AZIENDA SANITARIA LOCALE DELLA PROVINCIA DI MILANO N 1 DIPARTIMENTO CURE PRIMARIE. percorso diagnostico terapeutico

AZIENDA SANITARIA LOCALE DELLA PROVINCIA DI MILANO N 1 DIPARTIMENTO CURE PRIMARIE percorso diagnostico terapeutico per la diagnosi e la cura dell asma PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO PER LA DIAGNOSI E LA CURA DELL ASMA BRONCHIALE 1

PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO PER LA DIAGNOSI E LA CURA DELL ASMA BRONCHIALE Scopo del percorso diagnostico-terapeutico promuovere il miglioramento delle modalità diagnostiche mediante l impiego di misure obbiettive della funzione respiratoria; promuovere una accurata valutazione della severità mediante l impiego di misure obbiettive della funzione respiratoria; promuovere il controllo a lungo termine dell asma (follow-up) ed il corretto impiego della terapia antiflogistica di fondo; promuovere il miglioramento del rapporto medico-paziente; migliorare la qualità di vita del paziente; migliorare l integrazione tra ospedale e territorio/domicilio, e tra specialista e medico di famiglia. Questo percorso diagnostico-terapeutico è indirizzato a medici di medicina generale, medici specialisti, personale infermieristico e si rivolge ai Pazienti asmatici, non ospedalizzati, con età maggiore di 5 anni. Metodo Il presente percorso diagnostico terapeutico non ha l obbiettivo di sostituire le LG delle società scientifiche Internazionali (GINA 2002, NEEP 2002, BTS 2003, CMAJ 2003, LG. DAM 2004, ICSI 2005) né di rappresentarne una sintesi (sono già pubblicate LG riassuntive), ma si propone come strumento di pratica e rapida consultazione per il medico di famiglia che opera nella nostra specifica realtà socio-sanitaria. In questo senso sono stati sviluppati alcuni punti di particolare interesse pratico come la diagnosi, il follow up e la terapia. E stato introdotto un commento degli autori (in appositi riquadri) al fine di chiarire e completare alcune affermazioni sintetiche del testo, in particolare per quanto attiene la diagnosi. I rimandi diretti alle LG sono presentati in box tratteggiati o nel testo, quando esplicitamente citati. Per ulteriori approfondimenti si rinvia alle suddette LG e per eventuali specifiche informazioni, in particolare per quanto riguarda la terapia, alle metanalisi ed ai tria ls clinici randomizzati (RTCs) (verranno citate in bibliografia solo le principali metanalisi, non i singoli lavori ). Le attuali LG utilizzano un approccio secondo Medicina basata sull evidenza (EBM : Evidence Based Medicine); qualunque LG, anche sintetica, non può attualmente prescindere da tale approccio. A tal fine verranno riportate le evidenze e le raccomandazioni più utili al nostro lavoro indicando da quale linea guida sono tratte, il livello di evidenza delle affermazioni ed il grado delle raccomandazioni (TAB 1). A titolo esemplificativo riportiamo il livello di evidenza ed il grado di raccomandazione utilizzato dalle LG GINA 2002 e GOLD 2003. Per altre LG il livello A corrisponde ad un livello I e così successivamente (i metodi di grading non sono però perfettamente sovrapponibili). 2

TAB 1. CATEGORIA EVIDENZE FONTE DEFINIZIONE A B C Studi randomizzati, controllati (RCT) elevato numero di studi Studi randomizzati controllati (RCT) scarso numero di studi Studi non randomizzati Studi osservazionali L evidenza deriva da RCT ben disegnati che garantiscono una solida base di riscontri nella popolazione. Elevato numero di studi con numerosità adeguata. L evidenza deriva dagli obbiettivi di intervention studies che comprendono solo un limitato numero di RTC. Gli studi possono definirsi di categoria B quando sono disponibili pochi lavori randomizzati su casistiche limitate ed i loro risultati sono inconsistenti, o quando sono condotti su popolazioni che differiscono dal campione suggerito. L evidenza è il risultato di studi non controllati non randomizzati ed osservazionali D Giudizio di un gruppo di esperti Viene utilizzata laddove le indicazioni fornite siano ritenute significative ma non adeguatamente circostanziate da una letteratura clinica che permetta di classificare tali dati in una delle categorie. ( coordinamento AIPO Lombardia - in collaborazione con i Gruppi di Studio Nazionali Asma e BPCO). 1- EPIDEMIOLOGIA Numerosi studi epidemiologici (ECRHS, ISAAC 2000-2003) dimostrano che la prevalenza dell asma è notevolmente superiore (quasi il 50%) alle effettive diagnosi mediche e la maggior parte delle diagnosi, quando effettuate in centri non specialistici, sono di tipo clinico e non funzionale: solo il 10% ha effettuato una spirometria ed il 5% un test di broncoreattività con inevitabili imprecisioni diagnostiche e terapeutiche (Lucioni e Vaghi 2000). Per quanto riguarda i livelli di controllo, nello studio AIRE è stato dimostrato che il controllo della malattia viene raggiunto solo nel 10% dei pazienti. Nello studio AIRE Italia è stato osservato che solo il 19% dei pazienti utilizza i cortisonici inalatori (ICS), che rappresentano i farmaci indispensabili per la terapia di fondo dell asma; il 70% usa solo farmaci broncodilatatori al bisogno, mentre solo il 10% è a conoscenza della natura infiammatoria cronica dell asma (Di Blasi 2002 ). Nello studio ISAYA è stato osservato che il 60% dei pazienti ha avuto da 1 a 3 attacchi nei precedenti 12 mesi; l 80% dei pazienti ha avuto sintomi diurni, il 10% ha effettuato accessi al PS. (De Marco 2003). Tutti questi dati dimostrano che anche in Italia i pazienti con asma sono sotto trattati e scarsamente controllati. Diagnosi errate o ritardate (scarso ricorso a valutazione funzionale)e scarso controllo della malattia, condizionano un elevato utilizzo di risorse in particolare per il trattamento delle riacutizzazioni. In uno studio policentrico condotto in Italia, è stato osservato che il costo sanitario medio (costi diretti) riferito ad un paziente con asma è di circa 2.000 euro/anno; i costi nazionali diretti sono quindi pari a circa 826 milioni di euro/anno, cifra che rappresenta l 1,1% della spesa sanitaria italiana. Il costo sociale della malattia è di 2.066 milioni di euro (Lucioni e Vaghi 2000). Una significativa quota di spesa potrebbe essere ridotta riallocando le risorse (migliorando diagnosi e controllo della malattia). Altro fattore che rende improrogabile un miglioramento degli standard diagnostico terapeutici è il notevole aumento della prevalenza dell asma negli ultimi 15 20 anni (quasi raddoppiato) nei paesi cosiddetti industrializzati. 3

