Dr. med. Marco Pons Ospedale Civico, Schweiz Corso di formazione «Infezioni delle vie respiratorie, polmonite ed esacerbazione acuta della bronco-pneumopatia cronico ostruttiva: terapia ambulatoriale ottimale» Lugano, 18 marzo 2003 Keywords: polmonite, malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD), resistenti, esacerbazione acuta della bronchite cronica (AECB), chinoloni, moxifloxacina Take Home Messages La polmonite è una malattia che necessita di una particolare considerazione a causa della potenziale gravità con mortalità che varia tra l'1% e oltre il 30%. La radiografia del torace con infiltrato polmonare di nuova insorgenza, associata ad almeno due sintomi clinici tipici, costituisce la base per la diagnosi della polmonite acquisita in comunità (Community Acquired Pneumonia = CAP). In base a score prognostici che considerano età, comorbidità, caratteristiche cliniche e risultati di laboratorio, si decide se trattare il paziente ambulatoriamente o in ospedale. Nella terapia antibiotica ambulatoriale della CAP si utilizzano macrolidi, amoxicillina/acido clavulanico, tetracicline, cefalosporine e chinoloni. I nuovi fluorochinoloni, come moxifloxacina e levofloxacina, sono caratterizzati da un ampio spettro d'azione contro microrganismi tipici e atipici. I nuovi chinoloni sono utilizzati in caso di polmonite di gravità moderata o severa, sospetta polmonite da Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina, sospetta polmonite da legionella e intolleranza ad altri antibiotici. A differenza della bronchite acuta, nella cui terapia gli antibiotici non sono di regola indicati, in caso di esacerbazione acuta della bronco-pneumopatia cronico ostruttiva (AECB) il trattamento con antibiotici è spesso utile, come dimostrato da meta-analisi. Per il trattamento dell'aecb vengono utilizzati amoxicillina/acido clavulanico, cefalosporine della 2a e 3a generazione, cotrimoxazolo, tetraciclina, macrolidi e come riserva i nuovi chinoloni. Polmonite: una malattia che va presa sul serio La polmonite colpisce annualmente da 2,6 a 16,8 persone per ogni 1000 adulti. Solo il 10% dei pazienti con infezione delle vie respiratorie inferiori ha effettivamente una polmonite, mentre il 90% è affetto da bronchite acuta. In Svizzera si ammalano annualmente di polmonite circa 150'000 persone, di cui 20'000 vengono ricoverate in ospedale. Oltre l'80% delle polmoniti possono essere curate ambulatoriamente. La polmonite curata in ospedale è venti volte più cara rispetto al trattamento ambulatoriale e l'importo dipende soprattutto dalla durata della degenza ospedaliera. La mortalità causata da polmonite varia tra l'1% nei giovani pazienti curati ambulatoriamente e oltre il 30% nei pazienti trattati nel servizio di cure intensive. Nella polmonite acquisita in comunità l'agente patogeno può essere identificato nel 35-60% dei casi, mentre la causa rimane sconosciuta nel 40-65% dei pazienti. Gli agenti più frequenti sono: Streptococcus pneumonite (30-70%), batteri atipici quali Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e legionella (8-48%), Haemophilus influenzae e bacilli Gram negativi. Circa un quarto delle polmoniti acquisite in comunità sono causate da un agente virale. Il tipo di microrganismo responsabile delle polmoniti curate ambulatoriamente, delle polmoniti curate all'ospedale e delle polmoniti curate in cure intense è diverso e correla con la gravità della polmonite, l'età del paziente e le comorbidità presenti. In Svizzera il 12% dei pneumococchi sono resistenti alla penicillina e il 19% resistenti ai macrolidi. In Svizzera raramente il grado di resistenza alla penicillina è elevato e i pneumococchi possono essere solitamente trattati con una dose adeguata di un antibiotico ß-lattaminico adatto. I pneumococchi