Importanza del colesterolo

Documenti analoghi
I LIPIDI (GRASSI) Cosa sono

FUNZIONI DEI LIPIDI. Energetica Strutturale Precursori di biomolecole

Quando si pensa ad una dieta per il colesterolo va innanzitutto valutato quale sia il reale obiettivo di tale strategia alimentare.

ADOTTATO DALLA DIVISIONE DI CARDIOLOGIA DELL UNIVERSITA MAGNA GRAECIA

Jama, 2001, 285(19):

Lipoprotein Classes CLASSI DI LIPIDI

APPROCCIO NUTRACEUTICO

COLESTEROLO. l insidioso killer del cuore. A cura della Dott.ssa Anna Maria Marcellini Direttore Tecnico del Laboratorio Gruppo Ippocrate

IL TESSUTO ADIPOSO La funzione del tessuto adiposo, che è costituito da adipociti, è quella di garantire all organismo animale una riserva di

Biosintesi dei triacilgliceroli

Rischio relativo di CHD. FIGURA 3 HDL ed IHD in funzione dell età

Prevenzione dello Stroke nella donna

Complicanze macroangiopatiche nel diabete

DISLIPIDEMIE. Dr. Alessandro Bernardini DISLIPIDEMIA

Incontro con l esperto lipidi 1 SALA BORA 15 MAGGIO 2015

Appropriatezza Prescrittiva Statine. revisione delle linee guida

Lipidi: funzioni. Strutturale. Riserva energetica. Segnale.

LA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE. dott. Zoran Olivari

DAVIDE - Ex fumatore - Post infartuato - 60 anni - In trattamento con una statina

VALUTAZIONE E STRATIFICAZIONE DEL PROFILO DI RISCHIO DEL DEL MEDICO DI FAMIGLIA

Stress ossidativo e aterosclerosi

I L I P I D I. Lipidi complessi: fosfolipidi e glicolipidi; sono formati da CHO e altre sostanze.

DIABETE MELLITO. Organi danneggiati in corso di diabete mellito INSULINA

LIPOSAN FORTE SALUGEA: STUDIO CLINICO Preview Risultati di uno Studio Funzionale

Cosa sono i grassi o lipidi?

Fisiopatologia del metabolismo lipoproteico 1

Valutazione epidemiologica dell impatto delle Linee di indirizzo regionali sull uso dei farmaci. Marina Davoli

Le modalità prescrittive nelle diverse situazioni cliniche

C A R D I O P A T I A I S C H E M I C A : R I D U R R E I L R I S C H I O. Riassunto

CHE COS E E COME SI SVILUPPA L ATEROSCLEROSI

TEST METABOLISMO LIPIDICO

STORIA NOTA 13 14/11/ /03/ /01/ /06/ /02/ /06/2012 O DETERMINA 29/10/2004

Indice. Prefazione... In difesa del colesterolo: prof. Marian Apfelbaum Contro le statine: Michel de Lorgeril... 3

La minaccia nascosta. Smascherare i pericoli del diabete e del colesterolo alto

sembra una Anche qui sembra questione di sesso: Aspirina e donne

Informazioni dal Servizio Farmaceutico Territoriale

AMBULATORIO DI DIAGNOSTICA VASCOLARE

INCONTRI DELLA SALUTE

Università degli Studi di Foggia C.di L. nella Professione Sanitaria di INFERMIERE LO STROKE ISCHEMICO. Dott. Cristiano Capurso

Le Molecole Biologiche (2/3) I Lipidi

Capitolo 4. Razionale farmacologico, approccio terapeutico, nuove strategie e Nota 13

Le statine nell anziano. Quando usarle? Carlo M. Barbagallo

CONGRESSO INTERSOCIETARIO. LA SINDROME METABOLICA Una sfida per l area l. endocrino-metabolica Cuneo, 8-98