Le possibili cause sono da ricercarsi in : modificazioni della dieta aumentata esposizione ad allergeni ritardata maturazione del sistema immunitario dovuta ad una ridotta esposizione a fattori infettivi nei primi anni di vita (ipotesi igienica) 2 - DEFINIZIONE DI AS MA BRONCHIALE (LG: GINA 2002, BTS 2003) L asma è una malattia cronica delle vie aeree che è caratterizzata: dal punto di vista anatomo -patologico dalla presenza di cellule infiammatorie nelle vie aeree: eosinofili, mastociti, linfociti attivati che rilasciano diversi mediatori (istamina, leucotrieni, prostaglandine, ecc), citochine (IL4, IL5, IL13); sia le cellule infiammatorie che l epitelio e l endotelio, presentano un aumento dell espressione delle molecole di adesione. L infiammazione provoca un processo di tipo acuto, subacuto e cronico a cui consegue l alterazione del tono bronchiale ed in alcuni casi un rimodellamento delle vie aeree; dal punto di vista clinico dalla presenza di respiro sibilante, tosse, senso di costrizione toracica; solitamente i sintomi peggiorano durante la notte e nelle ore mattutine; dal punto di vista fisiopatologico da ostruzione bronchiale reversibile (spontaneamente o dopo terapia) e variabile e da iper-reattività bronchiale. 3 - DIAGNOSI DI ASMA BRONCHIALE (fig 1-2) La diagnosi di asma è basata su : a) storia clinica (anamnesi) b) sintomi dell asma c) esame obbiettivo d) test di funzionalità respiratoria Le LG (CMJ, GINA,BTS) raccomandano l utilità di una conferma funzionale al fine di porre una corretta diagnosi di asma. a) Storia clinica : L inquadramento anamnestico di un soggetto asmatico deve prevedere l individuazione di fattori scatenanti l asma : infezioni virali dell apparato respiratorio allergeni ambientali esercizio fisico, iperventilazione, bassa temperatura ambientale esposizione ad allergeni o ad altre sostanze irritanti di tipo professionale irritanti volatili ambientali (profumi, fumo, inquinamento atmosferico, ecc.) farmaci: nei soggetti sensibili aspirina e FANS, in tutti i Beta bloccanti cibo: nei soggetti sensibili metabisolfito, allergeni alimentari (alcuni frutti e alcuni vegetali) altre patologie che possono rappresentare fattori di scatenamento dell asma quali rinite cronica, sinusite, MRGE (reflusso gastro esofageo) 4

Commento: Il riscontro anamnestico di una sintomatologia di tipo asmatico, ad esempio tosse o respiro sibilante, che compare dopo l esposizione a fattori irritanti (fumo, profumi intensi, aria fredda, iperventilazione ad esempio provocata da una risata o dall esercizio fisico) o ad allergeni, è elemento che può indirizzare verso una diagnosi di asma bronchiale. L individuazione dei fattori di scatenamento consente di evitarli o di applicare norme di bonifica ambientale (ad esempio nel caso di allergia alla polvere di casa), di allontanamento della fonte allergenica (ad esempio nel caso di allergia agli animali), migliorando così il decorso della malattia, o ancora indirizza ad effettuare una terapia di tipo preventiva (al bisogno) come nel caso della premeditazione con B2 agonista prima dello svolgimento di attività fisica. Al fine di un successo terapeutico è anche necessario individuare e trattare le patologie che possono aggravare l asma ( rino-sinusite, MRGE) b) Sintomi dell asma I sintomi più comuni sono rappresentati da: respiro sibilante tosse difficoltà respiratoria senso di costrizione toracica I sintomi possono presentarsi in modo: variabile (anche nell ambito della stessa giornata, con periodi di remissione) intermittente stagionale (compaiono solo in alcuni periodi dell anno) peggiorano la notte in alcuni casi (nelle forme più gravi) possono essere perenni (sempre presenti costantemente con eventuali peggioramenti) valutazione della severità dei sintomi numero di giorni in cui sono presenti sintomi, in una settimana numero delle notti in cui sono presenti sintomi, in un mese score soggettivo di gravità misure obbiettive delle funzione respiratoria (riduzione del VEMS, PEF, o aumento della variabilità del PEF) (nota. Si rinvia al paragrafo 5. La definizione di VEMS, PEF, variabilità del PEF). Commento: Due importanti caratteristiche dei sintomi dell asma sono la variabilità e l intermittenza: il paziente può infatti andare incontro a periodi di remissione clinica spontanei od in seguito alla terapia. La variabilità è condizionata dalla casualità dell esposizione a fattori di scatenamento. Un sintomo particolarmente comune nell asma è rappresentato dalla tosse cronica: l asma infatti, assieme alla MRGE ed allo scolo retronasale, rappresenta una delle cause più comuni di tosse cronica. Sintomi che compaiono dopo iperventilazione o esposizione ad aria fredda o ad altri irritanti, indicano la presenza di iperreattività bronchiale aspecifica ed indirizzano ad una diagnosi di asma 5

c) Esame obbiettivo L esame obbiettivo del paziente asmatico in un periodo di asintomaticità è solitamente nella norma. I segni clinici più comuni nella riacutizzazione dell asma (di grado lieve-moderato) sono: aumento della frequenza respiratoria presenza alla auscultazione di sibili espiratori nella riacutizzazione grave sono presenti: agitazione fatica nel parlare utilizzo della muscolatura accessoria sibili in-espiratori e riduzione dei rumori respiratori Commento : nell ostruzione lieve i sibili sono prevalentemente espiratori; se l ostruzione si aggrava tendono ad essere in ed espiratori (continui); nello stato di male asmatico la ventilazione può essere così ridotta da determinare un riscontro obbiettivo di silenzio respiratorio Figura 1 Diagnosi Clinica di Asma Bronchiale Vaghi A. 2000 mod. Figura 2 6

Diagnosi Funzionale di Asma Bronchiale Vaghi A. 2000 mod. d) studio della funzione respiratoria (fig. 3-4) in tutti i pazienti è consigliata una spirometria accurata al momento della diagnosi; l esame spirometrico (basale e dopo broncodinamico) è diagnostico per asma nel caso si dimostri una reversibilità del quadro ostruttivo definito come un aumento di almeno il 12 % del VEMS; in caso di spirometria normale o quasi normale la dimostrazione della presenza di un iperreattività bronchiale aspecifica (Test di provocazione bron chiale aspecifico ad esempio con metacolina) conferma il sospetto diagnostico di asma (tab. 1); uno studio completo della funzione respiratoria deve comprendere la misura dei volumi polmonari e della resistenza delle vie aeree. Recentemente è stata dimostrata, ai fini diagnostici, l utilità della misura dell ossido nitrico alla bocca (FEno): per il paziente, si tratta di un esame semplice, ripetibile e non invasivo. 7

