PAPOVAVIRUS PAPILLOMA POLIOMA VIRUS VACUOLANTE DELLA SCIMMIA 40 (SV40) Vecchia classificazione 1
PAPILLOMAVIRIDAE piccoli capside icosaedrico nudi ds DNA (circolare) replicazione nucleare causano infezioni litiche, croniche, latenti e trasformanti Codificano proteine che promuovono la crescita cellulare: facilitano il ciclo litico nelle cellule permissive determinano trasformazione oncogena in 2 cellule non permissive
PAPILLOMAVIRUS Spiccato tropismo per cute e mucose Causano malattie proliferative VERRUCHE Plantari e della mano Genitali esterni: condilomi acuminati ALCUNI PAPILLOMAVIRUS SONO ASSOCIATI A TUMORI 3
PAPILLOMAVIRUS Classificazione basata sulla omologia di sequenza del DNA: 118 genotipi (E.M. de Villiers et al. Virology (2004) 324, 17-27 Non crescono in colture cellulari Papillomavirus umani 96 genotipi interamente sequenziati 16 generi (da A a P) Distinti in cutanei e mucosi 4
Mucosi e cutanei CLASSIFICAZIONE Cutanei I diversi genotipi di virus del papilloma umano possono venir suddivisi in HPV a basso rischio che attaccano la cute (6, 11, 42, 43, 44) e HPV ad alto rischio che attaccano le mucose (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68). 5
PAPILLOMAVIRUS -STRUTTURA Capside icosaedrico 50-55 nm 2 proteine capsidiche 72 capsomeri Genoma circolare di 8 Kbp con: 7-8 geni precoci (E1-E8) 2 geni tardivi strutturali (L1 e L2) Localizzati sul filamento positivo 6
Sequenze regolatrici della trascrizione dei geni virali GENOMA Proteina trasformante, si lega a p53 degradandola Proteina capsidica maggiore Proteina capsidica minore Ori Proteina trasformante, si lega a prb Replicazione: DNA elicasi Recluta la polimerasi alfa (cellulare) al sito di origine della replicazione (Ori) Proteina trasformante, interagisce con recettori di fattori di crescita cellulare attivandoli Regolazione della trascrizione, replicazione DNA (si lega a ORI e stabilizza il legame di E1), reprime il promotore di E6/E7 Tardiva, distruzione citoscheletro? 7
La replicazione di HPV dipende strettamente dal macchinario di trascrizione della cellula ospite. Il virus rimane latente in forma plasmidica nelle cellule dello strato basale, mentre si replica 8 nelle cellule epiteliali in via di differenziamento della cute o delle mucose
Replicazione Specifici fattori nucleari espressi in diversi strati della cute e della mucosa controllano la trascrizione dei geni virali e la replicazione del genoma. Le proteine precoci del virus hanno lo scopo di favorire la crescita e la divisione della cellula; HPV può infatti replicare solo nelle cellule in replicazione, in quanto non codifica per una sua DNA polimerasi e ha bisogno della polimerasi della cellula ospite (che viene sintetizzata 9 nelle cellule in attiva divisione).
Patogenesi Inducono proliferazione epiteliale in cellule dell epitelio squamoso di cute membrane mucose Manifestazioni cliniche Verruche Papillomi genitali, orali, congiuntivali Le cellule infettate presentano estesi vacuoli perinucleari circondati da citoplasma denso: coilocitosi Coilocitosi in cellule dell epitelio squamoso cervicovaginale 10
Epidermodisplasia verruciforme Epidermodisplasia verruciforme 11
Patogenesi HPV-6 rilevato mediante sonda di DNA in condiloma anogenitale Il DNA di papillomavirus è presente in tumori benigni e maligni, specialmente in papillomi mucosi in forma integrata nelle cellule cancerose in forma episomiale nelle cellule non cancerose o nelle lesioni premaligne 12
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Papillomavirus e cancro I Papillomavirus sono presenti nel 91% delle donne con carcinoma del collo dell utero (cervice uterina) HPV 16 e 18 sono quelli più frequentemente correlati alle lesioni tumorali e sono responsabili da soli del 70% dei casi di tumore del collo dell'utero 14
Displasie e neoplasie cervicali Cellule coilocitiche (segno di infezione da HPV) nel 5% degli strisci vaginali colorati con Papanicolau (PAP test) Displasia lieve (CIN I) Displasia moderata (CIN II) Displasia grave o carcinoma Possibile regressione spontanea 1-4 anni Le proteine precoci E6 e E7 sono sempre sintetizzate nel tessuto canceroso 15
GM Clifford, JS Smith, T Aguado and S Franceschi, British J of Cancer (2003), 89, 101-105 16
Oncogenicità L integrazione, evento chiave per la trasformazione, porta all inattivazione del gene E2, limitando la replicazione virale e determinando un aumentata espressione dei geni E6 e E7. 17
Oncogenicità Legata al diverso tropismo (mucose vs cute) E6 e E7 dei tipi ad alto rischio più efficaci nel legame agli oncosoppressori 18
Virus resistenti Epidemiologia Nel mondo ogni anno 5,5 milioni di nuovi casi di infezioni da HPV sessualmente trasmesse Al primo posto tra le STD Trasmissione attraverso piccole lacerazioni cutanee o mucose Trasmissione mediante: Veicoli (asciugamani, pavimenti ) Contatto diretto (cute e mucose) Sessuale (rapporti sessuali, durante il parto) Non sessuale 19
Epidemiologia L eliminazione asintomatica può promuovere la trasmissione Causano infezioni genitali nel 10-20% delle donne 500.000 casi/anno di carcinoma cervicale In Italia il tumore del collo dell'utero colpisce circa 3500 donne ogni anno: l incidenza più elevata si ha attorno ai 45 anni di età, mentre è praticamente assente sotto ai 25 anni. Il carcinoma cervicale rappresenta la seconda causa di morte per cancro nella donna 20
Papilloma Virus - Vaccino Vaccino Efficace (>98%) (ricombinante quadrivalente, proteine (L1) di HPV 6, 11, 16 e 18 fatte in lievito - Gardasil) Somministrato per via intramuscolare 3 dosi: la seconda dopo 2 mesi e la terza dopo 6 mesi dalla prima dose In Italia a febbraio 2007, l'agenzia italiana del farmaco ha autorizzato la commercializzazione del vaccino contro HPV Il vaccino è offerto gratuitamente dalle strutture pubbliche dal 2008 a tutte le bambine all'età di 12 anni. 21
POLIOMAVIRIDAE -STRUTTURA Capside icosaedrico 45 nm 3 proteine capsidiche 72 capsomeri Genoma DNA circolare di 5 Kbp con: geni precoci non strutturali (proteine T, trasformazione) geni tardivi strutturali (VP1, VP2 e VP3) regione non codificante (origine di replicazione e sequenze di controllo) 22
POLIOMAVIRUS Virus JC: LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALE PROGRESSIVA Virus BK: MALATTIA RENALE TUMORI NEGLI ANIMALI 23
Meccanismo di diffusione nell organismo 24
Epidemiologia Infezioni ubiquitarie frequenti nella prima infanzia 70-80% della popolazione è sieropositiva per il virusjc Trasmissione per via respiratoria Infezione primaria generalmente asintomatica Infezioni latenti (riattivazione in soggetti immunodepressi) 25