Mongiardi Christian M.D.

Mongiardi Christian M.D. Dottorato di Ricerca in farmacologia Clinica e Sperimentale, Dipartmento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università Degli Studi Dell Insubria. Ictus Criptogenetico: focus su Forame Ovale Pervio e Fattori Predisponenti Varese, 11 Maggio 2012

Agenda: Stroke, FOP & ASIA Associazione Stroke & FOP Ipotesi Fisiopatologiche Riflessioni Terapeutiche

Stroke Criptogenico: AHA Statistics 2012: in USA 1 stroke/40 secondi; 3 causa morte; 1 1 causa di disabilità a lungo termine; 795.000 stroke/anno (610.000 1 1 episodi + 185.000 recidive); Stroke ènell 87% ischemico,, 10% emorragico, 3% ESA; Circulation 2012;125:e12-e230 Secondo classificazione TOAST (Stroke, 1993),, forma criptogenica può arrivare a 30 40% di tutti stroke ischemici. Eziologia dello stroke può rimanere indeterminata se: -Iter diagnostico non effettuato tempestivamente in presenza di causa transitoria o reversibile; - Cause note di stroke non adeguatamente indagate; -Cause all oggi non note; -Più cause potenziali delle quali nessuna come determinante. Stroke 1993;24:35-41

Potenziali Fonti Cardio-Emboliche: Alto Rischio TROMBOSI ATRIALE Aritmie atriali (FA, Flutter Atriale, Sick Sinus Sydrome) Stenosi mitralica TROMBOSI ENDOVENTRICOLARE SX IMA recente (<4 settimane) Cardiomiopatie dilatative TUMORI CARDIACI Primitivi (mixoma, fibroelastoma) Metastasi VEGETAZIONI Infettive Non infettive (marantiche) PROTESI VALVOLARI ATEROMASIA AORTICA COMPLICATA Rischio Medio/Incerto ANOMALIE DEL SETTO INTERATRIALE Forame Ovale Pervio (FOP) Aneurisma del Setto Inter-Atriale (ASIA) Difetti Inter-Atriali (DIA) MALFORMAZIONI ARTERO-VENOSE POLMONARI ECOCONTRASTO SPONTANEO ( SMOKE ) PROLASSO VALVOLARE MITRALICO CON MIXOMATOSI CALCIFICAZIONI VALVOLARI Calcificazioni anulus mitralico Stenosi/sclerosi valvola Aortica Pepi M. et al. EJEcho 2010

Embriogenesi del Setto Inter-Atriale (SIA): - Nella circolazione fetale Forame Ovale,, assieme a Dotto Arterioso, costituisce un bypass naturale per il passaggio di sangue dai polmoni immaturi alla placenta; - SIA embrionale, costituito da Septum Secundum (SS) e Septum Primum (SP), devia sangue refluo da vena cava inferiore verso fossa ovale e da qui attraverso Ostium Primume Ostium Secundum in atrio sinistro; -Generalmente si chiude alla nascita per fusione tra SS & SP.

Embriogenesi del Setto Inter-Atriale (SIA): Valvola di Eustachio a carico di vena cava inferiore reindirizza flusso verso Forame Ovale

Forame Ovale Pervio (FOP): E la più frequente anomalia congenita cardiaca; Nella popolazione generale prevalenza media FOP è 26% (range 17 35%) in studi autoptici e 3.2-18% in studi ecocardiografici; Prevalenza decresce con età (34% prime 3 decadi, 25% 4-8 4 decade, 20% oltre); Nel 50 90% è associato ad altre anomalie congenite quali aneurisma del setto interatriale (ASIA), valvola di Eustachio prominente, rete di Chiari o DIA; Asintomatico nella > parte dei portatori (rischio( di Stroke in portatori sani di PFO <0.1%/anno). EHJ (2012) 33, 705 713

Aneurisma Setto Inter-Atriale (ASIA): Anomalia congenita caratterizzata da ridondanza della porzione centrale di Septum Primum; Prevalenza (popolazione generale): 1% autoptica e 2.2% EcoTE; ASA èassociato e/o possibile corresponsabile FOP in 50 85% 85%; Diagnosi eco di ASIA prevede ampiezza base > 15 mm + escursione 10 mm verso Sx/Dx o complessivamente 10 mm. ASA potrebbe facilitare embolia paradossa: -determinando più frequente e larga apertura FOP; -promuovendo shunt dx-sx ridirezionando flusso da vena cava inferiore a FOP; -Inducendo aritmie atriali; ESC E-journal of Cardiology Practice (2012) 10; 17