Commento : la diagnosi di asma può essere posta con esame obbiettivo e anamnesi nel 30-50% dei casi, ma tutte le LG sottolineano l importanza di una dimostrazione funzionale della malattia (quella di asma è una diagnosi funzionale); il dato funzionale è inoltre essenziale ai fini della definizione di severità. La spirometria può essere effettuata nei bamb ini con età superiore ai 5 anni Un ostruzione delle vie aeree è indicata da un valore ridotto di VEMS (l/sec) e del rapporto VEMS /FVC. Può essere anche utile disporre di altri parametri di funzione respiratoria, in particolare i volumi polmonari e le resistenze delle vie aeree ( per confermare diagnosi di sindrome ostruttiva ) Il PEF ( l/min) si misura utilizzando un semplice ed economico strumento: il misuratore di picco di flusso. Attualmente non viene più raccomandata la possibilità di conferma funzionale mediante lo studio del valore e della la variabilità del PEF. La misura del PEF non è precisa:, il paziente è spesso scarsamente compliante ad un impiego a medio -lungo termine, inoltre esistono numerosi indici per valutare la variabilità del PEF e non è ancora stato definito quello più utile; è da considerasi comunque diagnostico per asma una variabilità del PEF superiore al 20%. Variabilità del PEF = valore maggiore valore minore magg + min /2 Nel caso dell impiego del picco di flusso è utile verificare l accuratezza dell esecuzione, in particolare quando ci sono limitazioni al suo impiego (pazienti molto giovani o molto anziani,con problemi neuromuscolari o problemi ortopedici). Al fine di valutare la funzione respiratoria e la reversibilità dell ostruzione nella sua completezza è consigliabile anche la misura dei volumi polmonari e delle resistenze delle vie aeree, parametri facilmente ottenibili con la tecnica pletismografica. Commento: Ai fini della diagnosi di asma, il test di broncoreattività è dotato di elevata sensibilità (pochi falsi negativi) mentre quello di reversibilità di elevata specificità (pochi falsi positivi) Nella valutazione di test di bronco-provocazione aspecifico occorre considerare che circa il 15-20% della popolazione presenta una positività al test con metacolina (significativo grado di iperreattività bronchiale), pur essendo asintomatica. La presenza di iperreattività bronchiale da sola non implica pertanto una diagnosi di asma. La diagnosi si pone quando si verifica una coincidenza tra presenza di sintomi suggestivi per asma e presenza di iperreattività bronchiale (gold standard). L iperreattività bronchiale asintomatica rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo dell asma. La presenza di iperreattività bronchiale aspecifica può essere valutata con test di provocazione che utilizzano sostanze chimiche (metacolina, istamina) o stimoli fisici (esercizio fisico, soluzioni ipotoniche o ipertoniche, nebbia ultrasonica). I test che utilizzano sostanze chimiche sono più sensibili ma meno specifici di quelli che utilizzano stimoli fisici. Recentemente è stata proposta la misura dell ossido nitrico alla bocca (NO) come marcatore utile per porre diagnosi di asma bronchiale. La misura del NO espirato è dotato di elevata specificità e sensibilità, in pazienti con sintomi aspecifici (tosse, difficoltà respiratoria) ed è in grado di predire la presenza di asma con una sensibilità del 86% e una specificità del 92%. (Smith 2003) 8

Figura 3 Misura della Funzione Respiratoria nell Asma Bronchiale figura 4 Iperreattività Bronchiale Aspecifica Vaghi A. 2000 mod. 9

DIAGNOSI ETIOLOGICA DI ASMA ( fig. 5 ) In alcuni pazienti può essere individuato un fattore scatenante specifico che rappresenta per quel paziente un fattore etiologico preminente. L individuazione di tale fattore prevede l effettuazione, in caso di sospetto clinico, dei seguenti test : - Test allergologici: test epicutanei, dosaggio delle IgE (RAST) (asma allergica) - Test di provocazione specifico con Acido acetil salicilico (ASA) per via inalatoria o per os (Asma da aspirina), test di esposizione con allergeni professionali (Asma professionale) Commento Attualmente non viene data molta importanza alla suddivisione tra asma estrinseca (allergica) o intrinseca (non allergica) in quanto le caratteristiche fisiopatologiche, anatomo -patologiche ed il trattamento farmacologico delle due forme sono simili. Nell asma allergica andranno adottate le norme per evitare gli allergeni ed eventualmente in casi selezionati l immunoterapia specifica. Gli allergeni alimentari sono solitamente responsabili dei fenomeni della sindrome orale allergica (SOA) caratterizzata da bruciore alle mucose orali, disfagia, edema labiale, possibile edema della glottide, in casi particolari anaflilassi. L asma indotta dagli alimenti (come sintomatologia isolata) rappresenta un evenienza assai rara. L asma da Aspirina non è un fenomeno allergico ma di intolleranza, pertanto l asmatico ASA sensibile manifesta fenomeni broncoostruttivi con tutti i FANS. Devono essere effettuati test specifici per valutare gli eventuali FANS che possono essere assunti dal paziente (test di tolleranza con FANS alternativi; solitamente sono tollerate basse dosi di paracetamolo) Altri test che possono fornire ulteriori informazioni in casi specifici RX torace, per escludere diagnosi alternative RX cranio o studio TAC dei seni paranasali, per escludere sinusopatie Gastroscopia, PH metria, RX digerente, per valutazione della Malattia da Reflusso Gastro Esofageo (MRGE) che rappresenta un possibile fattore di scatenamento Studio dell espettorato indotto per conta eosinofili : per valutare il grado di attività (flogosi) della malattia ECP sul siero: per valutare il grado di attività (flogosi) della malattia 10

Figura 5 Diagnosi Etiologica di Asma Bronchiale Vaghi A. 2000 mod DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL ASMA (fig. 6) Malattie delle prime vie aeree Rinite allergica e sinusite Ostruzione delle alte vie aeree Vocal cord disfunction Corpi estranei nelle vie aeree Laringotracheomalacia, stenosi tracheali Tumori benigni laringei o compressione da iperplasia dei linfonodi Compressione tracheale e/o infiltrazione da struma o tumore tiroideo Neoplasie tracheali Bronchiettasie di varie cause compresa la fibrosi cistica Ostruzione delle vie aeree di medio-piccolo calibro Bronchiolite virale e bronchiolite obliterante Fibrosi cistica Displasia broncopolmonare Infiltrati polmonari con eosinofilia BPCO 11