Gli aspetti terapeutici delle dislipidemie

La misurazione della pressione arteriosa

Farmaci anti-obesità

STATINE E RISCHIO DI DIABETE

Cellula. Benessere LIPIDOMICA. la Risposta nella. con il. Il profilo lipidomico della membrana cellulare. della

MALATTIE CISTICHE DEI RENI

Gestione appropriata del Target LDL nel paziente ad alto rischio cardiovascolare. Simone Mininni

Dott.ssa. MARIA TERESA CARANI

RACCOMANDAZIONI DELL ASL CN1 2010

Introduzione CHE COS È IL COLESTEROLO E PERCHÉ È IMPORTANTE? QUANTO È DIFFUSA LA MALATTIA CARDIACA

prevenzione secondaria prevenzione primaria

hs-crp ed MPO: Punto di vista del Clinico

Passaggi per la stesura di una dieta

Ipertensione Arteriosa

CHIMICA BIOLOGICA. Seconda Università degli Studi di Napoli. DiSTABiF. Corso di Laurea in Scienze Biologiche. Insegnamento di. Anno Accademico

DESCRIZIONE DELLE LIPOPROTEINE E LORO METABOLISMO

COSA FARE DOPO IL RISCONTRO DI ATEROSCLEROSI ASINTOMATICA DELLE CAROTIDI

PERCHE MANGIAMO? Gli alimenti sono necessari per. .il FUNZIONAMENTO dell organismo. e per il suo ACCRESCIMENTO

Com. Scien. Ass. Giuseppe Dossetti: i Valori Sviluppo e Tutela dei Diritti Cardiologa A.C.O. S. Filippo Neri, Roma

Premessa. Tratto da American Heart Journal 2004; 147:

CHE COSA SONO LE DISLIPIDEMIE, ALTERAZIONI DEI GRASSI CIRCOLANTI DEL SANGUE E COME SI POSSONO CURARE

ARTROSI ED ACIDO IALURONICO. A cura di Dr Marco Collarile. Medico Chirurgo Specialista in Ortopedia e Traumatologia

Attività fisica_raccomandazioni progetto cuore

Meglio informati sul colesterolo e sugli altri lipidi nel sangue

Farmaci per le dislipidemie

POLICLINICO MILITARE DI ROMA DIRETTORE MAGG. GEN. M.A. GERMANI

Maria Antonietta Lepore LIPIDI E LIPOPROTEINE

Alimentazione. Dieta mediterranea e accenni Dieta zona

Malattie legate all alimentazione

Riflessioni sulle Statine Verso la personalizzazione della terapia?

Legami chimici. Covalente. Legami deboli

ATORVASTATINA SIMVASTATINA ROSUVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA EZETIMIBE/SIMVASTATINA LOVASTATINA SIMVASTATINA ATORVASTATINA ROSUVASTATINA

digestione dei lipidi alimentari duodeno digiuno sali biliari fosfolipidi bile specifiche idrolasi pancreatiche colecistochinina

CARBOIDRATI C H O ZUCCHERO SACCARIDE GLUCIDE CARBOIDRATO

Coagulazione del sangue

NON SAPONIFICABILI O SEMPLICI

CHECK UP ASSETTO LIPIDICO (Valutazione dell assetto lipidico) I LIPIDI NEL SANGUE COLESTEROLO TRIGLICERIDI CONSIGLI UTILI LA RIPETIZIONE DEL TEST

ATEROSCLEROSI LESIONI FORMATIVE: a) strie lipidiche - sono un evento precoce, che compare nell adolescenza (15 aorta anni coronarie e

Il ruolo della Dieta Mediterranea nella prevenzione cardiovascolare

DIPARTIMENTO POLITICHE ANTIDROGA. santabolizzanti? Informazioni per i giovani.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Additional information >>> HERE <<<

Attenzione : lunedì 29 aprile NON ci sarà lezione

- lipidi strutturali, costituenti fondamentali delle membrane cellulari ed intracellulari (fosfolipidi, glicolipidi e colesterolo)

