Modulo 1 Cenni di neurofisiopatologia del dolore neuropatico Andrea Truini Dipartimento di Neurologia e Psichiatria, Università La Sapienza di Roma
Dolore cronico Il dolore cronico rappresenta una delle principali problematiche sanitarie in Europa La popolazione adulta dell Europa Occidentale è composta all incirca da 370 milioni di persone, tra cui: 1 su 5 soffre di dolore cronico, per un totale di circa 74 milioni di adulti europei; un terzo delle famiglie europee ha almeno una persona affetta da dolore; 1 il 19% ha perso il posto di lavoro a causa del dolore; 2 il dolore ha portato alla depressione nel 21% dei casi; 2 metà di essi rivela di avere una sensazione di impotenza o di non essere in grado di pensare o di poter svolgere le funzioni normali ; 1 il 40% ritiene che il dolore non venga gestito in maniera adeguata. 2 1. Pain in Europe A report. (2003) www.painineurope.com 2. Breivik et al. Eur J Pain 2006;10:287-333.
Organizzazione del sistema nervoso - 1 Cervello (SNC) Ricezione ed elaborazione degli stimoli sensitivi (somatico/autonomico) Esecuzione di risposte motorie volontarie (somatico) Regolazione dei meccanismi omeostatici (autonomico) Midollo spinale (SNC) I riflessi partono dalla materia grigia del corno ventrale (somatico) e del corno laterale (autonomico) Le vie delle funzioni sensorie e motorie si collocano tra cervello e periferia (somatico/autonomico) Nervi (SNP) Fibre dei neuroni sensitivi e motori (somatico/autonomico) Gangli (SNP) Ricezione di stimoli sensori da parte della radice dorsale e dei gangli craniali (somatico/autonomico) Rilevamento delle risposte motorie viscerali da parte dei gangli autonomici (autonomico) Tratto digerente (SNE) Il sistema nervoso enterico (SNE), localizzato nel tratto digerente, controlla funzioni autonome e può funzionare indipendentemente da cervello e midollo spinale Illustration from Anatomy & Physiology, Connexions Web site. http://cnx.org/content/col11496/1.6/
Organizzazione del sistema nervoso - 2 Nervo periferico Fascicolo Fibre C Fibre Aβ Vasi sanguigni Assone Fibre Aδ
Organizzazione del sistema nervoso - 3 A B
Sistema lemniscale Veicola informazioni tattili, propiocettive Utilizza fibre mieliniche di grosso calibro Aβ (circa 50 m/s) I neurone: ganglio spinale. L assone ascende nelle colonne dorsali II neurone: nucleo del fascicolo gracile e cuneato. L assone decussa e ascende nel lemnisco mediale III neurone: talamo. L assone ascende con le radiazioni talamiche SI-SII. Aree 5 e 7
Anatomia e fisiologia del sistema nocicettivo Substrato del dolore Talamo Allodinia evocata dal grattamento controlaterale a. Petrovic et al., 1999 b. Witting et al., 2006 c. Becerra et al., 2006 d. Schweinhardt et al., 2006 e. Peyron et al., 2006 f. Ducreux et al., 2006 g. Peyron et al., 2004 ipsilaterale
Sistemi di modulazione Corteccia A Tronco encefalico B Tronco encefalico HT AMY PAG C Tronco encefalico RVM
Sintesi Anatomia e fisiologia Il sistema somatosensoriale, sia quello non dolorifico sia quello dolorifico, consiste in una catena di neuroni che dal primo neurone, periferico, arriva alla corteccia cerebrale Il sistema dolorifico proietta in modo diffuso a livello cerebrale. L input dolorifico raggiunge anche aree cerebrali coinvolte nei processi cognitivi ed emozionali Nel sistema dolorifico è incorporato un sistema di modulazione che, partendo da varie aree encefaliche, riduce la quantità di input dolorifico che raggiunge le aree cerebrali. Questo sistema di modulazione discendente utilizza oppioidi e monoamine (principalmente noradrenalina)
Dolore nocicettivo Mastcellula Sostanza P Fibre Aδ e C Istamina Prostaglandina Bradichinina Lesione Sostanza P Midollo spinale Vaso sanguigno