Altre cause Embolia polmonare Scompenso cardio circolatorio Tosse secondaria a farmaci ( ACE inibitori) Aspirazione e disturbi della deglutizione o reflusso gastro -esofageo Tosse ricorrente non dovuta all asma Commento: Un importante diagnosi alternativa è la vocal cord disfunction. Si tratta di un disturbo su base funzionale della motilità delle corde vocali che vengono addotte in fase espiratoria simulando il respiro sibilante. La diagnosi si pone in laringoscopia diretta. Per l ostruzione extratoracica è indicativa una riduzione della curva inspiratoria durante la misura della curva flusso volume; per l ostruzione intratoracica alta è indicativa una riduzione del PEF. In alcuni casi è utile l effettuazione di un RX torace per differenziare la presenza di neoplasie polmonari o di polmoniti eosinofile, che possono associarsi ad un quadro ostruttivo ed a una storia di asma Figura 6 Diagnosi Differenziale di Asma Bronchiale 12

4 - VALUTAZIONE DELLA SEVERITA DELL AS MA Non esiste un consenso generale tra le LG e gli esperti su come classificare la severità dell asma, analogamente a quanto si verifica per la BPCO. Le diverse LG utilizzano criteri lievemente diversi ma che si basano tutti sul concetto di poter individuare una serie di fattori: fattori clinici, sintomi: frequenza e comparsa e temporale (di giorno, di notte) fattori funzionali, misura della funzione respiratoria: variabilità e livello dell ostruzione fattori connessi alla terapia: tipo e quantità di farmaci utilizzati per risolvere i sintomi al bisogno o per controllarli nel tempo. Questi fattori possono offrire un quadro della severità della malattia (GINA 2002, NAPP 2002, BTS 2003, CMJ 2003). La scelta delle LG, che devono avere massima diffusione ed essere utilizzabili in tutti i contesti, segue criteri di semplicità ed economicità (le GINA sono rivolte anche ai paesi del terzo mondo); per tale motivo si preferisce utilizzare degli indici come la variabilità del PEF (il picco di flusso è uno strumento molto economico) rispetto ad indici più complessi come la broncoreattività o gli indici di flogosi delle vie aeree. Recenti lavori hanno comunque messo in evidenza come la compliance alla misura giornaliera del PEF sia molto scarsa e lo studio della variabilità del PEF non è attualmente impiegato come metodo per la diagnosi dell asma né per valutarne la severità, al momento della diagnosi. Può essere utilmente impiegato come sistema di monitoraggio nei casi di asma severa (vedi follow up). Commento: criticità della scelta dei parametri che definiscono la severità La scelta dei parametri per definire la severità dell asma è in parte arbitraria. La severità dei sintomi è più basata sulla frequenza che sulla gravità; per quanto attiene ai parametri fisiopatologici non viene presa in considerazione la broncoreattività né gli indici che possono valutare la flogosi delle vie aeree (eosinofili nell espettorato, Ossido Nitrico Espirato), quando reattività e flogosi rappresentano i fondamenti fisiopatologici della malattia, ma vengono utilizzati degli indici correlati come la variabilità del PEF o dei sintomi. Anche la reversibilità dell ostruzione può fornire un indice indiretto di severità, recupero totale della funzione, presenza di un rimodellamento delle vie aeree. Al fine di una precisa valutazione della severità è quindi auspicabile l impiego di uno score più complesso e che utilizzi diverse misure obbiettive. Un altro elemento di difficoltà è rappresentato dalla definizione di un preciso punto di cutoff che possa differenziare le varie classi di severità, sia per quanto riguarda i sintomi : ad esempio l asma intermittente si differenzia da quella persistente perché i sintomi compaiono meno di una volta a settimana rispetto alla lieve persistente in cui sono presenti più di una volta a settimana, ma meno di una volta al giorno (LG GINA). Un paziente i cui sintomi compaiono generalmente due volte a settimana ha un asma più verosimilmente intermittente o persistente? Analoghe difficoltà si verificano per quanto riguarda la scelta dei punti di cut off dell ostruzione (ad esempio un VEMS < 60% per definire l asma come grave, quale può essere la differenza con un paziente con un VEMS < del 6%, quindi con asma moderata?). D altra parte l utilità di poter differenziare diversi gradi di severità della malattia è essenziale ai fini di una corretta impostazione terapeutica. Il limite maggiore di una classificazione basata unicamente sui sintomi, anche se è il parametro più facilmente ricavabile nel corso della visita e sicuramente il più economico, è rappresentato dalla estrema soggettività del giudizio, ulteriormente aumentata dal fatto che frequentemente gli asmatici sovrastimano (in particolare quando associati a stati di ansia) o sottostimano i propri sintomi; inoltre il sintomo, nella patogenesi della malattia rappresenta l evento terminale (e doverosamente evitabile in un paziente con un trattamento corretto): di qui l utilità di poter disporre di misure obbiettive ed in un certo senso predittive dell attività della malattia (vedi variabilità del PEF, Ossido Nitrico espirato, valutazione della broncoreattività) 13

Il messaggio comune di tutte le LG è che alla prima visita ed ad ogni controllo (follow up) deve essere sempre stabilita la severità dell asma (dato che l asma è una malattia variabile), nel modo più accurato possibile a seconda dei contesti, al fine di poter impostare una corretta terapia. Le CMAJ prendono in considerazione i seguenti elementi : Misura della severità dell asma Severità dell asma Misure Lieve moderata Severa VEMS o PEF % teor > 80% 60-80% <60% Bisogno di usare SABA Ogni 8 ore o più Ogni 4-8 ore Ogni 2-4 ore Probabilità di precedenti episodi di asma 0 0 + quasi fatale Recenti ricoveri per asma 0 0 + Sintomi notturni 0 - + + +++ Limitazioni dell attività quotidiane 0 - + + - ++ +++ SABA: B2 agonisti a breve durata d azione Le LG GINA, al momento della diagnosi, utilizzano i seguenti criteri : Classificazione di gravità dell asma sulla base delle caratteristiche cliniche prima del trattamento Sintomi meno di una volta a settimana LIVELLO 1 : Riacutizzazioni di breve durata Sintomi notturni non più di 2 volte il mese INTERMITTENTE VEMS > 80% del predetto o PEF > 80% del miglior risultato personale Variabilità del PEF o VEMS < 20% Sintomi più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno LIVELLO 2 : Riacutizzazioni che possono limitare le attività ed il riposo notturno Sintomi notturni più di 2 volte il mese LIEVE PERSISTENTE VEMS > 80% del predetto o PEF > 80% del miglior risultato personale Variabilità del PEF o VEMS : 20-30 % Sintomi giornalieri LIVELLO 3 : Riacutizzazioni che possono limitare le attività ed il riposo notturno Sintomi notturni più di una volta la settimana PERSISTENTE DI MEDIA Utilizzo giornaliero dei B2 agonisti inalatori a breve durata d azione GRAVITA VEMS 60-80% del predetto o PEF 60-80% del miglior risultato personale Variabilità del PEF o VEMS > 30% Sintomi giornalieri LIVELLO 4 : Riacutizzazioni frequenti Frequenti sintomi di asma notturno GRAVE PERSISTENTE Limitazioni delle attività fisiche VEMS < 60% del predetto o PEF < 60% del miglior risultato personale Variabilità del PEF o VEMS > 30% Le LG GINA precisano che la presenza di un solo criterio tra quelli elencati è sufficiente per collocare il paziente in quella categoria di severità e che la classificazione di severità può variare nel tempo (l asma è una malattia variabile). Inoltre il paziente ad ogni livello di gravita può avere esacerbazioni lievi, moderate o gravi. Alcuni pazienti con asma intermittente possono avere esacerbazioni severe o quasi fatali intervallate da lunghi periodi in cui la funzione respiratoria è normale e in assenza di sintomi (NEEP 2002) 14

