Relazione Fisica Sperimentale D: L'ARCOBALENO

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BRESCIA FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Relazione Fisica Sperimentale D: L'ARCOBALENO Studente: Annalisa Bergamini Matricola: 52641 Anno Accademico 2009-2010

Capitolo 1 Introduzione 1.1 Epidemiologia La Schizofrenia è una grave malattia mentale annoverata tra le prime dieci cause di disabilità a lungo termine. Secondo l'organizzazione Mondiale della Sanità, a fronte di una bassa incidenza (3:10.000), la prevalenza raggiunge l'1% della popolazione adulta, senza dierenza di sesso, a causa della naturale cronicità del decorso clinico. Esistono invece dierenze per quanto riguarda l'età d'esordio: il picco si colloca tra i 15 e i 25 anni per gli uomini, i 25 e i 35 per le donne.(mc Grath; Saha et al.) La patologia è connotata dalla presenza di disturbi della percezione, del pensiero, della cognizione, delle abilità psicomotorie e della socializzazione, che vanno ad alterare progressivamente il funzionamento sociale e lavorativo dei pazienti, nonchè la capacità di cura della propria persona. 1.2 Eziopatogenesi Nonostante sia ormai trascorso quasi un secolo dall'inizio di un'intensa attività di ricerca sui fattori eziologici della Schizofrenia, siano essi di tipo genetico, biologico, psicosociale, sociologico ed evolutivo, ad oggi l'eziologia è tutt'altro che chiara. Tra le possibili cause individuate si annoverano: 1

1.2. EZIOPATOGENESI 2 fattori genetici, epigenetici ed ambientali, come evidenziato in studi familiari, di adozione, sui gemelli, di linkage e di associazione (Gur RE, 2007; Dubertret C, 2004); alterazioni del funzionamento dei neurotrasmettitori, coinvolgenti in particolar modo il sistema dopaminergico, serotoninergico e gluatammatergico (Lieberman JA, 1993); anomalie cerebrali anatomiche e metaboliche coinvolgenti le strutture limbiche, i lobi frontali ed in particolar modo la corteccia prefrontale e i gangli della base. (Bogerts B, 1993); aumento delle dimensioni ventricolari e diminuito volume corticale, con particolare coinvolgimeno dell'ippocampo, della corteccia prefrontale e del talamo dorsale (Wright, 2000) (Goldman-Rakic PS e Selemon LD 1997); altri fattori, tra i quali anomalie cromosomiche o infezioni virali (Torrey EF, 2006). Ad oggi l'ipotesi più accreditata per spiegare la patogenesi della malattia risulta essere quella del neurosviluppo(rapoport et al., 2005), secondo la quale la Schizofrenia avrebbe origine da anomalie cerebrali presenti sin dal concepimento. A supporto di tale ipotesi esistono diverse prove, quali le asimmetrie cranio faciali dei pazienti e i dismorsmi che potrebbero riettere un'anomalia di sviluppo dell'ectoderma e della cresta neurale tra il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Inoltre, spesso questi soggetti hanno una storia di complicanze ostetriche, quali infezioni virali, denutrizione e processi autoimmuni, che sembrano raddoppiare il rischio di insorgenza di Schizofrenia(Verdoux et al., 2002). Sono state poi descritte anomalie comportamentali, d'apprendimento, decit cognitivi e motori durante l'infanzia ( Bearde, Rosso et al., 2000). Ulteriori conferme si possono ritrovare grazie agli studi di imaging: nel 2-3% dei soggetti esite una marcata riduzione del volume cerebrale, accompagnata da una dilatazione del terzo ventricolo e dei ventricoli laterali. L'ippocampo risulta la zona più colpita (Barta et al, 1990; Johnstone,1989).

1.3. CRITERI DIAGNOSTICI 3 Tali alterazioni si aggravano durante il decorso della malattia, suggerendo la presenza di un processo degenerativo con progressiva perdita della funzione neuronale. Questo modello eziopatogenetico non può però non tener conto della predisposizione genetica: l'ereditabilità è circa l'80%, ma la concordanza tra gemelli omozigoti è del 50%, sottolineando l'importanza dei fattori ambientali nel determinare l'insorgenza della malattia. Entrambi gli aspetti possono essere compresi nel modello stress-vulnerabilità, che prevede l'interazione di un substrato genetico con fattori ambientali, per lo più stressanti (Winkel et al., 2008). In conclusione, l'orientamento attuale conduce verso il determinismo multifattoriale, in cui la componente genetica sembra produrre, insieme a variabili ambientali e a meccanismi epigenetici, i caratteri complessi della malattia. 1.3 Criteri Diagnostici I criteri diagnostici per la Schizofrenia, secodno il DSM-IV-TR sono i seguenti: A) Sintomi caratteristici: due (o più) dei sintomi seguenti, ciascuno presente per un periodo di tempo signicativo durante un periodo di un mese (o meno se trattati con successo): 1. deliri 2. allucinazioni 3. eloquio disorganizzato (per es., frequenti deragliamenti o incoerenza) 4. comportamento grossolanamente disorganizzato o catatonico 5. sintomi negativi, cioè appiattimento dell'aettività, alogia, abulia. Nota: è richiesto un solo sintomo del Criterio A se i deliri sono bizzarri, o se le allucinazioni consistono di una voce che continua a commentare il comportamento o i pensieri del soggetto, o di due o più voci che conversano tra loro. B) Disfunzione sociale/lavorativa: per un periodo signicativo di tempo dall'esordio del disturbo, una o più delle principali aree di funzionamento come il