Dolore neuropatico Primo neurone Secondo neurone Terzo neurone Nocicettore Ganglio Corno dorsale Talamo Corteccia Nocicettivo Neuropatico Il dolore neuropatico consegue a una lesione o malattia del sistema nervoso somatosensoriale
Epidemiologia del dolore neuropatico Studio Metodo di rilevamento Numerosità Prevalenza del dolore Prevalenza del dolore neuropatico Toth, 2009 DN4, intervista telefonica 1239 35% 18% Perez, 2009 Studio osservazionale 7220 31% 11% Bouhassira, 2008 DN4, intervista 23.712 31,7% 6,9%
Sintesi Eziopatogenesi del dolore Nel dolore nocicettivo il sistema dolorifico funziona in modo fisiologico, segnalando una noxa patogena, fonte di potenziale danno tissutale (artrite, frattura ossea, infarto miocardico) Nel dolore neuropatico non c è danno tissutale, bensì un danno delle fibre sensitive. Queste, in quanto danneggiate, funzionano in modo abnorme e segnalano sensazioni dolorose Il dolore neuropatico è un sintomo molto comune nella popolazione generale
Fisiopatologia del dolore neuropatico Fisiopatologia del dolore neuropatico
Sensitizzazione periferica Lesione Devor. Handb Clin Neurol 2006;81:261-IV
Sensitizzazione centrale C Nociceptor Dorsal Horn Neuron SP EAA NMDA NKR Ca ++ AMPA/KA EAA A Low Threshold Mechanoreceptor Chen & Pan, J Neurophysiol 2002
Sintesi Fisiopatologia del dolore neuropatico Il danno della via somatosensoriale produce deficit sensitivi perché si perdono fibre nervose sensitive. Però le fibre nervose residue (danneggiate o ancora intatte) sviluppano una iperattività patologica spontanea (in assenza di stimolo). È intuitivo che se una fibra sensitiva dolorifica è spontaneamente attiva, produrrà sensazioni dolorose L iperattività delle fibre sensitive a livello periferico si ripercuote sulle varie stazioni sinaptiche. In particolare a livello del midollo spinale dove il primo neurone sensitivo si connette con il neurone sensitivo di secondo ordine. La sensitizzazione centrale è probabilmente coinvolta nella cronicizzazione del dolore neuropatico
Principali condizioni di dolore neuropatico Malattie del sistema nervoso periferico Polineuropatie (neuropatia diabetica, alcolica, secondaria a chemio) Mononeuropatie meccaniche (traumi, intrappolamenti) Mono- e multineuropatie ischemiche Ganglionopatie (nevralgia postherpetica) Malattie del sistema nervoso centrale Mielopatie (traumatiche) Patologie del troncoencefalo (Wallenberg) Dolori post-ischemici cerebrali (sindrome talamica) Sclerosi multipla Radicolopatie Nevralgia trigeminale
Diagnosi di dolore neuropatico La diagnosi di dolore neuropatico
Diagnosi clinica Mononeuropatia peroneale Radicolopatia L5 Mononeuropatia del nervo safeno MIelopatia Nevralgia postherpetica Radicolopatia L3 Plessopatia brachiale Polineuropatia Amiotrofia diabetica Dolore muscoloscheletrico
Descrittori del dolore neuropatico Dolore nocicettivo (%) Dolore neuropatico (%) p Dolore bruciante 30,4 68,3 <0,001 Compressivo/a stretta 37,7 48,8 0,171 Freddo doloroso 10,1 25,6 0,015 Scosse elettriche 17,4 64,6 <0,001 Lancinante 65,2 75,6 0,162 Formicolio 15,9 59,8 <0,001 Sensazione di aghi e spilli 17,4 65,9 <0,001 Prurito 5,8 29,3 <0,001 Sensazione di addormentamento 30,4 65,9 <0,001 Bouhassira et al. Pain 2011;152(3 Suppl):S74-83
Screening tools Gli screening tools sono dei questionari, basati su descrittori verbali, che hanno il compito di differenziare il dolore neuropatico da quello di altra natura Ad oggi ne sono stati validati diversi, sia autosomministrati (ID Pain, Pain DETECT, slanss, NPQ) sia da compilare a cura del medico (DN4, LANNS, StEP) Gli screening tools hanno finalità scientifiche (studi farmacologici ed epidemiologici) e cliniche
