CONDIZIONI TROMBOFILICHE: COSA E E CAMBIATO

CONDIZIONI TROMBOFILICHE: COSA E E CAMBIATO MARIO BAZZAN Referente SISET Piemonte e Valle d Aostad Unità di Ematologia e Malattie Trombotiche, Cellini Humanitas, Consulente CMID Osp. Giovanni Bosco, Consulente IRCC Candiolo

Cos è una condizione trombofilica? Quali sono le più rilevanti condizioni trombofiliche congenite ed acquisite? Le condizioni trombofiliche sono tutte eguali? In quali pazienti ricercare una condizione trombofilica? Che peso hanno le trombofilie nel comportamento clinico pratico?

Cos è una condizione trombofilica? Qualsiasi condizione, situazione o patologia congenita o acquisita che fa aumentare in modo statisticamente significativo il rischio di malattia tromboembolica venosa o di trombosi arteriosa nel soggetto esposto.

..prima delle trombofilie E indispensabile conoscere il peso epidemiologico ed il conseguente carico economico sul SSN della malattia tromboembolica venosa.

Venous thromboembolism in Europe VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764 Studio sulla prevalenza, morbilità e mortalità da MTEV 6 paesi Europei : Svezia, Inghilterra, Francia, Spagna, Italia, Germania Anno 2004 465.000 eventi sintomatici/anno di TVP, 295.292 EP, 370.000 decessi correlati a MTEV Fra le EP, 7% diagnosticati ante-mortem, 34% caratterizzati da morte improvvisa, 59% diagnosi post mortem ¾ degli eventi correlati all ospedalizzazione

Venous thromboembolism in Europe VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764 764 1 milione di VTE o morte da VTE in 6 paesi europei in 1 anno La VTE costituisce un problema di salute MAGGIORE nella UE Nella sola Inghilterra è stato stimato un costo di 950 milioni di Euro/anno, senza contare i costi aggiuntivi da sindrome post-trombotica trombotica Poiché esiste la reale possibilità di prevenzione, devono essere allocate risorse in questo contesto

Tromboembolismo venoso : ruolo della genetica, dell ambiente, dei comportamenti Frits Rosendaal, Frits Rosendaal, ASH, 2005 Nelle ultime decadi si è assistito alla identificazione di numerosissimi nuovi fattori di rischio per trombosi venosa (genetici ed acquisiti) Alcuni fattori di rischio sono noti fin dal Medio Evo (gravidanza e puerperio), altri sono emersi da poco (lunghi viaggi aerei) Da decenni è nota la familiarità per tromboembolismo (deficit di AT : anni 70); anche i deficit di proteina C ed S (anni 80) sono rari e forti fattori di rischio per trombosi Negli ultimi 10 anni sono stati scoperti fattori di rischio genetici frequenti e deboli (mutazioni genetiche), il cui ruolo deve essere ancora ben definito

Table 1. Risk factors for venous thrombosis. Acquired Inherited Mixed/Unknown Bed rest Antithrombin deficiency High levels of factor VIII Plaster cast Protein C deficiency High levels of factor IX Trauma Protein S deficiency High levels of factor XI Major surgery Factor V Leiden (FVL) High levels of fibrinogen Orthopedic surgery Prothrombin 20210A High levels of TAFI Malignancy Dysfibrinogenemia Low levels of TFPI Oral contraceptives Factor XIII 34val APC-resistance in the Hormonal replacement ther. absence of FVL Antiphospholipid syndrome Hyperhomocysteinemia Myeloproliferative disorders High levels of PCI (PAI-3) Polycythemia vera Central venous catheters Age obesity Abbreviations: TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor; TFPI, tissue factor pathway