Ipertensione e fibrillazione atriale Conoscerli e tenerli sotto controllo per prevenire le malattie cardiovascolari, l ictus e i disturbi associati

MEMBRANE. struttura: fosfolipidi e proteine

La terapia di associazione: il ruolo della inibizione dell assorbimento pdate e della modulazione della sintesi del colesterolo

P.A.N. Prevenzione Alimentazione Nutrizione

ARTERIOPATIE CRONICHE OSTRUTTIVE Le arterie sono un sistema di distribuzione composto da vasi in grado di adattarsi a situazioni emodinamiche

INDICI DI RISCHIO variabili associate al rischio di CPI correlati con fattori associati e non, NON modificabili (attualmente) ETÀ

Sono tutti uguali i farmaci ipolipemizzanti?

ANTIOXIDANT ACTIVITY OF OLIVE OIL

FENILCHETONURIA. Adattarsi ad una nuova realtà

Presentazione del corso

ALIMENTAZIONE SOSTENIBILE

IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE: IL CRUSCOTTO DEL CUORE

Ogni gruppo ha a disposizione il seguente materiale e deve svolgere quanto segue ed al termine provare a dare una spiegazione:

Transcript:

COLESTEROLO Endogeno Esogeno: l assunzione giornaliera media di colesterolo con la dieta è di circa 300-400 mg; i cibi più ricchi di colesterolo sono: tuorlo d uovo, fegato e cervella.

Importanza del colesterolo Componente essenziale delle membrane cellulari Precursore degli ormoni steroidi e dei sali biliari Precursore della vitamina D Componente non indispensabile della dieta perchè può essere sintetizzato de novo a partire dall acetil- CoA.

Ruolo del colesterolo Lipid Rafts Microdominio arricchito di colesterolo nelle membrane cellulari Può includere ed escludere proteine in quantità variabili

A) Spazio intracellulare o citosol B) Spazio extracellulare o vescicola/lume dell apparato di Golgi (1) Membrana non-raft, (2) Lipid raft, (3) Proteina transmembrana associata a lipid raft, (4) Proteina di membrana non-raft, (5) Modifiche da glicosilazione, (6) Proteina ancorata a GPI*, (7) Colesterolo, (8) Glicolipide * Glycosyl Phosphatidyl Inositol

Trasduzione dei segnali La trasduzione dei segnali si riferisce a qualunque processo con cui una cellula converte un tipo di segnale o stimolo in un altro. Il ligando si lega al recettore Il recettore cambia conformazione L enzima si lega al recettore L enzima è attivato

Quattro fasi nella sintesi del colesterolo

Destino del colesterolo sintetizzato a livello epatico Viene secreto nell intestino tenue con la bile Trasformazione in sali biliari che vengono secreti nell intestino tenue con la bile (i sali biliari servono per emulsionare i grassi assunti con la dieta) Trasformazione in esteri del colesterolo che con le lipoproteine vengono secreti nel sangue

LDL Struttura delle lipoproteine

Classi di Lipoproteine

A cosa servono le lipoproteine? Servono a trasportare composti liposolubili nel torrente ematico da un tessuto ad un altro Substrati energetici (trigliceridi) Componenti strutturali essenziali per le cellule (fosfolipidi, colesterolo libero) Precursori degli ormoni steroidi Precursori degli eicosanoidi Vitamine liposolubili Precursori degli acidi biliari

Chilomicroni: ricchi in trigliceridi Surface Monolayer Phospholipids (5%) Free Cholesterol (1%) Protein (1%) Hydrophobic Core Triglyceride (93%) Cholesteryl Esters (1%)

Metabolismo dei chilomicroni

VLDL Surface Monolayer Phospholipids (12%) Free Cholesterol (14%) Protein (4%) Hydrophobic Core Triglyceride (65%) Cholesteryl Esters (8%)

