Complicanze neurologiche nel paziente oncologico/oncoematologico in corso di immunoterapie Luca Diamanti 08/10/2018
Paziente con emopatia sottoposto a trapianto di midollo osseo Paziente con neoplasia solida sottoposto a trattamento con checkpoint inhibitors (CIs)
Da donatore consanguineo Da donatore NON consanguineo Da cordone ombelicale Copelan AE, NEJM 2006
Percentuali pz BMT con complicanze neurologiche Sostak 2003: 18% (71 pz) Denier 2006: 16% (361 pz) Colombo 2016: 6,6% (452 pz) Colombo AA, Transplantation 2016 Il sintomo neurologico è relato a BMT o malattia ematologica, fino a prova contraria Anamnesi completa (farmacologica, condizione sistemica, patologie pre-bmt) Quadro clinico-radiologico differente rispetto a pazienti non-bmt con stessa patologia Saiz A, Semin Neurol 2010
Denier C, Neurology 2006 Colombo AA, Transplantation 2016
Sostak P, Neurology 2003 Colombo AA, Transplantation 2016
Pruitt AA, The Neurohospitalist 2013
Quale ruolo per il neurologo? Disimmuni/GVHD? Colombo AA, Transplantation 2016
Fase di raccolta e condizionamento Pruitt AA, The Neurohospitalist 2013
GV, 55 anni LNH allo-bmt 12 mesi deficit mnesici, bradicinesia, sintomi focali fluttuanti encefalopatia da MTX (episodi transitori stroke-like)
Fase di attecchimento e post (aplasia midollare) <100 giorni >100 giorni Infezioni (CMV, HHV6, Aspergillus, Toxoplasma) Infezioni (CMV, VZV, EBV, HSV, JCV) Coagulopatie (ematoma subdurale, emorragie parenchimali) PRES Disordini metabolici Eventi ischemici, angiomi cavernosi IRIS Tossicità da RT o CHT, secondo tumore, ricaduta GVHD acuta e cronica
BG, 59 anni LNH allo-bmt 30 giorni stato confusionale con deficit di memoria anterograda, confabulazione, iposodiemia (SIADH)
Encefalite limbica da HHV6 LCS: 35 cell (linfomonociti) % trasf alb: 1,8 (BBB damage lieve PCR su siero HHV6: 5000 copie, PCR su LCS HHV6: 49000 copie HSV, VZV, CMV, JCV: neg
VE, 61 anni LMA allo-bmt 20 giorni agitazione psicomotoria, confusione e disorientamento s/t + prurito intenso diffuso
Foscavir HHV6 DNA 400000 300000 200000 100000 4000 3000 2000 1000 Leucociti (n/mmc) HHV6 su sangue (copie/ml) HHV6 su liquor (copie/ml) Leucociti nel s.p. (n/mcl) 0 13/07 23/08 25/08 03/09 17/09 21/09 0 Data Encefalite limbica da HHV6 nel contesto di una riattivazione anche sistemica del virus
M, 6 anni LNH allo-bmt 45 giorni Crisi epilettiche t-c, stupor Toxoplasmosi SNC
Infection, 2009 Infection, 2013
F, 8 anni anemia congenita allo-bmt 60 giorni CSF normale Stato epilettico PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome)
PRES Posterior reversible encephalopathy syndrome PRES is most common during this early post transplant period but risk continues throughout the patient s course Drugs: Cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, desxmethazone The developement of PRES with the use of one immunosuppressive drug does not preclude safe use anouther related agent Clinical manifestations: mental status changes, cortical blindess, hypertension and seizure, status epilepticus.
BL, 52 anni LLA allo-bmt 2 mesi (GVHD multiorgano) febbre, disturbo di coscienza, tetraparesi
Esame LCR: lieve danno infiammatorio (proteine 82 mg/dl, 6 cellule linfomono, esami infettivologici negativi, no localizzazione di malattia)
1 2 Risposta allo steroide ad alte dosi GVHD al SNC (?) 3
RM, 64 anni LMMC allo-bmt+agvhd 8 mesi Deficit dorsiflessione piede dx ENG/EMG: poliradicolonevrite demielinizzante AAII Esame LCR: lieve danno di barriera LC, 68 anni LMMC allo-bmt+agvhd 3 mesi Deficit sensitivo-motorio AAII, prevalente distalmente e a dx ENG/EMG: polineuropatia assonale s-m AAII Esame LCR: non eseguito
SNP (polineuropatie) tempistiche eterogenee di presentazione post-bmt quadri clinici gravi ed invalidanti in breve tempo pattern EMG prevalentemente assonale LCR poco infiammatorio scarsa risposta a immunoterapie concomitanza di pattern miopatico
CR, 58 anni LMA allo-bmt 7 anni (cgvhd) marcato ipovisus bilaterale (LCR: 39 cellule l-m, no blasti, no risposta a steroide) NMOSD (anti-aqp4+)
Colombo AA, Transplantation 2016
A B Cor T1 fat sat c.e.
Touat M et al, Curr Op Neurol, 2017
Mediana: 6 settimane di tp Cuzzubbo S et al, Eur J Canc 2017
DR, 69 anni melanoma metastatico IPI 4^ciclo parestesie ai 4 arti, atassia della marcia e segmentaria Pattern liquorale infiammatorio Pattern EMG polineuropatia s-m mista con sofferenza prossimale (sia onde F che radiculoplessica alterata)
Alte dosi di steroide e poi tapering per os 30 giorni Ripresa terapia oncologica!
CF, 44 anni NSCLC metastatico PEMBRO 1^ ciclo ipostenia prossimale ai 4 arti, mialgie CPK 20000 U/L Pattern EMG miopatico Steroide per os Ripresa della terapia!
BL, 76 anni melanoma metastatico PEMBRO 2^ ciclo diplopia, disfagia, dispnea, disfonia ipostenia prossimale ai 4 arti, mialgie CPK 3500 U/L Pattern EMG miopatico in ambito spinale e miastenico in ambito oculare Approccio terapeutico combinato (steoride, PLEX, IvIG) ma esito infausto per sepsi in IR
TM, 66 anni NSCLC metastatico PEMBRO 16^ ciclo impaccio motorio arto inferiore destro
Steroide ev Ripresa della terapia!
Touat M et al, Curr Op Neurol, 2017
Cuzzubbo S et al, Eur J Canc 2017
SPUNTI DI RIFLESSIONE Sindromi eterogenee con coinvolgimento di SNP (nervo, muscolo, placca), SNC o combinate Affronto delle complicanze neurologiche NON può seguire gli schemi seguiti per le altre complicanze sistemiche Le sindromi mostrano uno spiccato profilo infiammatorio e sembrano rispondere in prima battuta allo steroide ma talvolta sono resistenti È necessario un confronto multidisciplinare per le decisioni riguardanti la gestione dell immunoterapia in relazione alle complicanze neurologiche o alle patologie neurologiche pre-esistenti (caso per caso)