La classificazione proposta è valida al momento della diagnosi e prima dell inizio della terapia antias matica. E ovvio che la funzione respiratoria di un asma grave in terapia adeguata può essere normale o quasi normale, così come è verosimile che si possa raggiungere un buon controllo dei sintomi o una relativa asintomaticità. Pertanto il criterio più importante ai fini dell attribuzione di severità, per i pazienti asmatici già in terapia, è rappresentato dall apporto farmacologico necessario per raggiungere un soddisfacente controllo dei sintomi (Tab. 2) Commento: come la terapia farmacologia modifica la classificazione di gravità Un asma bronchiale trattata come grave (alte dosi di ICS e LABA), con un buon controllo dei sintomi ed una spirometria normale, non deve essere classificata come lieve persistente perché il paziente sta bene o la funzione respiratoria è normale, ma, in accordo alla terapia, deve essere classificata come grave. Analogamente un paziente asmatico che sta bene con un trattamento adatto per un asma lieve persistente deve essere riconfermato come tale al controllo. Viceversa un paziente in trattamento adatto ad un asma lieve persistente ma con sintomi giornalieri sia notturni che diurni o una valore del VEMS < 60%, dovrà essere riclassificato come grave. Quindi: sintomi, prove di funzionalità respiratoria e livello terapeutico necessario per controllare la terapia sono tutti elementi indispensabili per classificare la severità dell asma. Le LG BTS, vista la difficoltà di tipizzare i diversi quadri clinici di severità, non si soffermano sulla classificazione della severità dell asma ed utilizzano come criteri nell approccio iniziale alla terapia un giudizio globale di severità con uno score clinico funzionale non graduato, a cui consegue un primo approccio terapeutico; in seguito la terapia viene modulata sulla possibilità che i farmaci prescritti (dosaggi e tipo) possano controllare effettivamente i sintomi e la funzione respiratoria (vedi anche terapia e follow-up). 15

Tabella 2: Classificazione di gravità dell asma con regimi giornalieri di trattamento e risposta alla terapia Sintomi del paziente e funzione respiratoria in trattamento ATTUALE LIVELLO DI TRATTAMENTO Livello 2 : persistente Livelli 1 : Intermittente lieve LIVELLO DI GRAVITA Livello 3 : Persistente di media gravità Livello 1: Intermittente Sintomi meno di una volta a settimana Riacutizzazioni di breve durata Sintomi notturni non più di 2 volte al mese Funzione respiratoria normale tra gli episodi Intermittente Lieve persistente Persistente di media gravità Livello 2 : Lieve persistente Sintomi più di una volta a settimana, ma meno di una volta al giorno Sintomi notturni più di 2volte/mese, ma meno di 1 volta a settimana Funzione respiratoria normale tra gli episodi Lieve persistente Persistente di media gravità Grave persistente Livello 3 : Persistente di media Sintomi giornalieri Riacutizzazioni che possono limitare le attività e il sonno Sintomi notturni almeno una volta a settimana 60% < VEMS < 80% del predetto, oppure PEF < 60% del miglior risultato personale Persistente di media gravità Grave persistente Grave persistente Livello 3 : Persistente di media Sintomi giornalieri Riacutizzazioni che possono limitare le attivit à e il sonno Sintomi notturni almeno una volta a settimana 60% < VEMS del predetto, oppure PEF < 60% del miglior risultato personale Grave persistente Grave persistente Grave persistente 5 - TERAPIA DELL ASMA BRONCHIALE IN FAS E DI STABILITA Obbiettivi della terapia (LG GINA) Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire le riacutizzazioni asmatiche Mantenere la funzionalità polmonare più vicina possibile ai livelli di normalità Mantenere livelli normali di attività, incluso l esercizio fisico, Evitare l effetto collaterale dei farmaci Prevenire lo sviluppo di una limitazione irreversibile del flusso aereo Prevenire la mortalità per asma 16

Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l asma, di qualsiasi grado, può essere più efficacemente controllata se si interviene per trattare l infiammazione piuttosto che la broncoostruzione ed i sintomi correlati. (LG GINA) Il trattamento cronico dell asma deve prevedere diverse tappe (LG GINA), che verranno trattate nei prossimi capitoli. (A,B,C,F, nel follow up, D terapia) a) Sensibilizzare i pazienti a sviluppare una stretta collaborazione con il medico nel trattamento dell asma b) Stabilire e monitorare la gravità dell asma attraverso la valutazione dei sintomi e, per quanto possibile, la misura della funzionalità respiratoria c) Evitare o controllare gli stimoli che scatenano l asma d) Stabilire trattamenti farmacologici individuali a lungo termine e) Stabilire trattamenti individuali per trattare le riacutizzazioni f) Eseguire periodicamente controlli ambulatoriali. PROTOCOLLI PER IL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE DELL ASMA NEGLI ADULTI (punto D ) (A) FARMACI (Tab 3) ( Tab 4-13 per i singoli principi attivi): La terapia farmacologia dell asma ha lo scopo di eliminare e prevenire i sintomi della malattia e la broncostruzione e comprende farmaci di fondo e farmaci sintomatici. Farmaci di fondo: devono essere assunti quotidianamente e per lungo tempo e servono per ottenere e mantenere il controllo dell asma persistente; consistono negli agenti antinfiammatori e broncodilatatori a lunga durata d azione. Tra i farmaci di fondo con attività antinfiammatoria i cortisonici per via inalatoria sono al momento i farmaci più efficaci. Diversi studi clinici hanno dimostrato che il trattamento con agenti antinfiammatori è più efficace del trattamento con broncodilatatori nel controllo a lungo termine dei sintomi, per il miglioramento della funzionalità respiratoria e per la diminuzione della responsività delle vie aeree. (LG GINA) I farmaci di fondo comprendono: glucocorticoidi per via inalatoria (ICS) e per via orale, il disodiocromoglicato, il nedocromile sodico, la teofillina a lento rilascio, i B2 agonisti a lunga durata d azione per via inalatoria (LABA) e gli antileucotrienici per via orale. (LG. GINA) Farmaci sintomatici: farmaci a rapida insorgenza d azione per la risoluzione della broncoostruzione e dei relativi sintomi, i più efficaci sono i B2 agonisti (SABA: short acting beta agonists), altri sono gli anticolinergici a breve durata per via inalatoria, la teofillina a breve durata d azione, i B2 agonisti orali a breve durata d azione, i glucocorticoidi sistemici. (LG GINA) Vie di somministrazione: vedi capitolo terapia inalatoria (A.1) Farmaci di fondo : a. Cortisonici per via inalatoria (Tab 4-5) Modalità di somministrazione: inalatoria Meccanismo d azione: il trattamento condotto per periodi superiori al mese, riduce i segni dell infiammazione nelle vie aeree e l iperreattività bronchiale. Ruolo nel trattamento: sono i farmaci antinfiammatori più efficaci nell asma (che, ricordiamo, è una malattia infiammatoria). 17