Metabolismo delle VLDL

LDL Surface Monolayer Phospholipids (25%) Free Cholesterol (15%) Protein (22%) Hydrophobic Core Triglyceride (5%) Cholesteryl Esters (35%)

LDL is removed by apob100 receptors which are mainly expressed in the liver Metabolismo delle LDL

Defects in the LDL receptor leads to familial hypercholesterolemia

Uptake delle LDL - Trasporto del colesterolo

HDL Surface Monolayer Phospholipids (25%) Free Cholesterol (7%) Protein (45%) Hydrophobic Core Triglyceride (5%) Cholesteryl Esters (18%)

HDL is secreted in a discoidal form from the liver and gut. As it acquires cholesterol from tissues in the circulation, it matures into a spherical form through the action of lecithin:cholesterol acyl transferase

LIPOPROTEINE Lipoproteina Chilomicroni VLDL IDL LDL HDL Funzioni Sono le lipoproteine che compaiono in circolo a seguito di un pasto. Trasportano i grassi esogeni (assunti con la dieta) dall intestino tenue alle sedi di utilizzo e di deposito. Sono i principali carriers dei trigliceridi endogeni e del colesterolo epatico, che trasportano alle sedi di impiego o di deposito. Sono i principali prodotti della degradazione delle VLDL. Generate dalle IDL, trasportano il 60-70% del colesterolo del sangue verso i tessuti. Trasportano il 20-30% del colesterolo del sangue verso il fegato per l escrezione.

Regolazione della sintesi di colesterolo

DISLIPIDEMIE

DEFINIZIONE Le dislipidemie sono patologie caratterizzate da anomalie del metabolismo di lipidi e lipoproteine con conseguente alterazione delle loro concentrazioni plasmatiche CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA In base all eziologia è possibile distinguere in: DISLIPIDEMIE PRIMITIVE Le dislipidemie primitive sono causate da difetti genetici nel metabolismo di lipidi e lipoproteine (ad esempio assenza o difetti del recettore per le LDL o delle Apo B che provocano ipercolesterolemia). DISLIPIDEMIE SECONDARIE Le dislipidemie secondarie possono insorgere come conseguenza di: - patologie (obesità, diabete, insufficienza renale, etc.) - assunzione di alcool, farmaci (es. diuretici tiazidici) od ormoni (es. steroidi, contraccettivi orali). Nella maggior parte dei casi, tali condizioni causano un alterazione del catabolismo delle lipoproteine. Le dislipidemie secondarie possono coesistere con le dislipidemie primitive.

Ipercolesterolemia Familiare Malattia genetica che deriva da una delle molte mutazioni possibili del gene codificante per i recettori delle LDL. La captazione di LDL dentro le cellule è difettosa e pertanto il colesterolo si accumula nel sangue. Omozigoti: 680* mg/dl (aterosclerosi già nell infanzia) Eterozigoti: 300* mg/dl (ateroclerosi in età adulta) (Valori normali di colesterolo totale <180 mg/dl)

Aterosclerosi L aterosclerosi è un processo patologico nel quale il colesterolo, i detriti cellulari ed altre sostanze si accumulano all interno della parete cellulare di arterie di grosso o medio calibro formando la cosiddetta placca ateromasica Tale placca provoca vari gradi di ostruzione del flusso sanguigno (stenosi) SEDE DI SVILUPPO La placca ateromasica si sviluppa all interno dell intima della parete arteriosa ed evolve portando all ispessimento e all indurimento della parete stessa COMPONENTI Ha tre componenti fondamentali: cellule, tra cui cellule muscolari lisce e monociti/macrofagi cellule schiumose di provenienza ematica fibre, matrice di tessuto connettivo e detriti cellulari lipidi, incluso colesterolo Media Lamina elastica Lume Endotelio Cappuccio fibroso Cellule schiumose contenenti colesterolo e lipidi Tessuto fibroso