resistenti alla penicillina presentano sovente una resistenza crociata con altri antibiotici quali macrolidi, cefalosporine, cotrimoxazolo e tetraciclina e possono rendere più difficile la terapia. Questo vale soprattutto per pazienti a rischio come ammalati cronici, bambini piccoli, in particolare quelli che risiedono in scuole d'infanzia o asili, persone anziane, pazienti con recente terapia antibiotica o con polmonite acquisita in ospedale. Cosa possiamo dedurre per l'utilizzo delle diverse classi di antibiotici contro i pneumococchi resistenti alla penicillina? Per gli antibiotici ß-lattaminici, che raggiungono un'elevata concentrazione nel siero, l'aumento della concentrazione inibente minima è oggigiorno di regola modesta. Queste sostanze rimangono quindi molto importanti nella cura delle infezioni causate da pneumococchi. Altri antibiotici devono essere considerati inefficaci, quando le concentrazioni inibenti minime sono chiaramente superiori alla concentrazione antibiotica raggiungibile nel siero. www.just-medical.com just-medical! 1
Fig. 1: La statistica dei decessi in Svizzera dimostra che nelle persone con età superiore agli 85 anni la polmonite acquisita in comunità è responsabile di 700 su 100'000 decessi. Il rischio di morire per polmonite acquisita in comunità aumenta drasticamente con l'età del paziente (Fig. 1). Conformemente alla statistica svizzera dei decessi, nel 1998 la polmonite acquisita in comunità ha causato la morte di 700/100'000 persone con età superiore agli 85 anni. I principali fattori di rischio per lo sviluppo di una polmonite acquisita in comunità sono, oltre all'età, l'alcolismo, il tabagismo, diverse comorbidità (in particolare la bronco-pneumopatia cronico ostruttiva e l'insufficienza cardiaca), l'immunosoppressione (HIV) e l'origine etnica (per esempio afroamericani negli USA). Sono inoltre maggiormente a rischio persone che soggiornano in case di cura, case per anziani e carceri. Diagnosi della polmonite acquisita in comunità Per porre la diagnosi di polmonite acquisita in comunità è necessaria una radiografia del torace con infiltrato polmonare di nuova insorgenza, associata ad almeno due dei seguenti sintomi: febbre, tosse, aumentata espettorazione, dispnea, aumentata sudorazione, dolori toracici, emottisi. Nei pazienti con infezione acuta delle vie respiratorie e focolaio udibile all'auscultazione, in oltre il 30% dei casi la radiografia del torace conferma la presenza di un infiltrato polmonare. Solo il 3% delle radiografie sono invece positive, se il reperto auscultatorio è normale. Nonostante la colorazione Gram, la coltura dell'espettorato, le emocolture e la ricerca di antigeni per pneumococchi e legionella nelle urine siano utili nei pazienti ricoverati in ospedale, queste analisi di laboratorio non sono consigliate nella pratica ambulatoriale. I risultati microbiologici e sierologici inducono un cambiamento dell'antibiotico solo nell'8% dei pazienti con CAP. Una coltura dell'espettorato dovrebbe essere richiesta anche nei pazienti ambulatoriali se si sospetta un'infezione con micobatteri, Pneumocystis carinii, Pseudomonas species (ad es. in caso di mucoviscidosi) o batteri multiresistenti. Se sussiste il sospetto di polmonite da legionella occorre ricercare la presenza dei relativi antigeni nelle urine. Ad eccezione della colorazione Gram dell'espettorato, sovente non ottimale dal profilo qualitativo, e la ricerca di antigeni urinari, l'esito delle analisi sierologiche e microbiologiche non è di regola sufficientemente rapido. Per questo motivo la terapia antibiotica della CAP viene effettuata in modo empirico ed è instaurata precocemente senza attendere l'esito degli esami microbiologici. Terapia della polmonite acquisita in comunità www.just-medical.com just-medical! 2
