UNIVERSITA DEGLI STUDI MILANO-BICOCCA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E PREVENZIONE AZIENDA OSPEDALIERA SAN GERARDO DI MONZA DIPARTIMENTO DI MEDICINA Glomerulopatie primitive SS3 Nefrologia aa 2014/2015 28/04/2015 Federico Pieruzzi
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GLOMERULOPATIE Definizione Affezioni che colpiscono i glomeruli di tipo infiammatorio, con coinvolgimento variabile delle cellule endogene, un rimaneggiamento della matrice extracellulare e possibile infiltrazione di cellule esogene. Occupano il secondo/terzo posto tra le cause di insufficienza renale cronica terminale* * Il primo posto è occupato dal diabete e dell ipertensione arteriosa
La regola del 4 nel rene Glomeruli: filtrazione Tubuli: riassorbimento modulazione Vasi: filtrazione nutrimento Interstizio: supporto
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MALATTIE GLOMERULARI Forme primitive Unico organo bersaglio: rene Forme secondarie a m. sistemiche Molteplici organi colpiti Immunologiche: es. LES, Vasculiti Metaboliche: es. Diabete Disordini ematologici: es. mieloma Spesso condividono: fattori eziologici, meccanismi di danno, sindromi cliniche
Patogenesi del danno glomerulare Fattori genetici Fattori ambientali Auto ab Meccanismi Immunologici Immuno-complessi Immun. Cellulare Non immunologici Mutazioni genetiche Metabolici Tossici Overflow proteine anomale Emodinamici Complemento Citochine Danno strutturale Podocita C. mesangiale Endotelio Mediatori Prostanoidi PMN Monociti Piastrine/coagulaz. NO Stress ossidativo Matrice extracell. Esiti Proliferazione Espansione Matrice Permeabilità glom. Sclerosi Glomerulare Interstiziale (atrofia tubulare) Vascolare Recupero
GLOMERULONEFRITI Le diverse patologie glom erulari sono definite in base alle caratteristiche alterazioni del reperto bioptico. -microscopia ottica (MO) -immunofluorescenza m (IF) -mm icroscopia elettronica (ME)
MALATTIE GLOMERULARI ENTITA ANATOMOCLINICHE Sindrome nefrosica minimal changes Glomerulosclerosi focale e segmentaria Nefropatia membranosa IgA Nephropathy GN proliferativa essudativa (acuta post-infettiva) GN membranoproliferative (GNMP) GN rapidamente progressive (necrotizzanti ed extracapillari)
GLOMERULOPATIE PRIMITIVE Diagnosi differenziale Markers MC FSGS NM Pr. essud IgA GNMP Pr. extra C3 - - - +++ - +++ + C4 - - - + - +++ + TASLO - - - +++ - + (+) ANA + - - (+) - - (+) - ANCA+ - - - - - - +++
Manifestazioni cliniche di patologia glomerulare Proteinuria Ematuria Riduzione di GFR Edema Ipertensione SINDROMI
MALATTIE GLOMERULARI Sindromi cliniche Anomalie urinarie isolate Proteinuria non nefrosica isolata Microematuria isolata Microematuria e proteinuria Sindrome nefrosica (proteinuria > 3.5 g/24h, Albuminemia < 2.5 g/dl) Sindrome nefritica Insufficienza renale rapidamente progressiva Insufficienza renale cronica
Algoritmo Ematurie Ripetere l esame (2 o più volte) Urinocultura e screening laboratoristico di base Ecografia addome e morfologia delle emazie (sedimento) Eco anomala e/o emazie monomorfe Eco normale + emazie dismorfiche Screening malattie autoimmuni Screening urologico Biopsia renale se proteinuria>1g/24h o in casi selezionati
Sindrome nefrosica Proteinuria >3.5 gr/24h Ipoalbuminemia < 3gr/ml Edema (volto, piedi, mani) Dislipidemia Lipiduria (Ipercoagulabilità)
SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Edema - L edema compare nella fase iniziale nella zone dove la pressione interstiziale è bassa. - Zona periorbitale e volto - Arti inferiori (arto destro) zona pretibiale - Esteso al corpo - Versamento ascitico - Versamento pleurico - Versamento pericardico L evoluzione dell edema è apprezzabile con la valutazione giornaliera del peso corporeo. Spostamento dell edema in orto- e clinostatismo.