DN4: La Douleur Neuropatique Per cortesia, completi il questionario rispondendo alle 4 domande di seguito. INTERVISTA DEL PAZIENTE Domanda 1: Il dolore si è presentato con una o più delle seguenti caratteristiche? 2 domande con 7 item verbali a risposta chiusa 3 manovre fisiche Punteggio 0-10 Dolore neuropatico: 4 1. Bruciante 2. Freddo doloroso 3. Scossa elettrica Domanda 2: Il dolore è associato con uno o più dei seguenti sintomi nella stessa area? 1. Formicolio 2. Aghi e spilli 3. Ottundimento 4. Prurito ESAME DEL PAZIENTE Domanda 3: Il dolore si colloca in un area in cui all esame fisico emerge una o più delle seguenti caratteristiche? 1. Ipoestesia tattile 2. Ipoestesia alla pressione Sì Sì Sì No No No Domanda 4: Nell area dolorosa il dolore aumenta con 1. Strofinamento Sì No Bouhassira et al. Pain 2005
ID pain Segna Sì per gli item che descrivono le caratteristiche del tuo dolore nell ultima settimana e No per quelli che non le descrivono Domanda Punteggio 1. Il dolore è stato ad aghi e spilli? 1 0 2. Il dolore era associato a calore/bruciore? 1 0 3. Il dolore era ottundente? 1 0 4. Il dolore era simile a scosse elettriche? 1 0 5. Il dolore peggiora in seguito al contatto con vestiti o lenzuola? 1 0 6. Il dolore è limitato alle articolazioni? -1 0 Il punteggio va da 1 a 5. I punteggi elevati sono indicativi di un dolore con importante componente neuropatica Sì No Dolore neuropatico molto probabile (punteggio 4) Dolore neuropatico probabile (punteggio 2 o 3) Dolore neuropatico possibile (punteggio 1) Dolore neuropatico improbabile (punteggio 0 o -1)
Diagnosi strumentale del danno del sistema nervoso somatosensoriale Test quantitativo del sensorio (fibre Ad e C) Potenziali evocati somatosensoriali (fibre A ) Riflesso intermittente (fibre A ) Potenziali evocati dal laser (fibre Ad) Studio di conduzione nervosa (fibre A ) Biopsia cutanea (fibre nervose intraepiteliali) Truini et al. Nat Rev Neurol 2013;9(10):572-82
Sintesi Diagnosi di dolore neuropatico Per fare diagnosi di dolore neuropatico è necessario un attento esame clinico da parte del neurologo, che visitando il paziente mette in evidenza la presenza di disturbi sensitivi deficitari e dolorosi, compatibili con una malattia del sistema nervoso I non neurologi possono sfruttare gli screening tools che, pur non permettendo di fare diagnosi di dolore neuropatico, sollevano dalla necessità di una visita neurologica Esistono vari esami strumentali che, documentando la presenza di danni a livello del sistema somatosensoriale, possono supportare la diagnosi di dolore neuropatico
Malattie causa di dolore neuropatico Malattie comunemente causa di dolore neuropatico
Diabete Circa il 40% dei pazienti con diabete sviluppa una polineuropatia. La prevalenza è maggiore nei pazienti con diabete di tipo 2 Distribuzione del dolore neuropatico nel paziente con neuropatia diabetica Circa la metà dei pazienti con polineuropatia diabetica ha dolore neuropatico Nei pazienti con diabete il dolore neuropatico (così come i disturbi sensitivi deficitari) si localizza alle estremità distali (cosiddetta distribuzione a calza e guanto)
Pazienti con mieloma multiplo (%) Dolore neuropatico associato a malattia oncologica Plasmocitoma comprimente il midollo spinale Campione di 160 pazienti con mieloma multiplo, durante trattamento farmacologico 80 60 40 20 0 Con neuropatia Con dolore neuropatico Le neoplasie, accrescendosi, possono talvolta danneggiare direttamente il sistema nervoso centrale o periferico Molto comunemente i pazienti oncologici sviluppano una neuropatia dolorosa. I disturbi dolorosi hanno una localizzazione a calza e guanto, simile ai pazienti con diabete