SITI DI SVILUPPO DELLE PLACCHE ATEROMASICHE Le placche ateromasiche tendono a formarsi nei punti di ramificazione del sistema vascolare arterioso, dove il flusso del sangue è più turbolento ed è più probabile che si verifichi un danno all endotelio. Nella figura sono rappresentati i siti più frequenti di sviluppo delle placche ateromasiche. Arterie coronarie Arterie renali Arteria iliaca Arterie cerebrali Arterie carotidee e vertebrali Arco dell aorta Arteria addominale Arteria femorale

PATOLOGIE CONSEGUENTI ALLA PROGRESSIONE DELL ATEROSCLEROSI FATTORI INFLUENZANTI Le manifestazioni cliniche dell aterosclerosi e la loro gravità dipendono: - dalle arterie colpite - dal grado di stenosi TIPO DI PATOLOGIA Le manifestazioni cliniche dell aterosclerosi comprendono: la malattia cardiaca coronarica (CHD) - angina pectoris - infarto del miocardio (IM) la malattia cerebrovascolare (CBVD) - attacchi ischemici transitori (TIA) - ictus la malattia delle arterie periferiche (PAD) - claudicatio intermittens - dolore ischemico a riposo - necrosi ischemica La malattia coronarica o cardiopatia ischemica (CHD) è la più importante manifestazione clinica dell aterosclerosi, sia in termini di incidenza che di mortalità.

PATOLOGIE CONSEGUENTI ALLA PROGRESSIONE DELL ATEROSCLEROSI TIPI DI MANIFESTAZIONE CLINICA IN RELAZIONE AL GRADO DI STENOSI E ALL ARTERIA COLPITA GRADO DI STENOSI Stenosi Stenosi occlusiva (o trombosi) Distacco di embolo Arterie cerebrali, carotidee TIA Ictus TIA Ictus ARTERIE COLPITE Arterie coronarie Arterie iliache e femorali Angina pectoris Claudicatio intermittens Infarto del miocardio Dolore ischemico a riposo Necrosi ischemica Infarto del miocardio Dolore ischemico a riposo Necrosi ischemica

CORRELAZIONE TRA DISLIPIDEMIA E CVD: STUDI CLINICI STUDIO DI FRAMINGHAM CARATTERISTICHE Iniziato nel 1948, è uno dei primi e dei più noti studi osservazionali, e continua tutt oggi. Obiettivo Evidenziare i fattori di rischio potenzialmente associati a CVD. Disegno Indagine longitudinale. Popolazione Più di 5.000 soggetti della città di Framingham (Boston, Stati Uniti). RISULTATI Lo studio ha identificato i seguenti fattori di rischio per lo sviluppo di CVD: Dislipidemie - Livelli elevati di colesterolo totale plasmatico e colesterolo LDL (LDL-C). - Bassi livelli di colesterolo HDL (HDL-C). Patologie CV - Ipertensione. Altre patologie - Diabete mellito ed alterata tolleranza al glucosio - Obesità - Livelli aumentati di fibrinogeno. Stile di vita - Fumo di sigaretta - Mancanza di esercizio fisico - Eccessivo apporto di alcool Sesso maschile Storia familiare di CHD prematura. CONCLUSIONI Lo studio di Framingham ha identificato numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di CVD. Tra questi, i livelli elevati di colesterolo giocano un ruolo fondamentale.

CORRELAZIONE TRA DISLIPIDEMIA E CVD: STUDI CLINICI STUDIO SEVEN COUNTRIES CARATTERISTICHE I dati di questo studio sono stati pubblicati nel 1980. Obiettivo Evidenziare una correlazione tra i livelli di colesterolo e lo sviluppo di CHD. Popolazione 12.763 uomini di mezza età residenti in Italia, Grecia, Giappone, Jugoslavia, Paesi bassi, Finlandia e Stati Uniti. RISULTATI Lo studio ha stabilito che: i livelli di colesterolo totale sierico sono direttamente correlati con la mortalità da CHD; i livelli medi di colesterolo serico sono direttamente correlati con il contenuto di grassi saturi della dieta abituale per le rispettive popolazioni; il colesterolo serico medio è il fattore più significativo di rischio di CHD; negli uomini con bassi livelli di colesterolo totale vi sono basse percentuali di CHD nonostante la presenza di altri fattori di rischio, come il fumo e l ipertensione (ad es. in Giappone). CONCLUSIONI Lo studio Seven Countries ha definito una stretta correlazione tra livelli di colesterolo e CHD.

