UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI UDINE Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia Clinica di Anestesia e Rianimazione ASPERGILLOSI INVASIVA NEL PAZIENTE SOTTOPOSTO A TRAPIANTO DI FEGATO Dir. Prof G. Della Rocca Tutor Dr Lugano M. Specializzando Dr Cattaruzza A.
IFI IN LIVER TRANSPLANT RECIPIENTS IFI 5-42 % trapianti di fegato (Candida species account for the majority (60%-80%) of IFIs, followed by Aspergillus species (1%-8% of patients), other molds,) Mortalità circa 90% ( quasi 100% in IA) Definizione di IFI (provata o probabile) Early or late IA (onset < 90gg): FR diversi nei due gruppi Diagnosi Profilassi (gruppi ad alto rischio su cui sviluppare terapia preventiva) Perfezionamento tecnica chirurgica tp immunosoppressiva Terapia
INFEZIONI FUNGINE INVASIVE (IFI) FATTORI OSPITE ASPETTI CLINICI ASPETTI MICOLOGICI INFEZIONE PROVATA FATTORI OSPITE ASPETTI CLINICI ASPETTI MICOLOGICI INFEZIONE PROBABILE FATTORI OSPITE ASPETTI CLINICI ASPETTI MICOLOGICI INFEZIONE POSSIBILE Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
Sintomi sistemi aspecifici : febbre, tosse, dispnea, emottisi (frequenti) (>parte di IA si manifesta come IPA). Deficit neurologici/cognitivi, crisi eppilettiche, emorragie cerebrali. EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
Profilassi antifungina e terapia devono essere instaurate in considerazione dei vari gradi di rischio dei pazienti. N Engl J Med 2009;360:1870-84
IFI RISK FACTORS OLTx patients International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e298 e304
EARLY IA (45%)* LATE IA (55%)* Onset < 90 gg OLTx Decorso post op complicato Infezioni batteriche/cmv IR/Emodialisi Onset > 90 gg OLTx Pz anziani Forte immunosoppressione (graft rejection/allograft disfuncion) IR *Singh N et al. Clin Infect Dis 2003 **Clinical Infectious Diseases 2005;41:52 9
Clinical Infectious Diseases 2005;41:52 9
IA SOT RECIPIENTS Liver transplant recipients comprised the majority of cases in this series (80 pa8ents) and were the group with the highest incidence of disseminated disease 51.2%). This has been explained by the fact that hepa8c re8culoendothelial phagocytes are the major line of defense against dissemina8on of Aspergillus organisms; thus, liver transplant recipients with abnormal allograh func8on are thought to have increased suscep8bility to disseminated aspergillosis
Associazione indipendente in analisi multivariata: CMV Emodialisi Infection 2009; 37: 313 319
Risk factors IA OLTx CMV Virus immunoregolatore implicato in rigetto/infezione batteriche-fungine post OLTx¹ Profilassi CMV 3 mesi post oltx ai recipients CMV- con donor CMV+ Terapia pre-emptive nei pz con infezione CMV imminente IR/DIALISI Protezione funzione renale (monitoraggio farmaci metabolizzati per via renale, es inibitori calcineurina², antibiotici, antifungini) ¹ MedImmune, Inc. Gaithersburg,Maryland. Am J Med 1997; 103: 106 113 ²Clin Microbiol Rev 2005; 18: 44 69.
Risk Factors IA OLTx Leucopenia/trombocitopenia Individualizzazione tp ottimale ciclosporina TDM (attento monitoraggio conc plasmatiche) Micofenolato vs azatioprina (< incidenza di mielosoppressione) Clin Microbiol Rev 2005; 18: 44 69.
PROFILASSI PREVENZIONE IFI nel pz OLTx (universal vs premptive prophylactic strategies) Decontaminazione cavo orale (niastatina, clotrimazolo, amfob orale)* *Antifungal prophylaxis in liver transplant recipients, Liver Transplant 2009 TERAPIA PROFILATTICA VS ASPERGILLO Recommend prophylaxis with a lipid formulation of AmphotericinB-LC (3-5 mg/kg/ day) or Caspofungin (70 mg load on day 1 followed by 50 mg/ day) Terapia profilattica protratta = tossicità renale (anche con AmfoB-LC) Profilassi andrebbe protratta per 4 settimane ponendo attenzione ai casi di LATE IA (valutazione accurata segni/sintomi infezione) LIVER TRANSPLANTATION 15:842-858, 2009
PROFILASSI AMFOTERICINA B complesso Lipidico: Dose 1-5 mg/kg in pz OLTx alto richio: IFI ed è ben tollerata incidenza IFI e costi ospedalieri nel gruppo placebo² ECHINOCANDINE : Recente studio Caspofungina 50 mg/die per > 21 gg in 71 pz OLTx ad alto rischio IFI Efficace e ben tollerata nei pz oltx alto rischio (successo terapeutico in 38.7% pz)⁶ Ottimo profilo di sicurezza- lunga emivita- minor interazione con altri farmaci- efficace contro buona parte delle specie di Aspergillo IN CONCLUSIONE efficacia profilassi antifungina in OLTx ancora controversa (riduzione IFI con FLUCO 400mg per >4 settimane, ma non riduzione mortalità complessiva Profilassi -> aumento Resistenze fungine(selezione ceppi non albicans) e tossicità farmaco logica ⁵ ⁷ IMPORTANTE indirizzare PROFILASSI solo gruppi ad ALTO RISCHIO (vedi FR) con selezione Antifungino più appropriato a seconda delle condizioni paziente.