Nevralgia trigeminale La nevralgia trigeminale è una malattia rara. Si distingue in due forme. La forma idiopatica coinvolge solitamente le persone di età superiore ai 50 anni; la forma sintomatica può coinvolgere anche le persone più giovani ed è secondaria a tumori intracranici e sclerosi multipla Il sintomo necessario per porre diagnosi di nevralgia trigeminale è il dolore a scossa elettrica, della durata di pochi secondi, solitamente dipendente dalla stimolazione cutanea e mucosa della faccia (truccarsi, parlare, farsi la barba, aprire la bocca) Pur essendo una malattia causa di dolore molto severo, quasi la totalità dei pazienti con nevralgia trigeminale risponde adeguatamente a una particolare categoria di antiepilettici (carbamazepina e oxcarbamazepina)
Ictus Dolore muscoloscheletrico Dolore associato a spasticità Cefalea CPSP Dolore alla spalla L ictus è una malattia neurologica molto comune, e una delle principali cause di morte e, soprattutto, di invalidità Nei pazienti con ictus il dolore è molto comune (circa la metà ne soffre). Però solitamente si tratta di dolore nocicettivo: mal di schiena (dovuto all allettamento o al cattivo posizionamento nel letto o nella sedia a rotelle), dolore alla spalla (secondario in parte all emiplegia), dolore associato a spasticità (l aumento del tono muscolare, se severo, può associarsi a dolore) Solo il 5-8% dei pazienti con ictus soffre di dolore neuropatico Klit et al. Lancet Neurol 2009;8(9):857-68
Sclerosi multipla n Condizioni dolorose escluse Dolore Dolore neuropatico Archibald, 1994 85 Nessuna 53% - Svendsen, 2003 627 Nessuna 79% 58% Beiske, 2004 142 Cefalea 66% - Solaro, 2004 1672 Cefalea, neurite ottica 43% 29% Kalia, 2005 99 Nessuna 69% 26% Osterberg, 2005 364 Cefalea 57% 27% Douglas, 2008 219 Nessuna 67% - Truini, 2012 302 Cefalea 30% 14%
Trattamento farmacologico del dolore neuropatico Trattamento farmacologico del dolore neuropatico
Target terapeutici - 1
Target terapeutici - 2 Sensitizzazione periferica ed eccitabilità del nervo periferico Lidocaina topica Capsaicina Bloccanti i canali del sodio
Target terapeutici - 3 Sensitizzazione centrale Ligandi 2δ (gabapentin, pregabalin)
Target terapeutici - 4 Sistemi di modulazione discendente Antidepressivi (SNRI, triciclici) Oppioidi
Linee guida NeuPSIG per il trattamento farmacologico del dolore neuropatico negli adulti - 1 Confronti N Efficace sollievo dal dolore Placebo NNT (IC 95) NNH (IC 95) Triciclici 15 948 217/473 85/475 3,6 (3,0-4,4) 13,4 (9,3-24,4) SNRI 10 2541 676/1559 278/982 6,4 (6,5-9,4) 11,8 (9,5-15,2) Pregabalin 25 5940 1359/3530 578/2410 7,7 (6,5-9,4) 13,9 (11,6-17,4) Gabapentin 14 3503 719/2073 291/1430 7,2 (3,6-6,7) 25,6 (15,3-78,6) Tramadolo 6 741 176/380 96/361 4,7 (3,6-6,7) 12,6 (8,4-25,3) Oppioidi forti 7 838 211/426 108/412 4,3 (3,4-5,8) 11,7 (8,4-19,3) Capsaicina 8% 6 2073 466/1299 212/774 10,6 (7,4-18,8) ns Tossina botulinica 4 137 42/70 4/67 1,9 (1,5-2-4) ns Finnerup et al. Lancet Neurol 2015;14(2):162-73
Linee guida NeuPSIG per il trattamento farmacologico del dolore neuropatico negli adulti - 2 Raccomandazioni forti Dosaggi giornalieri e complessivi Raccomandazioni Triciclici 25-150 mg, una volta al giorno o in 2 dosi Prima linea SNRI 60-120 mg, una volta al giorno (duloxetina); 150-225 mg, una volta al giorno (venlafaxina a rilascio prolungato) Prima linea Pregabalin 300-600 mg, in 2 dosi Prima linea Gabapentin 1200-3600 mg, in 3 dosi Prima linea Raccomandazioni deboli Dosaggi giornalieri e complessivi Raccomandazioni Tramadolo 200-400 mg, in 2 (tramadolo a rilascio prolungato) o in 3 dosi Seconda linea Capsaicina 8% 1-4 cerotti sull area dolorosa per 30-60 minuti ogni 3 mesi Seconda linea Oppioidi forti Titolazione soggettiva Terza linea Tossina botulinica 50-200 unità sull area dolorosa ogni 3 mesi Terza linea; uso specialistico Finnerup et al. Lancet Neurol 2015;14(2):162-73