FOP ASIA FOP FOP + ASIA

Agenda: Stroke, FOP & ASIA Associazione Stroke & FOP Ipotesi Fisiopatologiche Riflessioni Terapeutiche

FOP & Stroke: iprimi Passi - 1877 - Julius Cohnheim (discepolo di Vircow) descrisse per la prima volta ipotesi di stroke fatale in una giovane donna secondario a embolia paradossa via FOP.. Egli descrisse con lo stesso meccanismo un episodio di ischemia acuta agli arti inferiori e un caso di infarto renale; - 1885 - Joseph Zahn desrisse un caso in cui autopsia rivelava TVP-iliaca, multi-embolismo sistemico e un trombo in transito attraverso FOP;

Associazione FOP, ASIA & Stroke: <55aa >55aa

Associazione FOP, ASIA & Stroke:

FOP, ASIA & Recidiva di Stroke: - 581 pz (18-55aa) con Stroke Criptogenico, tutti in tp con ASA; - Presenza di FOP + ASIA costituisce un sensibile fattore di rischio per recidiva di TIA/Stroke (HR( 4.17 (1.47 11.84), P=0.007 ; N Engl J Med 2001; 345:1740-6

FOP ad Alto Rischio Embolico: Elementi Anatomici: -Presenza di ASIA; -Shunt dx-sx evidenziabile a riposo; -Ampio passaggio di bolle dopo Valsalva (>25 bolle al TEE o >10 al DTC) -Ampiezza del PFO (separazione( tra SP & SS) >4 mm; -Elevata mobilità delle membrana (> 6.5mm); -Valvola di Eustachio prominente; -Presenza di una rete di Chiari (serie di connessioni fibrose a rete r tra la valvola di Eustachio ed altre strutture atriale destre). Elementi Clinici di sospetto di cardioembolismo da shunt dx di sospetto di cardioembolismo da shunt dx-sx: -Ictus durante/dopo Valsalva e/o e lunga immobilità ilità; -Ictus al risveglio in presenza di OSA; -Ictus in concomitanza di TVP, EP o cause dimostrate di ipertensione polmonare; -Dimostrata trombofilia maggiore (deficit assoluto di AT-III, proteina C e proteina S, omozigosi fattore II e fattore V e la doppia eterozigosi); European Heart Journal (2012) 33, 705 713 JTH (2008) 6: 549 554

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Meccanismi Fisiopatologici: La forte associazione tra Stroke Criptogenico e FOP non implica direttamente un nesso causale tra i due fenomeni; Ipossibili meccanismi fisiopatologici che legano idifetti interatriali a FOP rimangono difficili da dimostrare; Le ipotesi più accreditate sono: 1. Embolia Paradossa da sistema venoso profondo; 2. Embolizzazione da micro-trombi formati sul SIA stesso; 3. Formazione di trombi come risultato di transitorie aritmie atriali;

1. Embolia Paradossa: E probabilmente la causa più plausibile di Stroke, richiede teoricamente la presenza di un gradiente pressorio favorevole per shunt Dx-Sx; Un simile gradiente si crea in condizioni normali solo transitoriamente ma può essere presente in alcune condizioni particolari quali ipertensione polmonare, OSA, manovra di Valsalva... Per contro la valutazione dei pazienti con Stroke Criptogenico e FOP spesso non evidenzia alcuna fonte emboligena venosa.

1. Embolia Paradossa:

1. Embolia Paradossa:

2. Ipercoagulabilità:

3. Instabilità Atriale / FA Occulta: I difetti del SIA in pz con Stroke criptogenico sono associati a vulnerabilità atriale. Questi risultati alimentano ipotesi di potenziale ruolo di aritmie transitorie nella formazione di trombi in pz con FOP/ASIA.

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Le Opzioni Terapeutiche: -Farmaci Antiaggreganti; -Farmaci Anticoagulanti; -Chiusura Percutanea; -(Chiusura Chirurgica).

Prevenzione Primaria: i i dati disponibili dalla letteratura ci suggerisono che è improbabile attendersi favorevoli rapporti rischio/beneficio da una terapia di prevenzione primaria su FOP

Prevenzione Secondaria: Le linee-guida attualmente disponibili: -European Stroke Organizazion (2008); -SPREAD (2010); -AHA/ASA (2011); -ACCP (2012).