DIAGNOSI IFI Difficile diagnosi precoce, sintomi aspecifici Diagnosi laboratoristica/microbiologica/ strumentale Laboratorio: Galattomannano(GM)/ 1,3 B glucano (BG), PCR Microbiologia:Difficile isolamento patogeni (contaminazione siti prelievo/ siti non sterili, lenta crescita) Radiologia: TC INDIVIDUARE Pazienti alto rischio per terapia profilattica
LABORATORIO/MICROBIOLOGIA Galattomannano(GM)-> Specifico per Aspergillo (Sn 30-100%, Sp 85%) Sn pz in terapia antifungina. Non stabilita utilità in profilassi GM su siero (Sn 71% Sp 89% con ampia variabilità-> uso tp antifungine, tp B lattamici-piptazo e cross reattività con altri funghi(h. capsulatum) Sn e FP. Utile per definire risposta a terapia antifungina. GM su BALF è più Sn (utile nel definire diagn di probabile aspergillosi) Beta D Glucano (BG)-> rileva anche altre IF (candidiasi, zigomiceti, pneumocistis carinii-jiroveci). (Sn 50-87.5 % ) Entrambe tecniche presentano FP GM + BG utili nella Diagnosi pz OLTX ad alto rischio IA anche in combinazione tra loro ( FP) PCR / Quantitive real time PCR (Sn, Sp 67-100%) ->utile nel monitorare risposta terapeuitica (rapida, basso costo, dx di specie e resitenze ma non distingue colonizzazione/contaminazione da malattia fungina attiva. Isolamento Aspergillo BALF (Sn 50% in lesioni polmonari focali) Se possibile : broncoscopia o biopsia polmonare percutanea lesioni nodulari (definizione istopatologica) International Journal of Infectious Disease 15 (2011)
RADIOLOGIA TC più Sn di RX torace nella early IPA (soprattutto nel pz neutropenico con FUO non responsiva a tp ATB) TC-> early IPA: opacità nodulari con contorno attenuato ground glasses (halo sign). Late IPA: lesioni nodulari, infiltrati polmonari diffusi, consolidamento parenchimale, aspetto ground glasses, cavitazioni. NB: altri funghi e P. aeruginosa possono dare un pattern radiologico simile 50-60% delle aspergillosi post OLTx ha diffusione extrapolmonare (TC addome/encefalo)
TERAPIA VORICONAZOLO (gold standard) Triazolo ad ampio spettro attivo vs numerosi fungji Tp di prima linea (4-6 mg/kg ev ogni 12 h) più efficace di AmBD (studio 1, outcome + 53% vs 32%) ¹ Eliminazione non lineare, variabilità interindividuale nelle [] plasmatiche (TDM) Epatotossicità Interazioni farmacologiche (immunosoppressori) AMFOTERICINA B-D Nefrotossicità in corso di terapia protratta (da preferire AmfoB-LC 5mg/kg ev/die) ECHINOCANDINE: Terapia di salvataggio nei non responders a tp di prima linea Caspofungina 70 mg/die I giorno, poi 50 mg/die² ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE: Voriconazolo + Caspofungina (>successo rispetto a VOR in monoterapia -> Marr et al.)³ ¹N Engl J Med, Vol. 347, No. 6 August 8, 2002 ²Clinical InfecMous Diseases 2004;39:1563 7 ³Clinical InfecMous Diseases 2004;39:797 802
Trials VOR vs AmfoB Trial randomizzato, confronto VOR-AmfoB Outcome migliore nel gruppo VOR VOR meglio tollerato e minor incidenza di effetti avversi severi Superiorità del VOR rispetto AmfoB nella terapia iniziale delle IA N Engl J Med, Vol. 347, No. 6 August 8, 2002
Trials Caspofungina Valida alternativa fallimento tp prima linea 83 pz IA refrattari a terapia antifungina di I linea sottoposti a terapia di salvataggio con CASPO Risposta favorevole 37 pz (44.6%) Efficace e ben tollerata per terapia di salvataggio Clinical Infectious Diseases 004;39:1563 7
Trials TP di ASSOCIAZIONE Pessimo outcome dopo fallimento Tp prima linea nonostante tp salvataggio con CASPO Azoli ed Echinocandine agiscono su target diversi Confronto tra VOR+CASPO vs VOR in monoterapia in gruppo 47 pz con IA Miglior OUTCOME in TP di associazione Clinical Infectious Diseases 2004;39:797 802