CONDIZIONI TROMBOFILICHE EMATOLOGICHE Ereditarie: Da deficit di inibitore (di tipo I I o II ): AT, proteina C ed S Da mutazione : fattore V G1691A, fattore II G20210A (etero o omozigote) Per guadagno di fattore : VIII:C, IX:C, XI:C Associate (es. eterozigosi V +IIV +II ) Alterazione della fibrinolisi Acquisite: Anticorpi anti-pl HIT Malattie mieloproliferative croniche, JAK2 mutation Altre: Iperomocisteinemia

SCREENING TROMBOFILIA LG SISET Ereditarie: Da deficit di inibitore (di tipo I I o II ): AT, proteina C ed S Da mutazione : fattore V G1691A, fattore II G20210A (etero o omozigote) Per guadagno di fattore : VIII:C, IX:C, XI:C Associate (es. eterozigosi V +IIV +II ) Alterazione della fibrinolisi Acquisite: Anticorpi anti-pl (LAC, ACA, antibeta 2 GP1) HIT Malattie mieloproliferative croniche, JAK2 mutation Altre: Omocisteinemia

NO! Un deficit di At non costituisce lo stesso rischio di MTEV e di recidiva di una mutazione eterozigote Bisogna differenziare in termine di rischio le varie condizioni trombofiliche, e considerare anche i RF convenzionali

Negli ultimi 10 anni sono state identificate varianti genetiche relativamente comuni pressoché per ogni proteina ed inibitore dell emostasi emostasi Queste varianti genetiche (genotipi) comuni comportano un basso o nullo rischio di trombosi (fenotipo) Quindi ha assunto piu peso una valutazione globale del rischio del paziente, che tiene conto dei RF convenzionali e dello stile di vita oltre alle eventuali condizioni trombofiliche

Oggi è possibile effettuare analisi di sequenza su un grande numero di geni: una sorta di mappaggio (progetto Hap Map) genotipico dell emostasi emostasi potrebbe portare ad identificare nuovi fattori di rischio ed uno score di rischio individuale

TROMBOFILIE CLASSIFICATE IN BASE ALLA PREVALENZA ED ALLA PENETRANZA Alto rischio (O.R.>8): - AT - Proteina C - Proteina S - Omozigosi delle mutazioni del V V e del II - LAC - Anomalie associate (PREVALENZA <1/1.000) Basso rischio (O.R.<4): - Aumento di fattori (VIII, IX, XI) - Eterozigosi delle mutazioni del V V e del II - Iper-omocisteina (?) (PREVALENZA >1/100)

CONDIZIONI TROMBOFILICHE EMATOLOGICHE Ereditarie: Da deficit di inibitore (di tipo I I o II ): AT, proteina C ed S Da mutazione : fattore V G1691A, fattore II G20210A (etero o omozigote) Per guadagno di fattore : VIII:C, IX:C, XI:C Associate (es. eterozigosi V +IIV +II ) Alterazione della fibrinolisi Acquisite: Anticorpi anti-pl HIT Malattie mieloproliferative croniche,, JAK2 mutation Altre: Iperomocisteinemia RISCHIO PER TROMBOSI ARTERIOSA

eventi ETA E MTEV: Un moltiplicatore di rischio non modificabile Età, per decadi Ruolo dell et età come rischio di sviluppare MTEV Ruolo dell età come rischio di sviluppare espressa ogni 100.000 abitanti MTEV espressa ogni 100.000 abitanti

TROMBOFILIE GENETICHE cosa c èc di nuovo?

Polimorphisms in endotelial protein C receptor gene and thrombophilia P.Medina et al, Thrombosis Haemostasis 2007;98:564-569 569 La proteina C è attivata sulla parete endoteliale dal complesso trombina/trombomodulina La proteina C attivata (APC) inibisce la formazione di trombina via inattivazione dei fattori V ed VIII:C La generazione di APC dipende dalla presenza e dalla funzionalità del recettore endoteliale (EPCR) Qualsiasi variazione (mutazione) dell EPCR può causare un minor livello di APC: situazione trombofilica Non vi sono ancora chiari dati CLINICI sul RR di tali mutazioni