Fig. 2: Score prognosticio secondo Fine: suddivisione dei pazienti in gruppi di rischio per decidere se effettuare un trattamento a domicilio o in ospedale. Con l'aiuto di speciali score prognostici (1), che considerano età, comorbidità, caratteristiche cliniche e risultati di laboratorio, i pazienti possono essere suddivisi in categorie di rischio. Queste categorie consentono di decidere se il paziente può essere curato a domicilio o se è invece necessario il suo ricovero all'ospedale (Fig. 2). Indipendentemente dallo score prognostico, le seguenti caratteristiche rappresentano controindicazioni assolute per un trattamento a domicilio: ipossiemia con saturazione O2 La scelta individuale dell'antibiotico avviene in base alle condizioni del paziente e tiene conto del luogo del trattamento (domicilio, ospedale, cure intense), gravità della CAP, comorbidità (bronco-pneumopatia cronico ostruttiva, insufficienza cardiaca), nonché dei fattori di rischio per una polmonite con germi particolari (pneumococchi resistenti alla penicillina, bacilli Gram negativi, Pseudomonas spp). Sono recentemente state pubblicate da diverse associazioni mediche negli USA, in Canada e in Europa direttive per il trattamento della CAP. Le direttive raccomandate dalla Società Europea di Pneumologia sono: terapia a domicilio: amoxicillina, macrolide, tetraciclina, cefalosporina o chinolone; pazienti giovani durante epidemie da micoplasma: macrolide; pazienti ricoverati in ospedale, non in cure intense: cefalosporina della 2a e 3a generazione, amoxicillina/acido clavulanico con o senza macrolide o nuovo chinolone, p. es. moxifloxacina o levofloxacina. La terapia da noi consigliata per la terapia della polmonite acquisita in comunità è la seguente: pazienti giovani con polmonite di gravità lieve-moderata, senza comorbidità o fattori di rischio: macrolide; pazienti giovani con polmonite di gravità lieve-moderata e clinica suggestiva per infezione da Streptococcus pneumoniae: antibiotici ß-lattaminici come amoxicillina/acido clavulanico, cefuroxime o cefalosporina della 3a generazione; pazienti di età superiore ai 60 anni con polmonite di gravità lieve-moderata con o senza comorbidità o fattori di rischio: antibiotici b-lattaminici come amoxicillina/acido clavulanico, cefuroxime o cefalosporina della 3a generazione. Se dopo 48-72 ore non si riscontra un miglioramento: aggiungere macrolide o monoterapia con un nuovo chinolone, p.es. moxifloxacina o levofloxacina; pazienti con polmonite grave, senza fattori di rischio per germi particolari, che vengono comunque trattati a domicilio: cefalosporina della 3a generazione associata ad un macrolide o monoterapia con un nuovo chinolone. I nuovi chinoloni e i loro vantaggi I nuovi chinoloni rappresentano una preziosa alternativa per la terapia della CAP. I nuovi fluorochinoloni, come moxifloxacina (1 x 400 mg/giorno) o levofloxacina (1-2 x 500 mg/giorno) si distinguono per le seguenti caratteristiche: azione ad ampio spettro contro agenti "tipici" e "atipici"; eccellente biodisponibilità superiore al 90%; tossicità ridotta; debole sviluppo di resistenze rispetto ai chinoloni della prima generazione. La moxifloxacina per esempio è molto efficace contro: Streptococcus pneumoniae (anche in caso di resistenza alla penicillina e ai macrolidi), Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e legionella. In caso di CAP l'impiego di un nuovo fluorochinolone può essere consigliato nelle seguenti situazioni: polmonite di gravità moderata o severa (classe Fine III-V); sospetto di Streptococcus pneumonite resistente alla penicillina; sospetto di infezione da legionella; intolleranza ad altri antibiotici. Esacerbazione acuta della bronco-pneumopatia cronico ostruttiva (AECB) In Svizzera 400'000 persone sono affette da bronco-pneumopatia cronico ostruttiva (BPCO). La mortalità dovuta a BPCO aumenta con www.just-medical.com just-medical! 3