Studio Seven Countries: gli eventi CHD sono correlati ai livelli di grassi saturi CHD Deaths and MI/100 5 4 3 2 1 R = 0.84 0 0 5 10 15 20 % Calories from Saturated Fat

CORRELAZIONE TRA DISLIPIDEMIA E CVD: STUDI CLINICI STUDIO MULTIPLE RISK FACTOR INTERVENTION (MRFIT) CARATTERISTICHE Obiettivo Lo studio è stato concepito per valutare se la modificazione di fattori di rischio noti per CHD, come l ipercolesterolemia e il fumo, riduce l incidenza di eventi cardiaci. Popolazione 356.222 uomini sono stati selezionati tra il 1973 e il 1975 da 18 città degli Stati Uniti. Trattamento La modifica dei fattori di rischio comprendeva: -una terapia dietetica per ridurre l apporto di grassi saturi e di colesterolo, - la cessazione del fumo. RISULTATI Lo studio ha evidenziato che: esiste una correlazione continua tra lo sviluppo di CHD e i livelli totali di colesterolo; non esiste nessun limite al di sotto del quale non si siano verificati eventi cardiaci; tuttavia, il rischio di un evento cardiaco aumenta notevolmente in presenza di livelli di colesterolo superiori a 5,2 mmol/l; il rischio di un evento cardiaco aumenta quando presenti, insieme a livelli elevati di colesterolo nel sangue, anche altri fattori di rischio importanti, come fumo e ipertensione. CONCLUSIONI Lo studio MRFIT ha mostrato che la modifica di fattori di rischio noti, in particolare del colesterolo elevato, può ridurre l incidenza di eventi cardiaci.

La mortalità CHD è correlata ai livelli plasmatici di colesterolo

Farmaci che riducono i Lipidi

Classificazione iniziale basata su colesterolo totale e HDL-Colesterolo (NCEP Guidelines, 2001) Colesterolo Totale < 200 mg/dl desiderabile 200-239 mg/dl > 240 mg/dl soglia-elevato elevato HDL-Colesterolo < 35 mg/dl basso

Strategie Terapeutiche Dieta Eliminazione di fattori aggravanti Farmaci

Controllo dietetico Grassi alimentari Saturi Monoinsaturi Polinsaturi Omega 6 Omega 3 Proteine (animali / vegetali) Carboidrati (semplici / complessi) Vitamine (E, C) Antiossidanti di origine naturale

Grassi alimentari Correlazione tra grassi assunti con la dieta e valori della colesterolemia totale (anni 50) La sostituzione isocalorica di carboidrati: con grassi saturi e insaturi trans porta ad aumento del col totale e di quello LDL con poliinsaturi porta a diminuzione del col totale e di quello LDL

Grassi saturi Col totale, LDL, Grassi monoinsaturi HDL Studi di metanalisi hanno dimostrato che il consumo di saturi si associa ad una lieve riduzione del rischio di eventi cerebrovascolari e ad un lieve aumento del rischio coronarico (non sign.) LDL Effetto favorevole di prevenzione cardiovascolare dovuto ai polifenoli (olio d oliva)

Poliinsaturi n-6 Col totale, LDL Riduzione del rischio cardiovascolare direttamente proporzionale al consumo alimentare di n-6 Poliinsaturi n-3 Trigliceridi (per aumento del catabolismo delle VLDL) Riduzione del rischio cardiovascolare, spt della morte improvvisa

