la proliferazione dei linfociti B Induce lo switch isotipico verso la classe IgE Promuove il differenziamento in Linfociti TH2 Agisce in sinergia con l IL-5 contro i parassiti gastrointestinali È coinvolto nello sviluppo di allergie e nei sintomi asmatici Fattore di crescita per i mastociti [1]

Agisce in sinergia con l IL-5 contro i parassiti gastrointestinali È coinvolto

12 Azione Biologica [1] Promuove il differenziamento in Linfociti TH2 IL-4

13 IL-12 Citochine eterodimeriche Il-12 P35 Omologa a IL-6 CLC-sCNTFR CLC-CLF-1 IL-23 (p40+p19) IL-27 P40 Omologa a IL-6Rα Prodotta da: Monociti Macrofagi Neutrofili Cellule dendritiche Regolata positivamente da: IFN-γ Regolata negativamente da: IL-10 TGF-β

14 IL-12 Trasduzione del segnale p40 p35 IL-12Rβ1 IL-12Rβ2 Jak2 STAT4 Tyk2 STAT4 INF-γ

15 Azione Biologica IL-12 Stimola la produzione di IFN-γ da parte dei linf. T e cellule NK Promuove il differenziamento in Linfociti TH1 Stimola l attività citolitica delle cellule NK È coinvolto nel mantenimento della risposta immune [1]

16 IL-12 Azione Biologica [1] È coinvolto nel mantenimento della risposta immune 1- Proliferazione e sopravvivenza TH1 2- Rinnovo di cellule TH1 3- Prevenire il differenziamento in cellule TH2 TH0 TH0 TH2 IL12 IL-12 IL-12 TH1 TH1 INF-γ

TH1 2- Rinnovo di cellule TH1 3- Prevenire il

17 TNF-α Pro-TNF TNFα Prodotto da: Macrofagi Monociti Neutrofili Cellule NK Linfociti T 26 KDalton 17 KDalton Regolata positivamente da: LPS Regolata negativamente da: IL-4 IL-10 TGF-β Prodotti virali

no/~terjee/ 26 KDalton 17 KDalton Regolata positivamente

18 I recettori per il TNF-α TNF-α TNF-RI media l apoptosi la citotossicità la prolirazione dei fibroblasti la sintesi della prostaglandina E2 la resistenza alle clamidie. TNF-RII media la proliferazione dei timociti la risposta proliferativa delle cellule mononucleate l induzione della secrezione del GM-CSF l inibizione dell ematopoiesi precoce TNF-RI TNF-RII

TNF-RII media la proliferazione dei timociti la risposta proliferativa delle cellule

19 Trasduzione del segnale del TNF-RI TNF-α BID Cyto C Caspasi 9

20 TNF-α Trasduzione del segnale del TNF-RI Pro-caspasi 8 TRADD ciap1-2 FADD BID DISC Cyto C Caspasi 9

21 TNF-α Trasduzione del segnale del TNF-RI Pro-caspasi 8 TRADD ciap1-2 TRAF-2 FADD BID Rip Cyto C Caspasi 9 NF-κB MAP Kinases

22 TNF-α Trasduzione del segnale del TNF-RII BID TRAF-2 TRADD Rip FADD Cyto C Caspasi 9 NF-κB MAP Kinases

23 Azione Biologica TNF-α Attiva i neutrofili e le piastrine Stimola la produzione di IL-1 e di IL-6 nei fagociti mononucleati Induce l apoptosi su alcuni tipi cellulari Potenzia l azione dei macrofagi e delle cellule NK Resistenza agli agenti infettivi Resistenza ai tumori Pirogeno endogeno

24 Bibliografia Abdi K. IL-12: the role of p40 versus p75. Scand J Immunol Jul;56(1):1-11. Choi P, Reiser H. IL-4: role in disease and regulation of production. Clin Exp Immunol Sep;113(3):3179. Goetz W et al. Tumor Necrosis Factors Dev and Comp Immunol. 2004; 28: Gupta S. A decision between life and death during TNF-alpha-induced signaling. J Clin Immunol Jul;22(4): Herbein G, O'Brien WA. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptors in viral pathogenesis. Proc Soc Exp Biol Med Mar;223(3): Idriss HT, Naismith JH. TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s). Microsc Res Tech Aug 1;50(3): Karp CL, Wills-Karp M. Complement and IL-12: yin and yang. Microbes Infect Feb;3(2): Komastu T et al. IL-12 and viral infections. Cytokine Growth Factor Rev Sep-Dec;9(3-4): Lin JX, Leonard WJ. Signaling from the IL-2 receptor to the nucleus. Cytokine Growth Factor Rev Dec;8(4): Lin JX, Leonard WJ. The role of Stat5a and Stat5b in signaling by IL-2 family cytokines. Oncogene May 15;19(21): Locksley RM et al. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell Feb 23;104(4): Malek T & Bayer A. Tolerance, not immunity, crucially depends on IL-2. Nature Reviews Immunology Sep;4: Mueller TD et al. Structure, binding, and antagonists in the IL-4/IL-13 receptor system. Biochim Biophys Acta Nov 11;1592(3): Nelson BH. IL-2, regulatory T cells, and tolerance. J Immunol Apr 1;172(7): Park AY, Scott P. IL-12: keeping cell-mediated immunity alive. Scand J Immunol Jun;53(6): Trinchieri G et al. The IL-12 family of heterodimeric cytokines: new players in the regulation of T cell responses. Immunity Nov;19(5): Watford WT et al. The biology of IL-12: coordinating innate and adaptive immune responses. Cytokine Growth Factor Rev Oct;14(5): Weiss DL, Brown MA. Regulation of IL-4 production in mast cells: a paradigm for cell-type-specific gene expression. Immunol Rev Feb;179: Wajant H, Scheurich P. Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) 2 and its role in TNF signaling. Int J Biochem Cell Biol Jan;33(1):19-32.

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