1.3. CRITERI DIAGNOSTICI 4 lavoro, le relazioni interpersonali, o la cura di sè si trovano notevolmente al di sotto del livello raggiunto prima della malattia (oppure, quando l'esordio è nell'infanzia o nell'adolescenza, si manifesta un'incapacità di raggiungere il livello di funzionamento interpersonale, scolastico o lavorativo prevedibile). C) Durata: segni continuativi del disturbo persistono per almeno 6 mesi. Questo periodo di 6 mesi deve includere almeno 1 mese di sintomi (o meno se trattati con successo) che soddisno il Criterio A (cioè, sintomi della fase attiva), e può includere periodi di sintomi prodromici o residui. Durante questi periodi prodromici o residui, i segni del disturbo possono essere manifestati soltanto da sintomi negativi o da due o più sintomi elencati nel Criterio A presenti in forma attenuata (per es., convinzioni strane, esperienze percettive inusuali). D) Esclusione dei Disturbi Schizoaettivo e dell'umore: il Disturbo Schizoaettivo ed il Disturbo dell'umore con manifestazioni Psicotiche sono stati esclusi poichè: 1. nessun Episodio Depressivo Maggiore, Maniacale o Misto si è vericato in concomitanza con i sintomi della fase attiva; 2. oppure, se si sono vericati episodi di alterazioni dell'umore durante la fase di sintomi attivi, la loro durata totale risulta breve relativamente alla durata complessiva dei periodi attivo e residuo. E) Esclusione di sostanze e di una condizione medica generale: il disturbo non è dovuto agli eetti siologici diretti di una sostanza (per es., una sostanza di abuso, un farmaco) o a una condizione medica generale. F) Relazione con un Disturbo Pervasivo dello Sviluppo: se c'è una storia di Disturbo Autistico o di altro Disturbo Pervasivo dello Sviluppo, la diagnosi addizionale di Schizofrenia si fa soltanto se sono pure presenti deliri o allucinazioni rilevanti per almeno un mese (o meno se trattati con successo).

1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 5 1.4 Decit cognitivi nella Schizofrenia e loro signi- cato clinico Sin dagli albori dello studio della Schizofrenia emerse con grande chiarezza il ruolo fondamentale svolto dalla dimensione cognitiva all'interno del quadro sindromico. Non a torto Emil Kraepelin chiamò la malattia Dementia praecox, denizione che, nell'arco di quasi un secolo, si è dimostrata quanto mai calzante. Sin dal 1911, Bleuer sostenne che i disturbi primari delle funzioni cognitive elementari fossero i fattori determinanti dei cosiddetti disturbi del pensiero dei pazienti aetti da Schizofrenia. Inoltre, nel 1919, Emil Kraepelin descrisse caratteristiche del disturbo che pensava riettessero danneggiamenti nella cognitività e attribuì questi decit a disfunzioni del lobo frontale, descrivendo una diminuzione dell'ecienza mentale nei pazienti aetti da Dementia Praecox: L'ecienza mentale è sempre considerevolmente ridotta. I pazienti sono distratti, non attenti..., essi non possono conservare il pensiero nella loro mente. (Kraepelin E, 1919) I pazienti schizofrenici ottengono infatti risultati scadenti nei diversi test cognitivi : la memoria, le funzioni esecutive, cioè la capacità di pianicare e portare a termine un determinato obiettivo, l'attenzione e il dominio della uenza verbale risultano essere le capacità maggiormente compromesse.(kasper S e Resinger E 2003) (Goldberg TE e Gold JM 1995) Anche le abilità motorie, il linguaggio e la percezione visiva possono risultare alterate. Nella maggior parte dei pazienti è inoltre presente una compromissione della funzione intellettiva generale. Ciò è stato confermato da svariati studi condotti su gemelli monozigoti, di cui uno schizofrenico: le performance nei test d'intelligenza risultano costantemente inferiori nel gemello malato rispetto a quello sano. (Goldberg TE e Gold JM 1990; Goldberg TE et al 1993) Le disfunzioni cognitive nella Schizofrenia non devono quindi essere considerate secondarie ad altri aspetti della patologia, ma ne rappresentano una caratteristica primaria, con impatto notevole sulla qualità di vita dei pazienti, in conseguenza

1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 6 della disabilità sociale e funzionale che determinano (Goldberg TE e Gold JM 1995). Esse vengono, ad oggi, considerate il nucleo centrale e persistente della patologia Schizofrenica, con un ruolo maggiore rispetto ai sintomi psicotici in senso stretto. Non a caso la disfunzione cognitiva è risultata il principale elemento di disabilità del paziente Schizofrenico e il più valido predittore dell'outcome funzionale a lungo termine (Green et al. 2000; Revheim et al. 2006). Il declino cognitivo è rapido e si manifesta nelle prime fasi della malattia, ma anche ancor prima dell'esordio psicopatologico (Jaeger J e Douglas E 1992; Gold JM e Harvey PD 1993; Morice R e Delahunty A 1996; Velligan DI e Bow-Thomas CC 1999) (Peuskens et al. 2005, Bartok et al. 2005). Le performances cognitive permangono fortemente decitarie anche nei periodi di remissione psicopatologica (Bozikas VP 2004), dato facilmente rilevabile con l'utilizzo di test neuropsicologici specici, ma spesso anche chiaramente evidente ai clinici nella semplice osservazione del funzionamento del paziente nella vita quotidiana. Tali decit sono inoltre comuni anche tra i parenti dei pazienti schizofrenici (Cannon TD 1994; Faraone SV 1995). I sintomi della Schizofrenia, quindi, non devono essere ritenuti la causa dei decit cognitivi: sono piuttosto questi fattori a riettere i diversi aspetti della malattia sottostante. Altri studi hanno poi posto l'accento sulla stretta correlazione tra abilità neurocognitive ed outcome funzionale (Green 2006; Tabarès-Seisdedos 2008), dimostrando la maggior inuenza di queste ultime rispetto ai caratteristici sintomi psicotici (Palmer 2009; Revheim 2006). Numerosi studi hanno inoltre ricercato il nesso di causalità o, più in generale, la correlazione tra i sintomi classicamente considerati diagnosticie la funzione cognitiva. Sebbene sia sostanzialmente impossibile valutare in maniera attendibile il prolo cognitivo di un paziente fortemente produttivo sul piano psicotico, è stata evidenziata una maggiore correlazione tra sintomi negativi e decit cognitivi rispetto