VKORC1 MUTATION VKORC1 è l enzima chiave del ciclo della vit K (zimogeni k-dipendenti k inattivi -> fattori attivati) VKORC1 è il bersaglio molecolare dei dicumarolici (Coumadin e Sintrom) Mutazioni della area del promoter del VKORC1 costituiscono causa di resistenza ai dicumarolici

Current pharmacogenetic developments in oral anticoagulation therapy: the influence of variant VKORC1 and CYP2C9 Alleles J.Oldenburg et al, Haemostasis and thrombosis 2007; 98:570-578 578 La TAO ha una finestra terapeutica stretta, ed ampie variazioni di dose intra ed inter-paziente Il bersaglio molecolare dei dicumarolici è l enzima vitamina K epossido reduttasi 1 (VKORC1) I pazienti portatori della mutazione VKORC1*2 sono particolarmente instabili (a rischio di trombosi e/o emorragia) Dovrebbero essere usati particolari algoritmi per il monitoraggio della TAO o basse dosi di vit K

NEOPLASIE E MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA

Table 1. Risk factors for venous thrombosis. Acquired Inherited Mixed/Unknown Bed rest Antithrombin deficiency High levels of factor VIII Plaster cast Protein C deficiency High levels of factor IX Trauma Protein S deficiency High levels of factor XI Major surgery Factor V Leiden (FVL) High levels of fibrinogen Orthopedic surgery Prothrombin 20210A High levels of TAFI Malignancy Dysfibrinogenemia Low levels of TFPI Oral contraceptives Factor XIII 34val APC-resistance in the Hormonal replacement ther. absence of FVL Antiphospholipid syndrome Hyperhomocysteinemia Myeloproliferative disorders High levels of PCI (PAI-3) Polycythemia vera Central venous catheters Age obesity Abbreviations: TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor; TFPI, tissue factor pathway

Prof. Armand Trousseau Phlegmasia alba dolens. Clinique Medical de l Hotell Hotel-Dieu de Paris. Paris, France: JB Balliere et Fils, 1856: : 654-712

Venous thromboembolism and cancer, a two-way way clinical association (1990) MTEV come spia di neoplasia occulta MTEV come frequente complicanza di neoplasia

Neoplasie e MTEV : risultati degli studi MTEV come indice prognostico estremamente negativo di neoplasia (ridotta sopravvivenza, mts) Frequenti recidive di MTEV se neoplasia Si intuisce una caratteristica biologica peculiare di alcune neoplasie : verosimile capacità da parte di alcuni tumori (oncogeni?) di favorire simultaneamente la MTEV e fornire un fenotipo tumorale più aggressivo

I.R.C.C. Institute for Cancer Research and Treatment University of Turin Medical School - Candiolo - Torino - Italy Il programma genetico che lega il cancro ai disturbi della coagulazione Prof.ssa Carla Boccaccio (Nature, 2005)

Un modello innovativo di progressione tumorale: ALB-MET MET-LV Viene iniettato un oncogene dell epatocarcinoma nel topo..

rapida induzione di lesioni preneoplastiche

le lesioni preneoplastiche sono accompagnate da trombosi venosa

PAI PAI-1 è presente nei noduli pre- cancerosi e nel sangue 5 Sangue Pre-cancerosi Fegato normale 4 ng/ml 3 2 GFP MET 1 0 PAI-1 Sonda PAI-1

..Cox-2 è presente nei noduli pre- cancerosi e nelle urine 700 urina Pre-cancerosi Fegato normale 600 500 pg/ml 400 300 GFP MET 200 100 0 Prostacyclin Prostacyclin catabolytes Sonda anti-cox-2

Evoluzione del cancro e dei disturbi della coagulazione Trombosi Emorragie letali 50% 100% Preneoplasia Neoplasia 0 4 8 12 16 20 Settimane Manipolazione genetica, iniezione di MET

MET e trombosi nel topo Per la prima volta evidenza di correlazione oncogene -> > alterazione coagulativa -> > trombosi Evidenza di coagulopatia bi-fasica : trombosi CID in fase avanzata in fase pre-neoplastica,

ONCOGENI E TROMBOSI La migliore conoscenza dell espressione espressione di oncogeni, il loro eventuale rapporto con uno stato di ipercoagulabilità plasmatica e con la MTEV potrà consentire di mettere a punto nuove strategie di diagnosi precoce di malattia tumorale e di terapia antitumorale.