Numerosi studi hanno dimostrato la loro efficacia nel migliorare i sintomi e la funzione respiratoria, nel diminuire l iperresponsività bronchiale, ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni e migliorare la QV. ( evidenza A. LG GINA) Rappresentano pertanto il trattamento di prima scelta per tutti i pazienti con asma persistente a tutti i livelli di severità I più utilizzati sono: Beclometasone dipropionato, Budesonide, Flunisolide, Fluticasone Si differenziano tra loro per biodisponibilità sistemica (che è in funzione della modalità di somministrazione, dell assorbimento intestinale e polmonare), per il grado di inattivazione durante il primo passaggio epatico, la loro emivita e potenza antinfiammatoria; tali parametri ne definiscono il rapporto dose/risposta riguardo agli effetti terapeutici e collaterali. In Tabella 6 è riportato uno schema di possibile equivalenza con i relativi dosaggi. Si sottolinea che dato che la curva dose/risposta degli ICS è piatta, è difficile ottenere dei dati di equivalenza di attività negli studi sui pazienti asmatici. Effetti collaterali: gli effetti sistemici sono trascurabili per dosaggi pari a 500 mcg di beclometasone (in CFC) o equivalenti. La dose che può indurre effetti collaterali differisce secondo i diversi farmaci e secondo i parametri sopra illustrati. Gli effetti collaterali più comuni sono: assottigliamento della pelle, porpora cutanea, diminuzione del metabolismo osseo, aumento di incidenza di cataratta e glaucoma ed in qualche caso soppressione dell attività surrenalica. Le LG BTS sottolineano che ci sono scarse evidenze che sotto gli 800 mcg di BDP/die ci possano essere effetti collaterali, eccetto la comparsa di disfonia o candidosi orale. Studi trasversali hanno dimostrato una possibile riduzione della densità ossea mentre è incerto l effetto sull asse ipotalamo ipofisario. ( Walters et al metanalisi Cochrane 2000/2002) ( Masch et al metanalisi Cochrane 2001, Powell et al revisione sistematica 2003) b. Cortisonici per via sistemica (Tab 11) Modalità di somministrazione: orale o parenterale Meccanismi d azione : sono gli stessi degli ICS Ruolo nel trattamento: un trattamento a lungo termine con cortisonici orali è giustificato solo nei soggetti affetti da asma severa dopo aver massimizzato e ottimizzato la terapia con ICS, LABA, ev teofillinici ed antileucotrienici. Infatti L indice terapeutico (benefici/effetti collaterali) è molto migliore con gli ICS rispetto ai cortisonici orali. Nel caso in cui debba essere effettuata terapia sistemica, devono essere applicate tutte le misure per minimizzare gli effetti collaterali: utilizzare cortisonici a breve emivita (prednisone, metilprednisolone), eventualmente con trattamento a giorni alterni, assumere il farmaco al mattino. Effetti collaterali : osteoporosi, ipertensione, diabete mellito, soppressione asse ipotalamo ipofisario. c. Sodio cromoglicato e nedocromile sodico (Tab 7) modalità di somministrazione: inalatoria meccanismo d azione : probabilmente inibiscono il rilascio di mediatori dai mastociti ed in altre cellule infiammatorie ( macrofagi, eosinofili, monociti) Ci sono scarse o nulle evidenze nella riduzione dell infiammazione nell asma per trattamenti cronici ruolo nel trattamento : inibiscono la broncoostruzione indotta da allergeni e da stimoli fisici (nebbia, esercizio fisico) riducono, in maniera modesta, la frequenza dei sintomi e delle riacutizzazioni e la 18

reattività bronchiale aspecifica sebbene in modo meno marcato rispetto agli ICS ( evidenza B, LG GINA) effetti collaterali : sono trascurabili d. Metilxantine (Tab 10) modalità di somministrazione: orale meccanismo d azione: broncodilatatore con effetti extrapolmonari e modesti effetti antinfiammatori verosimilmente connessi alla inibizione della fosfodiesterasi, necessita di concentrazioni plasmatiche > 10 mcg/l (broncodilatazione) ruolo nel trattamento: può essere utilizzata come aggiunta alla terapia di fondo con ICS, quando è necessario un ulteriore controllo dell asma (evidenza B, LG GINA), ma come terapia aggiuntiva è meno efficace dei LABA (evidenza A, LG GINA) effetti collaterali: nausea, vomito, aritmie, convulsioni (sono spesso dose correlati) e. B2 agonisti a lunga durata d azione (salmeterolo, formoterolo) (Tab 8-9) modalità di somministrazione : inalatoria meccanismo d azione: il loro effetto persiste per almeno 12 ore; rilasciano la muscolatura bronchiale e determinano un effetto broncodilatatore, inibiscono inoltre la broncoostruzione indotta da agenti chimici e fisici. Il formoterolo ha una rapidità di insorgenza dell effetto broncodilatatore maggiore rispetto al salmeterolo. ruolo nel trattamento : sono da utilizzarsi quando l asma non è controllata con dosi medio-basse di ICS ( evidenza A ) e devono quindi essere sempre associati agli ICS (evidenza A). ( Walters et al metanalisi Cochrane 2002). L associazione tra ICS e LABA migliora i sintomi dell asma notturn a e la funzionalità respiratoria (evidenza A) effetti collaterali : sono ridotti rispetto ai B2 agonisti orali, i più comuni sono tremori, ipopotassiemia, stimolazione cardiaca. INIZIO E DURATA D AZIONE DEI B2 AGONISTI PER VIA INALATORIA Inizio dell azione Breve Durata dell azione Lunga Rapida Fenoterolo Pirbuterolo Procaterolo Salbutamolo Terbutalina Fenoterolo Lenta Salmeterolo LG CMAJ I LABA non sono raccomandati per essere utilizzati in assenza di una terapia anti infiammatoria di fondo ( evidenza livello II) 19