1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 7 ai sintomi positivi (Dominguez 2009), anche se, nella maggior parte dei pazienti, la uttuazione dei sintomi non sembra inuenzare in maniera signicativa le performance cognitive. Un'altra questione ancora fortemente dibattuta riguarda il peggioramento dei decit, parallelamente al progredire della patologia. Numerosi studi non hanno riscontrato dierenze tra pazienti cronici e pazienti al primo episodio di malattia per quanto concerne i decit cognitivi; ma altri autori indicano che sono solo alcuni domini ad andare incontro ad un peggioramento progressivo, mentre altri si manterrebbero costanti (Manoach, 2003). È stato invece osservato che soggetti ad esordio precoce presentano, n dal primo episodio, decit più marcati nelle funzioni esecutive, nella memoria verbale e nella velocità visuomotoria rispetto a soggetti ad esordio tardivo, supportando l'idea che in soggetti a esordio precoce la prognosi sia peggiore anche per una maggiore aggressività della malattia (Rajii 2009). Sulla base di queste osservazioni alcuni autori propongono che la presenza di pro- li cognitivi decitari possa andare a costituire, di per sè, un fattore di rischio aggiuntivo per lo sviluppo di psicosi in soggetti già ad alto rischio (Lencz et al. 2006; Keefe 2009). In eetti emerge in un consistente numero di studi che i parenti sani di soggetti schizofrenici raggiungano punteggi intermedi tra quelli dei pazienti e dei controlli nei test di attenzione, memoria e funzioni esecutive (Keefe et al. 2006, Fioravanti et al. 2005). L'utilizzo di test neuropsicologici sempre più specici per i diversi domini cognitivi ha rilevato come il paziente schizofrenico risulti decitario in tutti i maggiori domini analizzati: memoria verbale, working memory, velocità visuo-motoria, attenzione, funzioni esecutive (Keefe er al, 2006; Fioravanti et al. 2005). Molto probabilmente sono le funzioni esecutive le più compromesse e queste ultime risultano strettamente correlate al concetto di Working Memory, ossia di memoria operativa, che, secondo il modello di Baddeley (Baddeley et al 1996, 2000) può essere suddivisa in quattro componenti: Esecutivo centrale, un sistema di supervisione del usso di informazione

1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 8 verso i sistemi sottoposti Loop fonologico, che si occupa del trattamento dell'informazione fonetica e fonologica Taccuino visuospaziale, inteso sia come capacità di mantenimento ed elaborazione dell'informazione visuospaziale, sia come capacità di generare immagini cererbali Episodic buer, ossia un sistema d'integrazione delle informazioni da una serie di sistemi in rappresentazioni unitarie multidimensionali, per l'appunto scene ed episodi. È infatti ampiamente documentato che i pazienti schizofrenici durante l'esecuzione del Winsconsin Card Sorting Test, un indicatore molto accurato delle funzioni esecutive frontali, commettano un più alto numero di errori e di risposte perseverative rispetto ai controlli sani, indipendentemente dalla durata della malattia e dalla terapia farmacologica assunta (Wolf et al. 2002; Galluzzo et al 2004). Una questione ancora fortemente dibattuta è rappresentata dalla correlazione tra sintomatologia psicotica, cognitività ed outcome funzionale. Infatti, mentre appare chiaro che i sintomi positivi della malattia, se controllati dalla terapia farmacologica, non hanno eetto sul funzionamento, il ruolo della sintomatologia negativa risulta meno chiaro. In alcuni casi sintomi negativi e cognitività sono indipendentemente predittivi (Perlick 2008;Rocca 2009), in altri casi, invece, c'è coincidenza nel prevedere l'outcome (Ventura et al. 2009; èquipe di Villalta 2006). L'eettiva relazione tra decit cognitivi ed outcome funzionale emerge però costantemente da diversi studi e dimostra la fondamentale importanza dell'utilizzo di sistemi di misurazione quantitativa dei decit cognitivi abbinati a interventi cognitivi di comprovata ecacia. Questi strumenti sono, nella pratica, molto utili anche se le anomalie della percezione, del comportamento e dell'immaginazione possono essere il risultato di complesse e molteplici alterazioni delle funzioni cerebrali, che richiedono la comprensione delle attività integrate di molte regioni del cervello e, di conseguenza, possono

1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 9 essere dicili da studiare in dettaglio utilizzando semplici test che valutano solo alcune funzioni cognitive. Esiste un'ampia sovrapposizione di tali funzioni e molte prove testali ne coinvolgono più di una, soprattutto quando vengono indagati processi mentali complessi. I decit cognitivi sono anche considerati uno dei più importanti aspetti della Schizofrenia, sia per la disabilità sociale e funzionale a cui si accompagnano, sia per la loro stretta relazione con l'outcome. Diversi studi hanno infatti evidenziato come i decit cognitivi, e non gli altri sintomi della malattia, tendano a essere strettamente associati all'outcome funzionale (Velligan DI 1997; Harvey PD 1998) e come diversi decit cognitivi siano predittivi di diversi aspetti dell'outcome (Milev 2005; Green 2000). La relazione tra outcome e cognitività è di fondamentale importanza per identicare i target potenziali degli interventi terapeutici. In questi studi risulta evidente che nello stesso dominio cognitivo, un risultato peggiore nei test di valutazione corrisponde a un outcome peggiore nell'area specica. Questo è un dato di notevole rilevanza, perchè conferma la possibilità di una valutazione quantitativa dei decit cognitivi, nonchè la concreta possibilità di prevedere le aree di compromissione dell'outcome, in vista di una terapia adeguata. Secondo questi autori, la relazione tra variabili neurocognitive e outcome sarebbe specica: memoria verbale, attenzione e velocità di elaborazionesono le funzioni cognitive maggiormente correlate all'outcome con queste caratteristiche di predittività: OUTCOME FUNZIONALE Funzionamento psicosociale globale Compromissione sociale Compromissione lavorativa Relazioni Sociali DEFICIT COGNITIVO Memoria Verbale Velocità di elaborazione e attenzione Velocità di elaborazione e attenzione Memoria Secondo altri studi, invece, la relazione tra singoli decit e outcome non sarebbe così signicativa in situazioni di Real Worldpoichè, a dierenza delle capacità fun-