l'età del paziente. Secondo la statistica svizzera, nelle persone di età superiore agli 85 anni circa 400 su 100'000 decessi sono da ricondurre a BPCO. Si stima che nel 2020 la BPCO costituirà la terza causa di morte nei paesi industrializzati. L'AECB è definita come un peggioramento dei sintomi clinici di BPCO con colorazione dell'espettorato, incremento del volume dell'espettorato e aumento della dispnea. Febbre, ostruzione bronchiale e insufficienza cardiaca di destra sono altri possibili sintomi. Diagnosi dell'aecb La diagnosi è posta clinicamente in considerazione dei sintomi succitati. La radiografia del torace consente di escludere una polmonite. L'esame batteriologico dell'espettorato di regola non è molto utile nella diagnosi della AECB. Nell'esacerbazione acuta della BPCO molti aspetti non sono ancora chiari: si tratta di un'infiammazione o di un'infezione? Se si tratta di un'infezione, è di tipo batterico o virale? Quali marcatori dell'infezione esistono? Quando e quali antibiotici sono indicati? Le seguenti argomentazioni fanno supporre un ruolo patogenetico delle infezioni batteriche nella AECB: in oltre il 50% dei casi la coltura dell'espettorato è positiva, il numero di batteri aumenta nel corso di un'aecb, sovente possono essere isolati nuovi ceppi di batteri e in numerosi studi gli antibiotici portano ad un miglioramento clinico. Meta-analisi di studi randomizzati in cui l'antibiotico è testato verso placebo, dimostrano un beneficio nei pazienti curati con antibiotici, senza differenze significative tra i vari antibiotici. Malgrado ciò non è ancora possibile stabilire una chiara indicazione alla terapia antibiotica in caso di AECB. Le seguenti argomentazioni parlano contro un ruolo patogenetico delle infezioni batteriche in caso di AECB: l'albero bronchiale dei pazienti BPCO è colonizzato da batteri; il 50% dei pazienti con AECB mostrano un miglioramento clinico spontaneo; l'aecb spesso non è causata da batteri, bensì da virus. Quando pazienti con BPCO di gravità lieve o moderata presentano un'esacerbazione acuta, sovente vengono isolati Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis. Nelle AECB di pazienti con BPCO grave si isolano più frequentemente anche bacilli Gram negativi e Pseudomonas spp. Terapia dell'aecb La bronchite acuta è solitamente causata da virus, motivo per cui una terapia antibiotica non è indicata. Per il trattamento delle AECB non complicate (meno di quattro esacerbazioni all'anno, nessuna comorbidità, volume espiratorio forzato al primo secondo superiore al 50% del valore predittivo) vengono presi in considerazione i seguenti antibiotici: amoxicillina/acido clavulanico, cefalosporine della 2a e 3a generazione, cotrimoxazolo, doxiciclina, macrolide e come riserva i nuovi chinoloni. Per il trattamento delle AECB complicate (età del paziente superiore ai 65 anni, quattro o più esacerbazioni all'anno, volume espiratorio forzato al primo secondo inferiore 50% del valore predittivo, recente ricovero in ospedale o recente terapia antibiotica) sono consigliate cefalosporine della 3a e 4a generazione o i nuovi fluorochinoloni. In assenza di risposta alla terapia in corso o presenza di Pseudomonas aeruginos Pseudomonas aeruginosa è consigliabile prescrivere ceftazidina, cefepime, piperacillina, tircacillina o ciprofloxacina. Casi clinici: Radiografia del torace (Fig. 3): conferma la presenza di una polmonite. Uomo di 82 anni con BPCO Status: buono stato generale, afebbrile, pressione arteriosa 120/60 mmhg, polso 76/min, eupnoico, rantoli umidi bibasali, espirio prolungato con sibili espiratori. Laboratorio: leucociti 25'200/ul con deviazione a sinistra, trombociti 129'000/ul, CRP 117 mg/l, creatininemia 125 umol/l, saturazione O2 94%. Secondo lo score prognostico di Fine, il punteggio del paziente raggiunge 102 per la sua età e la creatininemia leggermente aumentata. www.just-medical.com just-medical! 4
Appartiene quindi alla categoria di rischio IV e dovrebbe essere trattato in ospedale. Terapia effettuata: nuovo chinolone (alternativa antibiotico b-lattaminico con o senza macrolide) Decorso: emocoltura con presenza di Streptococcus pneumoniae. Guarigione senza complicazioni. Dimissione dopo dieci giorni. Donna di 27 anni con tosse non produttiva intensa Radiografia del torace (Fig. 4): polmonite La paziente precedentemente in eccellente stato di salute presenta da 24 ore tosse secca, brividi, dispnea, dolori toracali respirodipendenti a destra. Status: febbre 39.8, pressione arteriosa 90/70 mmhg, polso 130/min, frequenza respiratoria 40/min, respiro bronchiale udibile sul campo medio destro. Laboratorio: leucociti 6800/ml con deviazione a sinistra, CRP 500 mg/l, saturazione O2 83%, pressione parziale dell'ossigeno nel sangue arterioso 58 mmhg. Score prognostico di Fine 57 punti: età meno 10 punti, frequenza respiratoria superiore a 30/min. (+20), polso superiore a 125/min. (+10), pressione parziale dell'ossigeno nel sangue arterioso inferiore a 60 mmhg (+10). Appartiene pertanto alla categoria di rischio II e potrebbe essere curata a domicilio. Terapia effettuata: sospetta polmonite batterica con «presentazione clinica tipica», motivo per cui è stato prescritto un antibiotico b-lattaminico, come ad es. amoxicillina/acido clavulanico o Ceftriaxon. Decorso: ricovero, Ceftriaxon 2 g/giorno i.v., emocoltura sterile, ricerca di antigeni urinari positiva per pneumococchi. Febbre persistente 38-39 C per cinque giorni, dopo sette giorni passaggio al trattamento per via orale. Uomo di 73 anni con BPCO, ipertensione arteriosa, diabete e obesità www.just-medical.com just-medical! 5
Radiografia del torace (Fig. 5): polmonite Dispnea ingravescente. Il medico curante diagnostica una polmonite e prescrive amoxicillina/acido clavulanico, dopo 24 ore brividi, febbre 39,8 C, ricovero in ospedale. Status: cattivo stato generale, afebbrile, pressione 180/90 mmhg, polso 118/min, frequenza respiratoria 48/min. Rantoli umidi bibasali, espirio allungato con rari sibili espiratori. Laboratorio: leucociti 13 500/ml con deviazione a sinistra, Na 130 mmol/l, creatinina 193 uol/l, CK 680 U/l, saturazione O2 84%. Terapia instaurata: sospetta polmonite da legionella. Ricovero in cure intense (score di Fine 152, categoria di rischio V). Terapia antibiotica con Ceftriaxon 2 g/d i.v. e claritromicina 2 x 500 mg/d i.v. Possibile alternativa: nuovo chinolone. Decorso: ricerca di antigeni urinari positiva per legionella. Aggiunta di Rifampicina. Decorso sfavorevole con intubazione ed emodialisi per insufficienza renale. Lento e progressivo miglioramento con dimissione Uomo di 24 anni senza comorbidità Radiografia del torace (Fig. 6): polmonite Cefalea da tre giorni, tosse secca, dolori muscolari, febbre. Status: buono stato generale, febbre 38.1, pressione arteriosa 120/70 mmhg, polso 89/min, frequenza respiratoria 16/min. Auscultazione polmonare normale. Laboratorio: leucociti 8500/ul con deviazione a sinistra, saturazione O2 94%. Terapia: macrolidi Decorso: rapida guarigione. www.just-medical.com just-medical! 6
Referenz 1) Fine MJ et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336:243-50. 2) Niedermann MS et al. Guidelines for the management of adult with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1730-54. 3) Halm EA et al. Management of community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2002; 347:2039-45. www.just-medical.com just-medical! 7