Acidi grassi trans Col totale, LDL HDL Un aumento del consumo di trans di origine industriale è associato ad un aumento del rischio cardiovascolare (eventi fatali e non) Colesterolo alimentare LDL ma in misura molto più bassa che non grassi saturi e trans

Componenti non lipidici della dieta Carboidrati Col totale, LDL, HDL TG per sostituzione isocalorica di saturi e trans Fibre solubili Pectine, beta-glucani, emicellulosa Col totale, LDL 1 gr di fibra riduce di circa 2 mg/dl il Col totale e di 2,5 mg/dl quello LDL EFSA: 3 gr/die di beta-glucani hanno azione ipocolesterolemizzante

Fitosteroli Col totale, LDL 1,5-2,5 gr/die riducono di circa il 10% il colesterolo-ldl Azione sinergica con le statine Proteine della soia In generale le proteine vegetali svolgono una modesta azione ipocolesterolemizzante ed ipotrigliceridemizzante spt in sostituzione ad una quantità isocalorica di carboidrati Proteine della soia Col totale, LDL Riduzione di circa il 10% in soggetti ipercol >230 mg/dl

Farmaci che riducono i Lipidi Resine che legano gli Acidi Biliari Niacina (acido nicotinico) Derivati dell Acido Fibrico (fibrati) Inibitori dell HMG-CoA reduttasi (statine) Ezetimibe

Effetti dei farmaci ipolipemizzanti Cambiamenti percentuali Classi di farmaci LDL-C HDL-C TGs Fibrati 10-15 10-15 20-50 Resine 15-30 3-5 Nessun Effetto Niacina 10-25 15-35 20-50 Statine 20-60 5-15 10-20 Jones et al. Euro Heart J. 1997;18:371 NCEP. Circulation. 1994;89:1329

Effetti metabolici dei F ipolipemizzanti sulle lipoproteine Agenti LDL-C HDL-C VLDL-C Sequestranti clearance (scarso ) secrezione Niacin sintesi clearance sintesi Fibrati (scarsa ) sintesi clearance HMG-CoA red. clearance (scarso ) clearance inhibitors (statins) synthesis* * con atorvastatina Adapted from Levy et al. Circulation. 1993;87:III45-III53.

Resine leganti gli Acidi Biliari HNCH 2 CH 2 NCH 2 CH 2 NCH 2 CH 2 NCH 2 CH 2 NH CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 HCOH HCOH HCOH HCOH HCOH CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -CH 2 CH 2 NCH 2 CHN HNCHCHN HNCH 2 CH - Colestipolo n... CH CH 2 CH CH2...... CH 2 _ CH _... CH 2 N + (CH 3 ) 3 Cl - Colestiramina n

Resine leganti Acidi Biliari Maggiori Azioni Riduzione LDL-C 15 30% Benefici Terapeutici Dimostrati Aumento HDL-C 3 5% Può esserci un aumento di TG Riduzione dei maggiori eventi coronarici Effetti collaterali Dolori GI /costipazione Riduzione della mortalità da CHD Ridotto assorbimento di altri farmaci Controindicazioni Disbetalipoproteinemia Elevati valori di TG (specialmente >400 mg/dl)

Acidi Fibrici (Fibrati)

Fibrati Maggiori azioni Riduzione LDL-C 5 20% (con TG normali) Può aumentare LDL-C (con alti TG) Riduzione dei TG del 20 50% Aumento HDL-C 10 20% Benefici Terapeutici Dimostrati Riducono la progressione di lesioni alle coronarie Effetti collaterali: dispepsia, calcoli biliari, miopatia Riducono i maggiori eventi coronarici Controindicazioni: grave disturbi epatici o renali

Meccanismo d azione dei fibrati Fibrati Idrolisi TG Clearance particelle ricche in TG b ossidazione sintesi AG e TG secrezione VLDL