1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 10 zionali, la performance nella vita quotidiana è inuenzata dalle capacità cognitive, ma anche da altri fattori, motivazionali e ambientali (Bowie CR, 2006). È perciò importante capire la relazione che collega le performance neuropsicologiche e della vita quotidiana con le capacità funzionali e ricorrere a sistemi di misurazione quantitativa dei decit cognitivi.

1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI 11 1.5 Correlati anatomo funzionali dei decit cognitivi Negli ultimi anni sono stati condotti innumerevoli studi volti a stimare la gravità e la qualità dei decit cognitivi nel paziente schizofrenico, nonchè il corrispettivo neuro-anatomo-siologico di tali decit. Nonostante l'eterogeneità dei dati ottenuti, in parte per le dimensioni generalmente modeste dei campioni valutati nei singoli studi e in parte per la disomogeneità nell'utilizzo di strumenti di imaging da parte dei diversi autori, è ormai documentata la presenza di alterazioni anatomiche e funzionali nell'encefalo dei soggetti aetti da Schizofrenia rispetto ai soggetti sani. Studi basati sull'utilizzo della Risonanza Magnetica denotano infatti che soggetti schizofrenici hanno mediamente un minor volume encefalico e un maggior volume dei ventricoli laterali (I Wright et al 2000). Meno unanimi sono invece i risultati riguardo alla materia grigia: se, da un lato, esistono autori che riportano marcati decit di materia grigia a livello del giro temporale superiore sinistro e il lobo temporale mediale sinistro( R. Hornea e T. I. Crow 2005), dall'altro lato almeno il 31% degli studi presi in esame non ha riscontrato decit di materia grigia a livello del lobo temporale. Una recente meta-analisi (Ellison Wright e Bullmore, 2010), considerando un campione complessivo di 2058 pazienti e 2131 soggetti di controllo, evidenzia, nei soggetti schizofrenici, estesi decit di materia grigia nella corteccia frontale, temporale, cingolata, dell'insula e del talamo e un aumento nella materia grigia dei nuclei della base. Se queste anomalie possano costituire un elemento relativamente stabile nella patologia o se, al contrario, presentino una natura progressiva, è stato argomento di forte interesse. Le osservazioni fatte in precedenza sulla presenza di decit cognitivi prima dell'esordio psicotico e sulla loro relativa stabilità nel corso della malattia sembrano trovare una parziale corrispondenza nell'osservazione delle anomalie anatomiche encefaliche dei pazienti cronici confrontati con pazienti all'esordio di malattia. In particolare non è stata osservata una progressione del danno neuronale a livello

1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI 12 dell'ippocampo e dell'amigdala mentre a livello corticale il decit di materia grigia si fa più marcato nei pazienti cronici (Ellison-Wright 2008). È stato stimato che il decadimento di volume corticale e l'aumento di volume ventricolare nei pazienti schizofrenici cronici progredisca ad un ritmo più che raddoppiato rispetto all'invecchiamento siologico (Hullso Pol 2008). Anche nella sostanza bianca sono state rilevate alterazioni anatomiche, non attribuibili alla terapia antipsicotica. Lo studio DTI del corpo calloso ha mostrato una riduzione della Frazione Anisotropica, corrispondente a una minore integrità assonale, a livello dello splenio in soggetti drug-naive all'esordio di malattia (Gasparotti 2009). Poi, grazie alle moderne tecniche di imaging funzionale (PET, SPECT, fmri), è stato possibile andare oltre il semplice studio morfologico del SNC: tutti gli studi in merito sono concordi nell'identicare nella corteccia prefrontale dorso laterale (DLPFC) una regione di importanza fondamentale per spiegare il gap cognitivo della Schizofrenia. Una ridotta attivazione in questa regione, denita ipofrontalità, è infatti spesso riportata negli studi, sia a riposo che durante l'esecuzione di specici test neuropsicologici (Minzenberg 2009). Rimane però tuttora poco chiaro se ciò rappresenti la somma di molte disfunzioni in specici circuiti o, piuttosto, una disregolazione legata ad un sistema superiore di coordinazione del network cognitivo. Vi sono infatti evidenze di iperattivazione di altre aree, quali giro cingolato anteriore e regione frontopolare sinistra, durante l'esecuzione di test che coinvolgono le funzioni esecutive, suggerendo l'esistenza di pattern di attivazione circuitale anomali invece che una semplice dierenza quantitativa nell'attività frontale (Glahn DC 2005) e attualmente esistono numerosi test economici e adabili volti alla loro misurazione. La lunghezza e la complessità di questi test risultano però i principali limiti alla loro applicazione: infatti, la maggior parte delle batterie di test usate negli studi sulla Schizofrenia deriva dalla neuropsicologia clinica che, valutando l'intero prolo neuropsicologico dei soggetti, richiede diverse ore per la somministrazione.