SINDROME NEFROSICA - PATOGENESI - Condizioni che causano la perdita della proteine attraverso il filtro glomerulare: 1) alterata o ridotta distribuzione delle cariche anioniche sulla barriera glomerulare (GN a Lesioni Minime) Proteine tra 70 e 150 Kd 2) alterazione anatomica dei pori da parte delle lesioni istologiche (GN Membranosa) Proteine >150 Kd
SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - Fattori responsabili della triade sintomatologica della sindrome nefrosica Alterata distribuzione delle cariche + Alterato diametro dei pori Proteinuria anioniche nel filtro glomerulare del setaccio glomerulare Perdita proteica della albumina sierica + Ridotta sintesi epatica Ipoalbuminemia di albumina Difetto post-recettoriale dell ANP Aumentato riassorbimento Edema di sodio nel tubulo distale ANP = Peptide Atriale Natriuretico
SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Proteinuria - Iniziale passaggio di Albumina e Transferrina nelle urine; successivamente passaggio di proteine ad alto peso molecolare. Oscilla tra 3 e >10 g/die Segno del calzino (ore serali)
SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Proteinuria - Fattori che contribuiscono alle variazioni della proteinuria: 1) Riduzione del filtrato glomerulare 2) Concentrazione di Albumina plasmatica 3) Dieta (contenuto di proteine)
SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Ipoalbuminemia - Albuminemia < 2,5 g/dl L ipoalbuminemia compare quando la sintesi epatica di Albumina non compensa più la perdita urinaria
SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Iperlipidemia - - Ipercolesterolemia - Ipertrigliceridemia - Incremento delle lipoproteine a bassa densità (LDL) - Incremento delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) - Aspetto lattescente del siero - Aterosclerosi accelerata - Lipiduria (presenza di corpi birifrangenti nel siero) Cause: Perdita urinaria di fattori regolatori del metabolismo lipidico Incrementata sintesi epatica di VLDL Alterato catabolismo delle lipoproteine
SINDROME NEFROSICA - EPIDEMIOLOGIA - Bambini: Glomerulonefrite a Lesioni Minime (34,5%) Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria (16,9%) Adulti: Glomerulonefrite Membranosa (32,9%) Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria (12,3%) Glomerulonefrite a Lesioni Minime (12%)
SINDROME NEFROSICA GN SECONDARIE: Lupus Eritematoso Sistemico Crioglobulinemia Mista Essenziale Porpora di Schönlein-Henoch Amiloidosi Renale Diabete Mellito Gestosi
SINDROME NEFROSICA - DATI DI LABORATORIO - Proteinuria: >3,5 g/1,73 mq/die Protidemia: <5 g/dl Albuminemia: <2,5 g/dl Ipocalcemia totale senza riduzione del Calcio ionizzato (Ca ++ ) Iperlipidemia (Ipercolesterolemia, Ipertrigliceridemia) Inversione del rapporto urinario Na/K (aumentato riassorbimento del Na nel tubulo distale)
SINDROME NEFROSICA - COMPLICANZE - Stato anasarcatico (grave ipoalbuminemia per perdita urinaria) Incrementata suscettibilità alle infezioni (perdita di Transferrina, IgG e fattori del Complemento) Stato di Ipercoagulabilità e Trombofilia per perdita urinaria di Antitrombina III (Trombosi della Vena Renale) Perdita urinaria di alcuni metalli: Fe, Zn, Cu Perdita urinaria di globulina legante la tiroxina (TBG) Perdita urinaria di Lecitina-Colesterolo-Acil-Transferasi (LCAT) Perdita urinaria di globulina che lega il colecalciferolo ( Vit.D) Grave ipoprotidemia: alcalosi metabolica persistente
SINDROME NEFROSICA Dieta iposodica (NaCl <3 g/die) - TERAPIA (1)- Restrizione globale dell apporto di liquidi Diuretici dell ansa: Furosemide* Acido Etacrinico Bumetanide Diuretici tiazidici Diuretici risparmiatori di potassio (anti-aldosteronici) Infusione di albumina umana in associazione con la Furosemide: Albumina 50 g in 45 Furosemide 120 mg ev * Breve emivita: somministrazione 2-3 dosi giornaliere Alte dosi: buona concentrazione della frazione libera nel tubulo Effetti collaterali: vertigini, sordità, ipotensione, shock ipovolemico, insufficienza renale acuta
SINDROME NEFROSICA - TERAPIA (2)- Correzione delle alterazioni del metabolismo lipidico Dieta ipolipidica Farmaci ipolipidemizzanti: inibitori della HMCoA-Reduttasi (pravastatina, simvastatina) Farmaci antiproteinurici: inibitori RAS Terapia immunosoppressiva
GN PRIMITIVE CON PREVALENTE SINDROME NEFROSICA - GN A LESIONI MINIME - GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA - GN MEMBRANOSA - GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Eziopatogenesi Età pediatrica: 80% dei casi Età adulta: 25% delle sindromi nefrosiche Immunopatogenesi cellulare - virus - allergeni - alterata funzione dei linfociti T suppressor - abnorme produzione di linfochine (fattore circolante che modula l espressione delle proteine di superficie sul podocita e di quelle che lo ancorano alla membrana basale) Alterata distribuzione delle cariche anioniche Riduzione numerica delle cariche anioniche. Abnorme passaggio di albumina nelle urine.
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PROTEINURIA GLOMERULARE SELETTIVA
GN A LESIONI MINIME
GN A LESIONI MINIME
GN A LESIONI MINIME. RIGONFIAMENTO DELLA CELLULA EPITELIALE
GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Decorso clinico - Guarigione definitiva - Insorgenza di un nuovo episodio dopo molti anni - Ripetuti episodi di riacutizzazione - Sindrome cortico-dipendente - Sindrome cortico-resistente
GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Terapia Metilprednisolone 1mg/Kg/die (4settimane) 0,5mg/Kg/die (4settimane) Citostatici (CY 2-3 mg/kg/die) Ciclosporina A Antiflogistici non-steroidei ACE-inibitori Allontanamento dall antigene specifico(dieta oligoantigenica)
GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Risposta alla terapia Remissione completa: (proteinuria <300mg/die) Remissione parziale (proteinuria <3g/die) Assenza di remissione (proteinuria >3g/die)
GN acuta o sindrome nefritica Ematuria (microscopica e/o macroscopica), emazie danneggiate nel sedimento, cilindri eritrocitari Proteinuria (n genere < 2 gr/ 24 ore) Oliguria (< GFR) Ipertensione ( >volume plasmatico), fino a encefalopatia ipertensiva Edemi ( > pressione idrostatica), spesso periorbitari Iperazotemia, ipercreatininemia