Acido Nicotinico (Niacina) Maggiori azioni Riduzione LDL-C 5 25% Riduzione dei TG 20 50% Aumento HDL-C 15 35% Effetti collaterali arrossamenti, iperglicemia, iperuricemia, più elevati dolori GI, epatotossicità Controindicazioni patologie al fegato, gotta, ulcera peptica Benefici Terapeutici Dimostrati Riduce i maggiori eventi coronarici Possibile riduzione in totale della mortalità

Meccanismo d azione dell Acido Nicotinico Inibizione della secrezione di VLDL dal fegato Ne consegue: minore produzione di LDL

Statine: Inibiscono la sintesi del colesterolo per inibizione dell enzima HMG-CoA reduttasi (tappa limitante nella sintesi). Questo produce un aumento dei recettori LDL

Inibitori dell HMG-CoA Reduttasi (Statine) Farmacocinetica Effetti di primo passaggio >95% proteine legate nel plasma Maggior effetti collaterali Miopatia Aumento degli enzimi epatici Leggeri sintomi GI, emicrania Controindicazioni Assolute: patologie del fegato Relative: interazioni con altri farmaci

MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals * * HPS, Lancet 2002

Effetti delle statine sui livelli di LDL-C

Ezetimibe: inibitore dell assorbimento del colesterolo esogeno Ezetimibe diminuisce il livelli di colesterolo totale e di LDL-C inibendo l assorbimento di colesterolo da parte degli enterociti nel piccolo intestino. L uptake di colesterolo viene inibito per inibizione della proteina di trasporto NPC1L1 L assorbimento del colesterolo è ridotto del 54% da parte ezetimibe, con aumento compensatorio della sintesi endogena di colesterolo

Maggiori azioni: Riduzione LDL-C 15-20% in monoterapia Riduzione LDL-C 60% in combinazione con statine Effetti collaterali: Reazioni allergiche Controindicazioni: per donne in gravidanza, durante l allattamento I benefici a livello cardiovascolare sono controversi se confrontati con gli effetti della terapia con sola statina

Complementary mechanisms of action lead to broader lipid control VLDL IDL LDL Statins synthesis BILIARY SECRETION Absorption INTESTINE Cholesterol Absorption Inhibition DIETARY CHOLESTEROL Excretion

Inhibition of Cholesterol Absorption

Ezetimibe Phase III Pooled Monotherapy: Efficacy Results Placebo EZ 10 mg Placebo (n=409) LDL-C Ezetimibe 10 mg (n=1234) Placebo (n=409) HDL-C Ezetimibe 10 mg (n=1234) Placebo (n=409) 3.5 TG Ezetimibe 10 mg (n=1234) 0 0.3 1.0* -1.6-5 -4.2* -10-15 -20-17.4* * p <0.01 vs. placebo

Added Efficacy Across the Lipid Profile Regardless of Statin Used mean % change from baseline 20 10 0-10 -20-30 -40-50 -60 * * * LDL HDL TG LDL HDL TG LDL HDL TG LDL HDL TG * * * * * Lovastatin * Pravastatin Simvastatin Atorvastatin * * *p<0.01 for EZE + statin vs statin alone; p=0.22 for EZE + statin vs statin alone

Altri farmaci allo studio Inibitori di CETP (cholesteryl ester transfer protein) L inibizione di questo enzima porta ad un aumento di HDL-C e ad una diminuzione di LDL-C e VLDL-C Torcetrapib Anacetrapib Dalcetrapib BAY 60-5521 Fase clinica III interrotta nel 2006 Fase clinica III Fase clinica III Fase clinica I Apo A-I Milano Variante naturale di Apo A-I presente nelle HDL umane: determina riduzione di malattie cardiovascolari nonostante basse HDL ed alti TG. L utilizzo di Apo A-I Milano ricombinante ha mostrato (trial clinico controllato randomizzato) regressione di aterosclerosi coronarica. JAMA, 2003