1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI 13 Proprio questi tempi prolungati possono essere un fattore limitante nelle valutazioni ripetute, che sono necessarie nelle sperimentazioni cliniche (Harvey e Keefe, 2001). La disponibilità di uno strumento non solo veloce ma anche ecace nella valutazione della cognitività in pazienti aetti da Schizofrenia potrebbe quindi essere una guida estremamente utile per i clinici, sia nell'abito farmacologico sia in quello della riabilitazione e per i ricercatori, per poter eettuare più agilmente sperimentazioni cliniche. Esistono varie batterie di test, disponibili o in fase di sviluppo, che permettono una valutazione breve della neurocognitività, quali la Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) (Robbins et al, 1996), la CDR Cognitive Assessment System (Hunter et al, 1997) e la CogTest Battery (Cogtest 2002). Lo studio completato con la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) ha dimostrato chiaramente l'utilità di approcci brevi di valutazione. Questa batteria valuta infatti, con una buona adabilità, diversi domini cognitivi dei pazienti aetti da Schizofrenia (Wilk et al, 2002), ma risulta valida soprattutto nella valutazione della memoria e del linguaggio. Pertanto, sebbene possa essere utile come strumento di screening, non considera determinati domini cognitivi (quali le funzioni esecutive, la working memory), che possono essere obiettivi importanti nella valutazione della cognitività nella Schizofrenia. Questi limiti hanno suggerito la necessità di una batteria di test elaborata specicatamente per l'applicazione in pazienti aetti da Schizofrenia. La Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) è proprio una batteria dotata di queste caratteristiche(keefe et al, 2004), poichè valuta proprio quei domini spesso deteriorati e correlati all'outcome nei pazienti schizofrenici, ossia memoria verbale, working memory, velocità visuomotoria, attenzione, funzioni esecutive e uenza verbale. La BACS, che richiede circa trenta minuti di tempo per essere somministrata ai pazienti, può essere facilmente somministrata da diversi operatori, quali psichiatri ed educatori. Esistono però limiti pratici e teorici nel valutare il miglioramento della cognitività

1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI 14 con l'utilizzo di strumenti oggettivi, quali la RBANS e la BACS, poichè esiste un signicativo divario tra la valutazione oggettiva, eettuata tramite i test, e ciò che accade nella vita quotidiana dei pazienti. Inoltre, i clinici non sono sucientemente formati sia nell'applicazione dei test neuropsicologici sia nella percezione dell'importanza dei decit neurocognitivi nell'attività clinica quotidiana. Questo è stato dimostrato grazie a un'intervista da parte dei membri del gruppo Focus on Cognition in Schizophrenia (FOCIS) per valutare la visione dei clinici rispetto alla natura ed alle strategie di trattamento delle disfunzioni cognitive, l'importanza relativa dei decit cognitivi come sintomo target per l'intervento durante le dierenti fasi della Schizofrenia, la disponibilità e l'uso di procedure di valutazione e la scelta del trattamento. Nonostante un sostanziale interesse nei confronti della ricerca, esistono ancora incertezze tra gli psichiatri riguardanti la natura e le cause delle disfunzioni cognitive nella Schizofrenia. I clinici, generalmente, non valutano il deterioramento cognitivo come una priorità di trattamento nel primo episodio o in pazienti acuti, pur considerandolo un elemento caratterizzante nei pazienti cronici. Nello stesso studio emerge che i clinici considerano più importante il funzionamento sociale e non lo correlano con le disfunzioni cognitive (Green et al, 2000). Inoltre gli psichiatri credono che i loro pazienti o i familiari non considerino una priorità il miglioramento dei decit cognitivi (gli obiettivi più importanti per i pazienti al primo episodio sono il miglioramento dei sintomi positivi e dei sintomi depressivi, e la riduzione degli EPS; mentre per i pazienti stabilizzati sono la capacità di essere indipendenti, il miglioramento dei sintomi negativi e del funzionamento sociale). Inne, pochi sono gli psichiatri che utilizzano i test neuropsicologici. In assenza di strumenti che valutino i beneci degli interventi di riabilitazione neurocognitiva risulta pertanto ridotta la motivazione dei clinici nel prescrivere questi trattamenti, nonchè la motivazione dei pazienti e dei loro familiari a migliorare l'aderenza al trattamento stesso. Molti clinici vorrebbero poi valutare l'opinione di un paziente o di un caregiver

1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI 15 riguardo al livello di decit neuro cognitivi e questo potrebbe servire anche come strumento di screening per gli studi di ricerca, nell'identicazione dei pazienti con deterioramento neurocognitivo e per i clinici, per determinare se uno specico farmaco migliori la cognitività dei pazienti. La FDA (Food and Drug Administration) ha infatti denito che i soli test neuropsicologici risultano inadeguati per la valutazione del miglioramento del funzionamento cognitivo del paziente. Studiosi che hanno partecipato al progetto FDA NIMH MATRICS hanno suggerito due potenziali tipi di valutazioni tecniche da considerare come misure comprimarie: la capacità funzionale e le interviste per la valutazione della cognitività. Questi esperti hanno inoltre sottolineato che la validità di tali misurazioni dovrebbe essere supportata da associazioni con misure di performance cognitive e con il funzionamento nel mondo reale. Gli studi rilevano che il deterioramento cognitivo ha implicazioni in diversi domini dello stato funzionale, tra i quali il funzionamento sociale, lo stato occupazionale e gli strumenti di attività di vita quotidiana (Addington and Addington, 2000; Bell and Bryson, 2001; Bryson and Bell, 2003; Green et al, 2004; Mc Gurk et al, 2003; Palmer et al, 2002). La valutazione dell'outcome funzionale è stata quindi eettuata in studi precedenti sulla Schizofrenia attraverso la misurazione di alcuni di questi domini, ad esempio le attività di vita quotidiana e la capacità di essere indipendenti (Buchanan et al, 2005; Matza et al, 2006). La maggior parte delle misure di outcome funzionale usate in studi longitudinali ha puntato solo su uno o due domini di funzionamento (Matza et al, 2006): per esempio The Assessment of Interpersonal Problem Solving Skillse The Social Behavior Schedulevalutano solo il funzionamento sociale. Sono quindi necessarie nuove misure di outcome funzionale, che comprendano più domini di funzionamento, che abbiano caratteristiche psicometriche e che siano sensibili ai cambiamenti del deterioramento funzionale in pazienti aetti da Schizofrenia. Sono state pertanto eettuate ricerche al ne di ottenere interviste complete che