f. Antileucotrienici (montelukast, zafirlukast) (Tab 6) modalità di somministrazione: orale meccanismo d azione: inibisce i leucotrieni (LT,E4,D4,C4) a livello recettoriale, impedendo l effetto broncoostruttivo, pro infiammatorio. ruolo nel trattamento: migliorano il controllo dell asma nei pazienti con asma non controllata con dosaggi medio-basse di ICS (evidenza A), ma come terapia aggiuntiva è meno efficace dei LABA (evidenza A, LG GINA). Possono essere utili nei pazienti che n on assumo terapia orale. effetti collaterali: solitamente ben tollerati; è poco chiara l eventuale associazione con la Sindrome di Churg Strass, probabilmente dovuta a slatentizzazione in pazienti che assumevano cortisonici orali il cui dosaggio è stato ridotto grazie agli anti LT (Duchrame et al 2003, Duchrame metanalisi Cochrane 2002). g. Antistaminici di II generazione modalità di somministrazione: orale meccanismo d azione e ruolo nel trattamento: antagonismo recettoriale, bloccano gli effetti dell istamina sulla risposta allergica, ma non sono farmaci consigliati nel trattamento dell asma. effetti collaterali : sedazione (A.2) Farmaci sintomatici a. B2 agonisti a breve durata d azione (SABA) (salbutamolo, fenoterolo, terbutalina, reproterolo) (Tab 12) modalità di somministrazione: inalatoria meccanismo d azione: effetto broncodilatatore a rapida insorgenza (pochi minuti) (evidenza A) per rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce ed effetto antireattivo (prevenzione dell asma da sforzo) ( evidenza A). ruolo nel trattamento: da utilizzarsi al bisogno per risolvere rapidamente situazioni di broncoostruzione. L aumento dell impiego dei SABA è indicativo di uno scarso controllo dell asma. effetti collaterali: sono ridotti rispetto ai B2 agonisti orali, i più comuni sono tremori, ipopotassiemia, stimolazione cardiaca (Walters metanalisi Cochrane 2002, studio TRUST 2000) LG. CMAJ Quando i B2 agonisti a breve durata d azione si utilizzano giornalmente è necessario associarli con un farmaco anti infiammatorio ( evidenza livello I) b. Anticolinergici (Tab 13) modalità di somministrazione: inalatoria meccanismo d azione: antagonizzano il recettore dell acetilcolina inibendone gli effetti, pertanto esplicano un effetto broncodilatatore, scarso effetto antireattivo (prevenzione del broncospasmo); 20

ruolo nel trattamento: utili come terapia di associazione ai SABA nella grave riacutizzazione asmatica. Non trovano posto, in mo noterapia, solitamente nella terapia a lungo termine nell asma, eccetto l impiego nei pazienti che tollerano poco i B2 agonisti (tremori extrasistolia..). In associazione ai SABA migliorano, a lungo termine, la funzionalità respiratoria ( evidenza B) Non ci sono studi sull attività e indicazioni del tiotropio bromuro (anticolinergico a lunga durata d azione) nell asma; è possibile prevederne un impiego solo nei casi di asma severa come terapia broncodilatatrige aggiuntiva. effetti collaterali : secchezza delle fauci, tachicardia, ecc. c. Metilxantine: vedi paragrafo precedente Come farmaco sintomatico è da utilizzarsi per via endovenosa nell asma acuta. d. B2 agonisti a breve durata d azione per via orale modalità di somministrazione : orale Indicati solo nei soggetti che non possono assumere te rapia inalatoria vista la maggior incidenza di effetti collaterali. Commento La distinzione posta nelle LG GINA tra farmaci per la terapia di fondo e farmaci sintomatici può essere difficilmente comprensibile in quanto, ad esempio, la teofillina può essere utilizzata come farmaco di fondo o farmaco sintomatico, così come il cortisone orale. La profonda distinzione che deve essere fatta nei farmaci antiasmatici è quella tra farmaci con attività antinfiammatoria (trattano l infiammazione ) o broncodilatatrice (trattano i sintomi): Attività antinfiammatoria: cortisonici (ICS) e in misura molto (molto) minore cromonici; Attività broncodilatatrice: B2 agonisti (SABA e LABA), scarsamente impiegati anticolinergici; Attività broncodilatatrice ed antinfiammatoria: antileucotrienici e teofillina (non sono ovviamente equivalenti): è dimostrata un attività antinfiammatoria decisamente superiore per gli antileucotrienici rispetto alla teofillina. Attività antireattiva (prevenzione acuta del broncospasmo indotto, asma da sforzo) : B2 agonisti, cromonici da assumersi anche al bisogno, antileucotrienici (non è però consigliata una singola assunzione preventiva). I cromonici sono anche dotati, se usati cronicamente, di un modesto effetto antinfiammatorio L asma è una malattia infiammatoria per cui la terapia di fondo deve essere effettuata con ICS, non è indicata o è pericolosa una terapia a lungo termine quotidiana con broncodilatatori (SABA o LABA) perché potrebbero peggiorare l asma, e comunque non migliorla. I broncodilatatori vanno aggiunti per controllare i sintomi, al bisogno, nell asma lieve persistente e regolarmente nell asma moderata-severa. Non esistono attualmente evidenze sull impiego nell asma del tiotropio bromuro (broncodilatatore anticolinergico a lunga durata d azione). 21

(B) Approccio graduale alla terapia Il tipo di farmaco ed il relativo dosaggio deve essere deciso dopo un attenta valutazione del grado di severità dell asma. Il numero, il tipo, la dose ed eventualmente la frequenza delle somministrazioni dei farmaci sono aumentate con l aumentare della gravità: lo scopo principale è quello di raggiungere gli obbiettivi del trattamento (vedi sopra) con la minor quantità possibile di farmaco. La tabella 4 illustra lo schema di approccio graduale alla terapia farmacologia dell asma. (C) Come ottenere e mantenere l asma sotto controllo La presenza di uno o più criteri clinici di gravità colloca il paziente nel rispettivo livello a cui consegue una terapia appropriata. Nell approccio graduale del trattamento, si consiglia di passare da un livello di gravità al successivo se il trattamento prescritto non consente di ottenere o mantenere un controllo della malattia (ovviamente se si è certi che il paziente assume correttamente i farmaci prescritti). ASMA LIEVE INTERMITTENTE Non viene raccomandata nessuna terapia giornaliera. Il trattamento con B2 agonisti a rapida insorgenza d azione è la terapia raccomandata per la maggior parte dei pazienti con asma lieve intermittente (evidenza A) I B2 agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza d azione possono essere assunti al bisogno per risolvere i sintomi in atto (evidenza A) o prima di effettuare un attività fisica (in caso di asma da esercizio), per questo impiego i B2 agonisti sono preferibili ai cromonici o agli antileucotrienici. (evidenza B) mentre come prevenzione dell esposizione agli allergeni, i cromonici rappresentano i farmaci di prima scelta (evidenza B) I pazienti con asma lieve intermittente e gravi riacutizzazioni devono essere trattati come pazienti con asma persistente di media gravità (evidenza D) 22

