Malattie Infettive di genere. L infezione da HPV. Laura Sighinolfi. U.O.Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Ferrara

Malattie Infettive di genere L infezione da HPV Laura Sighinolfi U.O.Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Ferrara La Maddalena, 7 ottobre 2011

Curare, diagnosticare e prevenire le malattie comuni ai due sessi e che incidono diversamente su uomo e donna per la differenza di genere

- 10,4% donne 15-74 anni ha HPV DNA - 15,5% paesi a basso livello socio economico -10% paesi ad elevato livello socio economico -- 291 milioni di donne presentano infezione da HPV - 105 milioni contraggono infezione con HPV 16(23%) e 18 (8.5%) Lancet 2007

Incidenza ca.cervice (2002) 500.000 casi/anno 240.000 decessi/anno 83% nei paesi in via di sviluppo

Tassi di incidenza e mortalità da cancro del collo dell utero per classi di età in Italia 3.500 casi/anno 1700 decessi/anno (IARC 2005) 20 tasso - rate (x 100.000) 15 10 5 0 classe di età - age-group incidenza-incidence mortalità-mortality Fonte: AIRT Working Group. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006 (2).

Virus del Papilloma Umano (HPV) Genoma circolare a doppia elica di DNA (8.000 paia di basi) Capside senza involucro esterno consistente di 72 capsomeri a pentagono Specie specifico 130 genotipi, 40 infettano le mucose,60 la cute Tropismo per epiteli pluristratificati di cute e mucose Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons 2000, Chichester:11 46.

Genotipi di HPV e patologie associate mucose/genitali (~40 ) high-risk types low-risk types 16, 18, 31,33, 45,35,39, 51, 52, 56, 58, 59, 68 6, 11, 26, 42, 43, 4, 53, 54, 55, 62, 66 nonmucosali/cutanei (60) (1, 2, 3, 4, 7, 10, 26-29, 41, 48, 49, 75, 76, 77) skin verruche Alterazioni basso grado CIN Carcinomi anogenitali Alterazioni basso grado condilomi Papillomatosi laringea 8

10% 20 A N N N I 1%

HR-HPV: oncogenesi -Integrazione del DNA virale nel genoma cellula ospite -Espressione dei geni precoci E6/E7 - produzione di proteine ad attività oncogena - Alterata regolazione cellulare - trasformazione ed immortalizzazione - immunoevasione

Distribuzione percentuale dei carcinomi del collo dell utero, per tipo di HPV in Europa 16 18 33 31 45 35 58 56 52 73 6 68 11 51 39 66 59 70 82 58,1 15,7 4,4 4,0 2,9 1,6 1,2 1,0 0,6 58.1% 73.8% 78.2% 82.2% 85.1% 86.7% 87.9% 88.9% 0 20 40 60 80 * 100 0,3 0,3 8 tipi di HPV sono responsabili del 0,290% dei cancri del collo dell utero0,2 Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) 0,6 0,3 Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Int J Cancer 2007;121:621-32 0,1 0,0 0,0 0,2

Patologie attribuibili all infezione da HPV 5,2% delle neoplasie sono HPV correlate patologie tassi di incidenza % attribuibile all HPV Ca. cervice 10/100.000 100% (70% HPV 16,18) Ca. pene <1/100.000 40% (63% HPV 16,18) Ca. vulva 0,5-1,5/100.000 40% (80% HPV 16,18) Ca. vagina 0,3-0,7/100.000 40% (80% HPV 16,18) Ca. ano <1/100.000 90% (92% HPV 16,18) Ca. bocca 10/100.000 3% (95% HPV 16,18) Ca. oro-faringe 10/100.000 12% (89% HPV 16,18) Fonte: Vaccine 2006; AIRT Rapporto 2006 Epid Prev.

Fattori di progressione tumorale HPV ad alto rischio (16,18) Antigeni HLA (associazione HLA-cl.IID con carcinoma della cervice) Immunodepressione(HIV,trapianti) Coinfezioni con altri virus o microrganismi (HSV-2, Clamidia) Fumo Contraccettivi orali Fattori ormonali Dieta(assenza di carotenoidi, vitamina C)

Adieh L. HPV e HIV

Clonley L. et al. Minore regressione spontanea delle lesioni Maggiore frequenza di infezione da genotipi multipli Maggiore probabilità di progressione della displasia da basso ad alto grado Maggiore probabilità di recidiva dopo trattamento

Minkoff, JID 2010 -Soggetti aderenti con HAART efficace hanno una riduzione sia di prevalenza (30%) che di incidenza (33%) di HR-HPV -Incidenza ca.cervice condizionata da: - invecchiamento popolazione - livello di adesione allo screening con Pap test 16

1002 donne PAP test nell ultimo anno: 61% PASSI Survey Italia 2008: 1.6 milioni di donne/ 5.6 milioni hanno effettuato screening secondo le indicazioni 17

HPV : infezione maschile Uguale prevalenza nei due sessi all età 18-20 anni: 28% HPV 16 genotipo HR più diffuso Infezione correlata al numero di partners sessuali

Donna Uomo Incidenza < con l età = 18-70 anni Clearence 8-12 mesi 6-9 mesi Sieroprevalenza 60-90% 4-34% Infezione persistente 10 % < 10% Sito infezione Epitelio di transizione Cute Risposta immune - ridotta Neoplasie (tasso incidenza) 10/100.000 Ca.cervice < 1/100.000 Ca.pene e ano

HPV HR-HPV 20

Incidenza HPV Incidenza HPV 16 Clearence HPV Clearence HPV 16

Donna Uomo Incidenza < con l età = 18-70 anni Clearence 8-12 mesi 6-9 mesi Sieroprevalenza 60-90% 4-34% Infezione persistente 10 % < 10% Sito infezione Epitelio di transizione Cute Risposta immune - ridotta Neoplasie (tasso incidenza) 10/100.000 Ca.cervice < 1/100.000 Ca.pene e ano

Carcinoma anale (Partridge J. Lancet Infect Dis 2006) HIV Fattori correlati: Fumo numero di partners Sesso anale HR-HPV nel ca. anale: 100% MSM 90% donne 58% eterosessuali

Trends in anal cancer, Hodgkin lymphoma US Adult spectrum of disease/hops studies Patel et al. Ann Intern Med 2008, 148, 728-

HIV Highlights From San Francisco clinicaloptions.com/hiv Risk of Non-AIDS Defining Cancers in HIV-Infected Patients Retrospective analysis of Kaiser Permanente database, 1996-2007 Cancer Infection related HIV Infected (n = 19,280) HIV Uninfected (n = 202,313) Adjusted HR* (95% CI) n Rate/100,000 py n Rate/100,000 py Anal 140 174 21 2 74.9 (46.8-120.0) Hodgkin s lymphoma 44 54 29 3 17.7 (10.6-29.7) Oral/pharyngeal 35 43 162 16 1.7 (1.1-2.5) Infection unrelated Melanoma 48 59 359 35 1.8 (1.3-2.5) *Adjusted for age, sex, smoking, overweight, alcohol/drug abuse, viral hepatitis. Incidence of liver, kidney, blood, lung, colorectal, and prostate cancers not higher in HIV-infected vs HIV-uninfected patients Silverberg M, et al. CROI 2010. Abstract 28. Reproduced with permission.

Circoncisione riduce del 35% il rischio di infezione genitale ed il rischio di trasmissione Uso del condom? HPV: prevenzione Screening con Pap test Vaccinazione

Vaccini preventivi contro l HPV Gardasil (Merck) Quadrivalente (16/18/6/11) Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi) Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) Autorizzato per l uso (FDA, EMEA), registrato in Italia Cervarix (GlaxoSmithKline) Bivalente (tipi 16/18) Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi) Adiuvante: AS04 (idrossido di alluminio e MPL ) Autorizzato per l uso (EMEA), registrato in Italia

Evidenze disponibili ad oggi relative ai vaccini HPV Immunogenicità Produzione anticorpi neutralizzanti tipo specifici da 10 a 100 volte > rispetto alla immunità naturale Tassi di siero-conversione >98% Risposta anticorpale manenuta nel follow-up. Dati a 7-9 anni Efficacia Efficacia > 90% nel prevenire le lesioni CIN2+, nelle persone senza evidenza di pregressa infezione Sicurezza Buon profilo di sicurezza su oltre 10.000 soggetti vaccinati nell ambito dei programmi di sviluppo clinico di ciascun vaccino

Efficacia Cross protezione per 31/33/ 45 Protezione anche per la localizzazione anale (follow- up a 4 anni) (Kreimer A. Lancet Oncol 2011) 31

4065 ragazzi 16-26 anni

Vaccino nell uomo Vaccinazione nei ragazzi a 12 non consigliata secondo modelli di costo/efficacia (Brisson M. et al. JID 2011) Effetto protettivo negli MSM anche oltre i 26 anni (Kim J Lancet Infect Dis 2010)

Vaccino e HIV Efficacia e persistenza della risposta negli immunodepressi? Efficacia in presenza di infezione?

Follow up vaccinazione Scarsa adesione all offerta vaccinale USA : 44.3% (22.9-69%) ragazze 13-17 anni hanno completato vaccinazione (Manhart et al. Vaccine 2011) Italia: 64% ragazze 12 anni 52.6% 18-26 anni ( Giambi C. Vaccine 2011)

Grazie per l attenzione Hoya carnosa