1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI 16 soddisno tali criteri. Una di queste interviste è la Schizophrenia Outcomes Functioning Interview (SO- FI), sviluppata per misurare il funzionamento correlato al danneggiamento cognitivo ed alla psicopatologia da usare in trial clinici (Kleinman et al, 2009). Il suo contenuto è organizzato in quattro domini: situazioni di vita; attività di vita quotidiana; attività produttive; funzioni sociali. Ne sono state create due versioni: una per la somministrazione al paziente (SOFI- P) ed una per la somministrazione al caregiver (SOFI-I). In un altro studio (Naber e Vita, 2004) sono stati proposti sei domini di outcome funzionale nella Schizofrenia: i sintomi della malattia; la tollerabilità; il funzionamento quotidiano; il benessere soggettivo; l'aderenza al trattamento; il carico familiare. Si è reso pertanto necessario sviluppare un nuovo strumento di valutazione attraverso questi sei domini: una scala di questo tipo è la Global Outcome Assessment of Life in Schizophrenia (GOALS), che è stata suggerita come potenziale soluzione per ottenere un'accurata misura di eectiveness clinica (Nasrallah 2004). Questa nuova scala è una versione modicata della CGI e, similarmente ad essa, ha un punteggio assoluto ed un punteggio che valuta il cambiamento rispetto ad una precedente visita o al funzionamento di base.

1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI 17 La seconda valutazione tecnica da considerare come misura comprimaria per la rilevazione del miglioramento del funzionamento cognitivo, suggerita dal progetto FDA NIMH MATRICS, è l'intervista per la valutazione della cognitività. L'obiettivo è stato quello di ottenere lo strumento più semplice possibile, tale da poter essere usato dai pazienti. A questo proposito sono state sviluppate due nuove scale: la Subjective Scale to Investigate Cognition in Schizophrenia (SSTICS), composta da domande che comprendono quattro domini cognitivi (la memoria, l'attenzione, le funzioni esecutive e la prassia) (Stip et al, 2003) e l'eppendorf Schizophrenia Inventory (ESI), un questionario clinico specico per la Schizofrenia, che permette una valutazione soggettiva dei disturbi sperimentati dal paziente in diversi domini cognitivi (Mass et al, 2004). Nessuno dei precedenti studi ha incluso notizie relative alle funzioni cognitive dei pazienti riportate da informatori. È invece importante che informazioni provenienti da chi vede il paziente regolarmente siano richieste, per ottenere una visione accurata del livello del funzionamento cognitivo del paziente stesso. È poco chiaro, infatti, se l'insight relativo al deterioramento cognitivo sia danneggiato, poichè la letteratura a riguardo è limitata a pochi studi.è invece utile conoscere il livello di consapevolezza dei decit cognitivi, perchè uno scarso insight potrebbe essere associato a una errata valutazione soggettiva degli stessi ed ad una scarsa aderenza alla terapia riabilitativa neurocognitiva. A tal ne è stata sviluppata una nuova scala, Measure of Insight into Cognition- Clinician Rated (MIC-CR), ossia un'intervista somministrata dal clinico, che esamina l'insight dei decit cognitivi, focalizzando l'attenzione sulle aree danneggiate, quali attenzione, memoria e problem solving (Medalia e Thysen, 2008). Da questo studio è emerso che i pazienti aetti da Schizofrenia hanno un limitato insight rispetto alle disfunzioni cognitive. È stato inoltre eettuato un ulteriore studio (Medalia and Thysen, 2009) per valutare se l'insight dei sintomi clinici e quello dei sintomi neurocognitivi siano simili nei pazienti aetti da Schizofrenia. Dai risultati di questa ricerca è emerso che, mediamente, i pazienti hanno un minore insight per le disfunzioni neurocognitive

1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI 18 rispetto ai sintomi clinici. A maggior ragione si è resa necessaria la disponibilità di interviste di valutazione della neurocognitività da somministrare non solo ai pazienti, ma anche ai loro informatori. Sono state sviluppate perciò due scale che soddisfano tali criteri. La prima è la Cgi-CogS (Ventura et al, 2007), creata partendo dal presupposto che l'uso di un'intervista che comprenda il giudizio di un clinico migliori la validità della valutazione, ma che le sole impressioni del clinico non possano essere utilizzate senza le informazioni del paziente e del caregiver. La seconda è la Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS), una scala composta da 20 domande, sviluppate per valutare i domini cognitivi dell'attenzione, della memoria, delle funzioni esecutive, del linguaggio e delle abilità motorie. Due esempi di item della SCoRS sono: Ha avuto dicoltà a ricordare nomi di persone conosciute o incontrate?e Ha avuto dicoltà nel seguire un programma in televisione?. Le domande sono pensate per misurare la gravità delle dicoltà cognitive del paziente entro le precedenti due settimane e vengono somministrate al paziente ed all'informatore (familiare, amico, collega di lavoro) in interviste separate. L'intervistatore determina la sua valutazione basandosi sia sull'intervista del paziente sia sull'intervista dell'informatore. Ogni domanda viene valutata sulla base di 4 livelli di gravità: il punteggio più alto riette un maggiore grado di danneggiamento del funzionamento cognitivo. È possibile fare una valutazione del tipo n/a, non applicabile(ad esempio se il paziente è analfabeta, gli item correlati alla lettura sono valutati n/a). Ogni valutazione richiede una media di 12 minuti per eettuare l'intervista e 1-2 minuti per valutarla. Esistono due forme di SCoRS, una da somministrare a T0 (Baseline Form SCoRS) e una per valutare le variazioni nei diversi domini cognitivi durante il tempo di osservazione (Follow Up Form SCoRS). Al termine delle 20 domande della Baseline Form SCoRS vi è una valutazione globale solo per l'intervistatore, che deve valutare il livello di dicoltà del paziente nelle diverse aree esaminate durante l'intervista, dando un punteggio da 1 a 10:

1.6. FARMACI ANTIPSICOTICI E FUNZIONI COGNITIVE 19 1.6 Farmaci antipsicotici e funzioni cognitive L'impatto farmacologico sulle prestazioni cognitive del paziente schizofrenico è, da sempre, un argomento centrale sia sul piano clinico sia su quello della ricerca. Per molti anni, il trattamento si è basato esclusivamente sulla somministrazione degli antipsicotici di prima generazione. Sembra però che questi ultimi, anzichè migliorare i decit cognitivi, possano peggiorare la situazione: anche a basse dosi essi esercitano un potente blocco dei recettori D2 (Kasper S, 2002), che può causare non solo i ben noti eetti extrapiramidali, ma anche una diminuzione della velocità visuomotoria. Questo suggerisce che tali farmaci possano andare a compromettere la performance dei pazienti nelle attività basate su abilità motorie e sulla velocità di risposta (Cassens G, 1990; Mortimer AM, 1996; Sharma T e Mockler D, 1998). Un altro eetto farmacologico è l'attività anticolinergica degli antipsicotici, che va a compromettere l'apprendimento e la memoria (Spohn HE e Strauss ME, 1989), come evidenziato anche in modelli animali in cui questi farmaci hanno indotto i decit tipici della demenza. Tali conseguenza sulle funzioni cognitive si possono manifestare non solo quando vengono utilizzati antipsicotici dotati di azione anticolinergica, ma anche quando gli anticolinergici vengono prescritti per migliorare gli eetti extrapiramidali dovuti al trattamento con antipsicotici (Vinogradov 2009). Anche la disforia, che si accompagna all'utilizzo di farmaci come l'aloperidolo, può contribuire all'ulteriore peggioramento delle funzioni cognitive. Ci sono quindi diversi meccanismi attraverso i quali l'approccio terapeutico tradizionale può peggiorare i decit cognitivi. In realtà, valutare sul campo il reale impatto a lungo termine degli antipsicotici sulla cognitività è molto dicile, per l'evidente impossibilità, eticamente parlando, di trattare il gruppo di controllo con placebo. È però possibile confrontare i diversi trattamenti, per valutare quali siano i farmaci a cui attribuire il maggior benecio o, meglio, il minor danno cognitivo. A questo proposito molti autori aermano la superiorità degli antipsicotici di nuova generazione rispetto ai tipici, anche solo perchè, non inducendo gli eetti ex-

1.6. FARMACI ANTIPSICOTICI E FUNZIONI COGNITIVE 20 trapiramidali, essi rendono superuo l'utilizzo degli anticolinergici (Sharma 2000; Peuskens 2005; Keefe 2006). D'altro canto, esistono anche numerosi lavori che non riscontrano dierenze signi- cative tra antipsicotici di vecchia e nuova generazione (Crespo Facorro 2009). La presunta superiorità degli antipsicotici di seconda generazione sul prolo cognitivo avrebbe come razionale biochimico il blocco 5HT2, il quale mitiga il blocco D2 mesocorticlale, storicamente ritenuto responsabile della sintomatologia negativa e cognitiva della Schizofrenia, e a potenziare direttamente le funzioni frontali (Goldberg 2009). Inoltre, alcuni antipsicotici di nuova generazione, come Risperidone o Quetiapina, hanno eetti anticolinergici intrinseci minimi, permettendo così di eliminare almeno uno degli eetti negativi sulle funzioni cognitive. Altri studi hanno analizzato le dierenze tra singoli anipsicotici atipici sul piano cognitivo: vi sarebbero deboli evidenze che Clozapina sia migliore di Olanzapina che, a sua volta, risulterebbe migliore di Risperidone ( Purdon 2000, Bender 2005). Lo studio di Purdon del 2000 ha evidenziato, nei pazienti trattai con Olanzapina, notevoli beneci in termini di performance nei test motori, di apprendimento verbale, di percezione e costruzione visiva e risposte perseverative, rispetto ad altri gruppi in trattamento con Aloperidolo e Risperidone, già dopo sei settimane di terapia. Questi dati sono in parte confermati dallo studio di Keefe del 2006, nel quale viene rilevato un miglioramento notevole nelle funzioni esecutive, nell'attenzione/vigilanza, nelle funzioni motorie e nella memoria in pazienti trattati con Olanzapina e Risperidone rispetto a un gruppo in terapia con Aloperidolo, per cui il miglioramento è più contenuto e limitato all'apprendimento/memoria. Bender (2005) ha dimostrato che Olanzapina e Clozapina sono ecaci nel diminuire i sintomi negativi e migliorare le prestazioni cognitive generali con un vantaggio più marcato per Clozapina. Anche il lavoro di Snitz (2005) evidenzia la ripresa della funzionalità della corteccia anteriore del cingolo, espressa con un miglioramento della performance ai test dopo trattamento con antipsicotici atipici. Uno studio riguardante pazienti non responder o intolleranti a più trattamenti antipsicotici,