Commento: quando iniziare la terapia con farmaci di fondo? In quali pazienti deve essere iniziata la terapia con ICS, rappresenta un punto interrogativo particolarmente importante. Quando un paziente scivola dall asma cosiddetta intermittente in persistente? Dal punto di vista dei sintomi quando la loro frequenza passa da meno di 1 volta a settimana a più volte la settimana ma meno di una volta il giorno (in quel caso può essere già considerata come moderata). Quindi è sufficiente che il paziente presenti sintomi, tosse mattutina o respiro sibilante almeno 1 giorno la settimana (ovviamente dopo aver confermato che i sintomi riferiti dal paziente siano effettivamente dovuti all asma!). Numerosi lavori hanno dimostrato che un intervento terapeutico precoce migliora la prognosi del paziente. In un lavoro svedese erano stati arruolati due gruppi di bambini asmatici con asma lieve persistente che non avevano mai ricevuto terapia steroidea inalatoria. Sono stati quindi randomizzati a ricevere Placebo e SABA al bisogno o Budesonide e SABA al bisogno. Dopo 1 anno i pazienti in trattamento con il cortisonico avevano una migliore funzionalità res piratoria e un miglior controllo dei sintomi. Quindi un gruppo di bambini del gruppo Placebo sono stati trattati con Budesonide; dopo 1 anno si è verificato un miglioramento dei sintomi ma la funzione respiratoria non ha recuperato il livello del gruppo trattato fin dall inizio con steroidi. Questo lavoro dimostra l utilità di un intervento precoce con steroidi inalatori nel prevenire fenomeni di rimodellamento e flogosi cronica delle vie aeree. Quando iniziare la terapia con farmaci di fondo? Le LG BTS ( aggiornamento 2004) sottolineano che: - l esatta soglia per l introduzione degli ICS non è anco ra stata esattamente definita; - la terapia con ICS deve essere presa in considerazione nei soggetti con (raccomandazione B): esacerbazioni di asma negli ultimi 2 anni che usano i SABA 3 volte la settimana o più che hanno sintomi per 3 volte la settimana o più o sintomi notturni una volta a settimana ASMA PERSISTENTE LIEVE I pazienti con asma lieve persistente necessitano quotidianamente di farmaci anti-asmatici di fondo per raggiungere e mantenere il controllo della malattia. Il trattamento dell asma lieve persistente consiste nell uso regolare e quotidiano di farmaci antinfiammatori, preferibilmente cortisonici per via inalatoria (evidenza A). La dose iniziale consigliata di cortisonici per via inalatoria è di: - 200-500 mcg/die di beclometasone (BDP) o di budesonide (BUD), - fluticasone (FP) 100-150 mcg/die, o equivalenti divisi in 1-2 dosi (evidenza B) In alternativa possono essere utilizzati altri farmaci di fondo, come antileucotrienici, cromonici o teofillinici. In aggiunta al trattamento regolare di fondo devono essere disponibili i B2 agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza d azione, da somministrare al bisogno, per la risoluzione dei sintomi, ma non devono essere assunti più di 3-4 volte il giorno. 23

Commento: aumento impiego dei SABA, allarme clinico! Il frequente, o l aumentato, impiego dei farmaci B2 agonisti a breve durata d azione è un importante indicatore di instabilità dell asma. Il paziente avverte solitamente prima la comparsa di sintomi mattutini, respiro pesante o sibilante e tosse, mentre durante il giorno si manifesta broncospasmo in relazioni a modesti stimoli irritativi delle vie aeree: ad esempio l iperventilazione provocata dal parlare, dal cantare o dal ridere può provocare tosse o respiro sibilante; si verifica inoltre un peggioramento dell asma da esercizio, tutti fenomeni correlabili ad un aumento dell iperreattività bronchiale aspecifica. Il paziente ovviamente cerca di superare il disagio utilizzando il farmaco che può offrirgli un immediato sollievo, quindi il B2 agonista a rapido effetto broncodilatatore. E quanto più si aggrava l asma (e l infiammazione che è la vera causa per cui compaiono i sintomi e l iperreattività bronchiale) più il paziente abusa dei SABA. L impiego dei SABA è stato imputato come causa di morte per asma : effettivamente un abuso di SABA può determinare una desensibilizzazione recettoriale (minor efficacia con l uso) e cardiotossicità, ma molto più importante è il ritardo con cui viene iniziata, in questi casi, la terapia steroidea. Il tentativo poi del paziente di automedicarsi con i SABA ritarda l intervento medico e l introduzione di una corretta terapia. A nostro giudizio un paziente che deve assumere perché sintomatico tutti i giorni 3-4 volte un SABA, (quindi avverte per 3-4 volte attacchi di tosse, broncospasmo o affanno) necessita di una rivalutazione immediata della terapia e l introduzione di un LABA e/o l aumento della terapia steroidea. Quindi il cut off proposto dalle LG GINA ci sembra eccessivo e non in perfetta sintonia con gli assunti iniziali sul controllo dell asma. farmaci di prima scelta per la terapia di fondo Sicuramente gli ICS rappresentano i farmaci di prima scelta per il controllo dell asma (concetto che andrebbe ben spiegato al paziente che non avverte un beneficio immediato con l assunzione di ICS in quanto questi non sono dotati di attività broncodilatatrice) (evidenza A, riportata in tutte le LG). In alternativa, seconda scelta sono proposti: gli antileucotrienici, i cromonici ed i teofillinici. I cromonici, per essere efficaci come terapia di fondo devono essere assunti almeno 4 volte al dì, il che rende problematica la compliance; i teofillinici possono avere effetti collaterali; gli antileucotrienici hanno il vantaggio di trattare nel contempo sia i sintomi nasali (il 50-70% degli asmatici è affetto da rinite cronica) sia l asma, in particolare nei periodi di elevata esposizione agli allergeni (asma e rinite allergica concomitante anche stagionale.) (Walters et al metanalisi Cochrane 2000-2002, Duchrame metanalisi Cochrane 2002) Commento: quale dosaggio di ICS è consigliato per iniziare la terapia nell asma lieve persistente? I dosaggi consigliati dalle LG davanti ad un paziente con asma lieve persistente, variano da 200 a 500 mcg die di BDP La scelta iniziale dipende dal giudizio clinico di severità. Come terapia iniziale non è stato comunque dimostrato che una terapia d attacco (con elevate dosi di ICS) che poi vengono rapidamente ridotte fino al mantenimento, non sia più vantaggiosa rispetto al trattamento iniziale con le dosi di mantenimento. Negli adulti è ragionevole iniziare con dosi pari a 400 mcg di BDP o equivalenti e nei bambini con 200 mcg. Ovviamente la terapia va poi rivista ed i dosaggi ridotti al minimo indispensabile. 24