SCREENING TROMBOFILIE : QUANDO ESEGUIRLO SI NO DUBBI TVP/TEP Idiopatiche, età < 50 Secondarie ed età>50 Secondarie <50? * Idiop, recidiv.>50? Tr.fleb.sup.li Spontanee e recidivanti Secondarie, terreno varicoso, non recidivanti Spontanea, singola e giovanile? TR.sede atip. Spontanee, tutte Evidente secondarietà e primo episodio TR/ISCH. ARTER. <50, senza RF Di routine > 50 anni, recidive e non altri RF Parenti (I grado del propositus) e trombofilia + ricerca mutazione II e V V Genitori, se asint. ed anziani, senza fratelli/sorelle? Consenso? PILLOLA se storia personale e/o fam. positiva A tappeto Solo mut. II e V V? HRT idem idem idem Fecond. Ass. Se storia person. e fam. positiva, dopo il III insuccesso A tappeto Dopo il II insuccesso Poliabortività Dopo il III Dopo il I I e II aborto Dopo il II in casi particolari (eta materna avanzata) Compl.ostetr. Gravi se ben definite No screening di massa

TROMBOFILIE E COMPORTAMENTO CLINICO LG recenti (CHEST/ACCP( 2004, LG SISET) ) stratificano i pazienti con trombofilie fra quelli a rischio elevato: Durata ottimale della TAO dopo un primo episodio spontaneo di MTEV aumentata Differente profilassi chirurgica Controindicazioni a C.O., indicazione profilassi in gravidanza (non per tutte le trombofilie).

LA SINDROME DA ANTICORPI ANTI- FOSFOLIPIDI (APS)

LE L.G., ED UNA STRATEGIA DA PORTARE A CASA.

LG SISET,, Haematologica, Dic. 2003 Raccomandazioni 1 : Effettuare lo screening solo in soggetti selezionati Non è indicato chiedere altri esami oltre a quelli indicati dalle LG (evitare MTHFR, mutazione R2, ecc.) Lo screening è dedicato prevalentemente a pazienti con MTEV spontanea ed età < 50 anni

CONDIZIONI TROMBOFILICHE DA TESTARE Ereditarie: Deficit di inibitore : AT, proteina C ed S Mutazioni : LG SISET fattore V G1691A, fattore II G20210A Da guadagno di fattore : VIII:C Acquisite: LAC, ACA, antibeta 2 GP1 Altre: Omocisteina

Età < 50 anni MTEV Età > 50 anni PROPOSTA DI APPROCCIO DIAGNOSTICO EZIOLOGICO Secondaria Spontanea Secondaria Spontanea No screening Screening No screening Escludere neoplasia occulta Recidiva Se esclusa Omolaterale, secondaria Controlaterale, spontanea Screening? No screening

LG SISET,, Haematologica, Dic 2003 Raccomandazioni 2 : Nella valutazione clinica globale includere i fattori di rischio convenzionali (fumo, ipertensione, obesità,, ecc.) e le situazioni acquisite (altre patologie, farmaci, ecc) Non dimenticare il ruolo di eventuali neoplasie occulte se età > 50 anni e MTEV idiopatica Tenere conto di una condizione trombofilica (non sono tutte eguali!) nella durata ottimale della TAO, nella sua intensità,, nella profilassi medica e chirurgica

.è sempre una sfida navigare nelle acque tempestose dell emostasi emostasi!