1.6. FARMACI ANTIPSICOTICI E FUNZIONI COGNITIVE 21 switchati a Clozapina o Ziprasidone, ha evidenziato un miglioramento cognitivo più marcato in quest'ultimo braccio ( Harvey e Sacchetti 2008). Diversi studi sono inoltre andati a valutare il ruolo dei meccanismi serotoninergici: un danno alle funzioni esecutive motorie e i sintomi negativi potrebbero infatti derivare da un'alterazione della modulazione serotoninergica a livello del lobo frontale. Dall'osservazione di queste evidenze sperimentali si conclude che i farmaci antipsicotici di seconda generazione comportano un miglioramento dimostrabile e selettivo delle funzioni cognitive in pazienti schizofrenici, sia nelle prime fasi della malattia, sia in pazienti con malattia in fase più avanzata. Questa consapevolezza aumenta la possibilità che un intervento precoce con antipsicotici atipici possa attenuare o arrestare il decadimento cognitivo dei pazienti schizofrenici. Sono state pertanto proposte una serie di soluzioni farmacologiche per migliorare la cognitività nei pazienti schizofrenici ma, ad oggi, nessuna ha portato a risultati soddisfacenti. Sembra perciò poco probabile che un approccio puramente farmacologico possa portare alla risoluzione di questo fondamentale aspetto della malattia.

Capitolo 2 Materiali e metodi Lo studio consiste in un disegno controllato di tipo longitudinale prospettico. Sono stati inclusi nello studio pazienti con diagnosi di schizofrenia (DSM-IV TR). Criteri di inclusione: Diagnosi di schizofrenia secondo i criteri DSM IV-TR Diagnosi di Disturbo Schizofreniforme secondo i criteri DSM IV-TR Età compresa tra 18 e 60 anni Criteri di esclusione: Epilessia o altri disturbi neurologici Pregressi traumi cranici con perdita di coscienza Ritardo mentale ( QI < 70) Insuciente padronanza della lingua italiana I soggetti inclusi nello studio sono stati sottoposti alle seguenti indagini: 1. SCoRS 2. valutazione neuropsicologica 3. valutazione clinica 4. valutazione del funzionamento sociale e delle abilità di base. 22

2.1. DESCRIZIONE DELLE SCALE CLINICHE 23 I test neurocognitivi utilizzati sono i seguenti: Dominio Indagato Funzioni esecutive Working Memory Capacità visuomotoria Memoria Verbale Intelligenza Nome del test TMT B-A Self Order Pointing Task (SOPT) Trail making test B (TMT-B) California Verbal Learning Test (CVLT) California Verbal Learning Test (CVLT) Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R) Le scale cliniche utilizzate sono le seguenti: Indice Misurato Sintomi psicotici Gravità di malattia Nome della scala Positive And Negative Symptoms Scale (PANSS) CGI-S/I 2.1 Descrizione delle scale cliniche 2.1.1 Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) La PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale; Kay et al, 1987) è stata elaborata integrando i 18 item della BPRS con i 12 della Psychopathology Rating Scale (PRS-Singh e Kay, 1975) e riorganizzando i 30 item in 3 sottoscale distinte: Scala Positiva (7 item) Scala Negativa (7 item) Scala di Psicopatologia Generale (16 item). Questo, oltre a permette di cogliere modeste sfumature sintomatologiche dello spettro psicotico, consente, attraverso la scala di psicopatologia generale,di misurare sintomi che, pur potendo inuenzare sia la componente positiva sia quella negativa, non ne fanno parte in senso stretto. Per mezzo della PANSS risulta quindi possibile analizzare, in maniera completa ed esaustiva, i diversi aspetti psicopatologici e di stimare, con buona adabilità, la gravità globale del quadro clinico. La Scala Positiva valuta i seguenti item:

2.1. DESCRIZIONE DELLE SCALE CLINICHE 24 deliri (P1), disorganizzazione concettuale (P2), comportamento allucinatorio (P3), eccitamento (P4), grandiosità (P5), sospettosità-persecuzione (P6), ostilità (P7). La Scala Negativa comprende: ottusità aettiva (N1) isolamento aettivo (N2), rapporto insuciente (N3), fuga sociale apatica-passiva (N4), dicoltà di pensiero astratto (N5), mancanza di spontaneità e di uidità dell'eloquio (N6), pensieri stereotipati (N7). La Scala Psicopatologica Generale considera: preoccupazione somatica (G1), ansia (G2), sentimenti di colpa (G3), tensione (G4), manierismi ed atteggiamenti abnormi (G5), depressione (G6), rallentamento motorio (G7), mancanza di cooperazione (G8),

2.1. DESCRIZIONE DELLE SCALE CLINICHE 25 insolito contenuto del pensiero (G9), disorientamento (G10), compromissione dell'attenzione (G11), mancanza di discernimento e di presa di coscienza (G12), disturbi della volizione (G13), scarso controllo degli impulsi (G14), preoccupazione (G15), fuga sociale attiva (G16). Ognuno degli item è valutato su una scala a 7 punti con livelli crescenti di gravità psicopatologica: 1. Assente 2. Molto lieve 3. Lieve 4. Moderato 5. Media gravità 6. Grave 7. Molto grave Nell'assegnare un livello, è necessario dapprima considerare se un determinato item sia presente o meno, giudicando sulla base della denizione. Se l'item è assente, il punteggio sarà 1, mentre, se presente, occorrerà determinare la sua gravità. I punteggi per le tre scale suddette sono ottenuti sommando i valori di tutti gli item che interessano. I range potenziali sono compresi tra 7 e 49 per le scale positiva e negativa, e tra 16 e 112 per la scala di psicopatologia generale. L'applicazione della PANSS richiede dai 30 ai 45 minuti e l'intervista si svolge in 4

2.1. DESCRIZIONE DELLE SCALE CLINICHE 26 fasi che, partendo da un colloquio libero, giungono ad un colloquio più strutturato e direttivo. L'intervista consente l'osservazione diretta delle funzioni del pensiero, delle abilità interattive, attentive, percettive, conoscitive, psicomotorie ed aettive del paziente.