European Stroke Organization 2008: E indicato considerare la chiusura percutanea del FOP in pz con FOP considerati ad alto rischio. (Classe IV, GCP)

SPREAD 2010: Raccomandazione 12.13a Nei pazienti con ictus ischemico o TIA e FOP, esenti da TVP e al primo evento tromboembolico è indicato il trattamento con ASA. (Grado D) Raccomandazione 12.13b Nei casi di ictus o TIA e - FOP associato ad ASIA e primo evento; -FOP isolato e TVP o diatesi trombofilica; - FOP isolato, con shunt dx-sx di grosse dimensioni,, e multipli eventi ischemici; dopo avere escluso altre eziologie è indicato scegliere, sulla base del rapporto tra rischi benefici, tra TAO (INR 2 3) 2 e la chiusura transcatetere. (Grado D)

AHA/ASA 2011: - In pazienti con stroke ischemico o TIA e FOP è ragionevole considerare terapia antiaggregante (Classe PICSS/WARSS- IIa, I Livello Studydi Evidenza B) - Dati insufficienti per stabilire se TAO è equivalente o superiore ad ASA in prevenzione secondaria di Stroke in pz con FOP (Classe IIb; I Livello di Evidenza B) - Dati insufficienti per fornire raccomandazioni a riguardo della chiusura di FOP in pz con Stroke e FOP. (Classe IIb; Livello di Evidenza C)

CHEST 2012: 6.2.1. In pz con PFO/ASIA asintomatici suggeriamo di evitare terapia antitrombotica (Grado 2C). 6.2.2. In pz con Stroke Criptogenico e FOP/ASIA raccomandiamo ASA (50-100 mg/dl) rispetto a nessuna terapia (Grado 1A). 6.2.3. In pz con Stroke Criptogenico e FOP/ASIA che sperimentano eventi ricorrenti nonostante ASA, suggeriamo trattamento con TAO (target INR 2.5; range, 2.0-3.0) e di considerare chiusura percutanea rispetto a sola ASA (Grado 2C). 6.2.4. In pz con Stroke Criptogenico e FOP/ASIA con evidenza di TVP raccomandiamo TAO per 3 mesi (target INR 2.5; range, 2.0-3.0 3.0) )(Grado 1B) e di considerare chiusura percutanea rispetto a non praticare TAO o ASA (Grado 2C).

Recenti Evidenze: Numero di pazienti arruolati in diversi tipi di studi clinici negli ultimi 16 anni per confrontare terapia medica vs chiusura. RCT = Trials Randomizzati Controllati

Recenti Evidenze: Recenti Evidenze: Chiusura FOP RCT Tp. Medica Prospettici Confronto Osservazionali Singolo Braccio Tasso Incidenza Stroke

Closure-I: RCT Multicentrico Open Label Patients: 909 pz (18-60aa) con TIA/Stroke Criptogenico Intervention: Chiusura FOP con STARFlex Septal Closure System (447 pz) Comparison: Best Medical Therapy (ASA/TAO) (462 pz) HR = 0.78; 95% CI, 0.45-1.35; P=0.37 Outcome: composite of stroke/tia during 2 years of follow-up, morte per ogni causa nei primi 30gg o morte per causa neurologica tra 31 giorno e 24 mese End point Device (%) Medical therapy (%) P Composite end point 5.5 6.8 0.37 Stroke 2.9 3.1 0.79 TIA 3.1 4.1 0.44 Major vascular complications 3.2 0.0 <0.001 Atrial fibrillation 5.7 0.7 <0.001

Il Commento Immediato : During the 9 years it took for the results of this trial to be reported, approximately 80,000 patients have had a patent foramen ovale closed with the use of a device at an average cost of $10,000 per procedure. Even if only half these patients were treated by this method for the purpose of preventing stroke, it would suggest that during that period of time $400 million was spent on a procedure that had no apparent benefit,, to say nothing of the potential clinical risks involved.

Nel 2009 l invitol invito

Trials Randomizzati in corso:

Take Home Message: FOP presente in ¼ di popolazione; Esiste una correlazione tra FOP & Stroke Criptogenico, particolarmente evidente <55aa; Meccanismi fisiopatologici di Stroke in FOP incerti; Letteratura ricca di evidenze deboli e povera di RCT; Evidenze al momento insufficienti per poter affermare superiorità di chiusura percutanea FOP vs terapia medica.

Patogenesi Stroke in FOP: