Oppioidi nel dolore neuropatico da neuropatia periferica e nevralgia post-erpetica
La sfida delle neuropatie dolorose L approccio al dolore neuropatico rimane deludente La migliore conoscenza dei meccanismi patofisiologici non si è tradotta in un miglioramento nelle terapie mirate Il dolore nelle neuropatie periferiche è considerato un evento inevitabile (es. diabetica) Il migliore risultato della terapia sintomatica è ridurre l intensità del dolore del 50% nel 50% dei pazienti Le co-morbidità (es. depressione) complicano la relazione medicopaziente, compliance e risposta alla terapia
Dolore cronico non maligno Studio epidemiologico caso-controllo in Danimarca su 10.000 persone: Prevalenza del dolore cronico = 19% (16% m; 21% f) Prevalenza maggiore con l età (>67 aa 4 volte maggiore) Maggiore rischio in divorziati e separati (1.5 volte maggiore) Maggiore rischio in persone con basso livello culturale (2 volte maggiore) e lavori pesanti (2.2 volte maggiore) Persone con dolore cronico: Richiedono il doppio dei contatti medici (>25% vs popolazione generale) 33% è deluso dalla visita 40% è deluso dalla terapia 12% usa regolarmente oppioidi (3% della popolazione danese)
Dolore neuropatico Studio di popolazione in Olanda (362.693 persone) ha mostrato: Incidenza 8.2/1000 pz/anno (1% popolazione) Rapporto donna:uomo=1.6 Mononeuropatie 4.3/1000 Sindrome del tunnel carpale 2.3/1000 Neuropatia diabetica 0.72/1000 Nevralgia post-erpetica 0.42/1000 Pain (2008), doi:10.1016/j.pain.2008.03.002
Dolore neuropatico : cosa è clinicamente significativo? Studio USA ha analizzato 94 pazienti con PHN (2-6 settimane dal rash) a 6 mesi di follow up 64 pts asintomatici 30 pts (32%) PHN 28 pts (93%) VAS >0 2 pts (7%) VAS >3 RCT in Olanda in 598 pazienti con HZ (<1 settimana dal rash) at 6-month follow-up 50% pts had PHN if VAS >0 22% pts had PHN if VAS >3 La definizione di PHN dovrebbe essere modificata Opinabile generalizzare i risultati clinici dei clinical trial
Dolore neuropatico: quale definizione?
Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system (IASP) Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system
La diagnosi del dolore neuropatico La nuova definizione implica un approccio che può apparire semplicistico, ma che in realtà è organicistico e richiede una risposta a due domande cruciali: Che tipo di lesione? Fisiopatologia di segni e sintomi Dove è la lesione? Correlazione anatomo-clinica
Quale priorità nel trattamento? 1. Terapia causale (disease modifying therapy) 2. Terapia sintomatica a. Valutazione di efficacia e tollerabilità b. Cambio di dose c. Cambio di farmaco d. Terapia combinata 3. Trattamento delle co-morbidità (es. depressione, RLS)
Quale ruolo per gli oppioidi?
Efficacy based on class I RCT (except HIV): TCA, duloxetine, venlafaxine, gabapentin, pregabalin, opioids, tramadol First line: TCA or gabapentin/pregabalin Second line: duloxetine or venlafaxine Third line Opioids (ossicodone e tramadolo)
1966-2006 (PubMed, Embase, Cockrane) 97.3% not vs placebo
Opioids Efficacy Side effects
Reliability Power of the study (number of patients) Quality of the study Net gain Diagram of reliability and net gain Rate between percentage of patients showing efficacy and side effects
Diagram of reliability and net gain
Buprenorfina TDS e neuropatie dolorose
Scopo dello studio Valutare l efficacia della terapia con buprenorfina TDS nel dolore da neuropatia periferica cronica Analisi di tollerabilità del farmaco: incidenza, tipologia e severità degli effetti collaterali.
Buprenorfina Caratteristiche farmacologiche Lipofilica, basso peso molecolare Agonista parziale μ Antagonista κ Metabolizzata dal citocromo P450 Efficacia nel dolore cronico Maligno Non maligno (neuropatico, scheletrico) Caratteristiche del cerotto Farmaco dissolto in una matrice adesiva polimerica Emivita di 26 h Evita l effetto di primo passaggio Posologia 35 μg/h (0.84 mg/die) 52.5 μg/h (1.26 mg/die) 70 μg/h (1.68 mg/die)
Pazienti e Metodi Tipologia dello studio: pilot, add-on, open-label in 30 pazienti Multineuropatia Polineuropatia assonale diabete, HCV, idiopatico Criteri di inclusione: Età 18-75 anni Diagnosi di multineuropatia o polineuropatia dolorosa cronica Controllo insoddisfacente del dolore con la terapia pre-trial (VAS >5) Terapia pre-trial invariata per almeno 4 settimane Non controindicazioni all uso di oppioidi
Endpoints Primario Numero di responders (riduzione >30% alla VAS a T14 - T28 - T42 - T70) Secondario Patient global impression of change (PGIC) Qualità del sonno (SQNRS) Riduzione nell assunzione di altri analgesici Studio della tollerabilità del farmaco: incidenza, tipologia e severità degli effetti collaterali.
Valutazione di efficacia VAS Indichi l intensità media del dolore nelle ultime 24 ore Nessun dolore Massimo dolore immaginabile PGIC (patient global impression of change scale) Come è variato il suo stato di salute generale dall inizio della terapia? estremamente migliorata molto migliorata minimamente migliorata invariata minimamente peggiorata molto peggiorata estremamente peggiorata SQNRS (short sleep quality questionnaire) Qual è stata la qualità del suo sonno durante la scorsa notte? pessima mediocre abbastanza buona molto buona
Posologia Avvio terapia 35 μg/h ¼ cerotto per 3 giorni ½ cerotto per 3 giorni ¾ cerotto per 3 giorni 1 cerotto, da sostituire ogni 3 giorni. Incremento a 52.5 μg/h 70 μg/h se VAS <30%
30 pazienti 9 pazienti drop-out per effetti collaterali Nausea e sonnolenza (7) Stipsi (3) Ipotensione (3) Ritenzione urinaria (2) Iperalgesia paradossa (1) 4 avvio con 1 cerotto DO nella prima settimana 5 avvio con 1/4 cerotto DO nelle prime 2 settimane 13 pazienti responder Risultati 1 VAS >30% (10 a T14, 1 a T28 e 2 a T42) 5 pz a 52.5 mcg/h (3 at14 e 2 a T28) 8 non responders 4 pz in FU fino a T70, nessuno ha permesso di incrementare la dose a 70mcg/h 2 pz usciti dallo studio a T14 e T28 per scarso beneficio 2 pz usciti dallo studio a T28 per paura di dipendenza nonostante VAS >30%
Risultati 2 Media VAS 10 8 6 4 2 0 T0 T14 T28 T42 T70 min 4,8 0,2 0,8 2 1,1 max 9,5 8 8,7 6,6 6,9 21 paz. 18 paz. 14 paz. 30 paz. 12 paz.
Risultati 3 100 Percentuale riduzione VAS in responders 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 T14 T28 T42 T70 21 paz. 18 paz. 14 paz. 12 paz.
Risultati 4 7 6 5 4 3 2 1 Media PGIC v estremamente peggiorata molto peggiorata minimamente peggiorata invariata minimamente migliorata molto migliorata estremamente migliorata 0 T14 T28 T42 T70
Risultati 5 Media SQNRS 4 pessima 3 mediocre 2 abbastanza buona 1 molto buona 0 T0 T14 T28 T42 T70
Conclusioni Efficacia: 8/30 non responders 13/30 responders riduzione media intensità dolore 30-40% Posologia ottimale: 35-52.5 μg/h Effetti collaterali: Severi in 30% pazienti (9/30 drop-out) Necessità di titolazione da ¼ di cerotto 35 μg/h
Trattamento combinato
P<0.001 gabapentin vs gabapentin morphine; P=0.04 morphine vs gabapentin morphine; P<0.001 for gabapentin morphine vs placebo; P=0.01 morphine vs placebo; P>0.05 gabapentin vs placebo
Oppioidi e neuropatie dolorose Efficaci, con frequenti effetti collaterali Utilizzabili in 3 linea Possibile uso in terapia combinata con gabapentinoidi, ma necessità di conferma con studi controllati Necessario acquisire informazioni su efficacia e tollerabilità a lungo termine (ignote peraltro anche per farmaci di 1 e 2 linea oltre 8-12 settimane)