Principali : pepsinogeno Parietali - HCL
Altre cellule neuroendocrine Grelina,istamina, serotonina
Pompa protonica (c. parietali) : K + H + [inibitori : ph ] Cellule foveolari (bicarbonati, muco..);cellule colletto: mucine Secrezione acida: Gastrina(cell.neuroendocrine) Acetilcolina(terminazioni nervose) Meccanismi paracrini (istamina mastociti) Fattori protettivi Secrezione di muco Secrezione bicarbonati Glucacone, prostagl. E..
Ernia iatale (acquisita, congenita) Da scivolamento 90% Da rotolamento (talora progressivo aumento ) < 40 anni: 10%; >70 anni:>60%;f/m: elasticità/forza musc. ; obesità, esofagite; Barrett; gravidanze, sforzi fisici.spesso asintomatica o quasi. Complicanze: Reflusso; Compressione polmonare;volvolo con necrosi; incarceramento;perforaz.;emorragia
Pancreas eterotopico Tessuto pancreatico, spesso nella sotto-mucosa o tonaca muscolare( antro ) Tessuto esocrino,talora anche endocrino (30%) Massa sospetta con emorragie.
Malattia di Menetrier Gastropatia iperplastica e ipertrofica. Ipertrofia spiccata delle pliche gastriche [ aspetti cerebriformi]. Ipocloridia e ipoproteinemia Istologic. Iperplasia foveolare. Dilatazione cistica.
Sindrome di Zollinger-Ellison Iperplasia secretoria delle ghiandole del fondo con aumento delle cellule parietali [ ipergastrinemia] e delle cellule neuroendocrine. Spesso rappresenta un aspetto di sindromi endocrine complesse caratterizzate anche dalla presenza di carcinomi neuroendocrini. Possibile presenza anche di polipi a cellule fundiche.
1983 Warren,Marshall;2005 Nobel ;1893 G. Bi Helicobacter pylori 40-50% popolazione
Adesine Ureasi: ammoniaca+ diossido di carbonio [ diminuzione acididità] Nicchia poco acida ( cocchi) Proteasi ( digestione mucina) Tossine[Vac A], Proteine come CagA, Vac A, BabA [ OMP proteine di membrana] che inducono attivazione di vari oncogeni). Infiammazione cronica con produzione di citochine e chemochine varie (Interleuchine e loro recettori,proteasi, TNFα,prostaglandine...)
Sede preferenziale [ 90% dei casi] : piccola curva(incisura angolare ) Aree adiacenti di metaplasia [pilorica].
ULCERA GASTRICA Ulcera in fase attiva Fase di cicatrizzazione Margini ben definiti. Convergenza pliche Essudato fibrinopurulento sul fondo. Assenza di micronodularità ai margini. Livello di profondità : Sottomucosa.Tonaca muscolare.parete intera e oltre
Istologia dell ulcera attiva essudato fibrinopurulento(+batteri e detriti) e necrosi fibrinoide tessuto di granulazione tessuto fibroadiposo fibrosi e flogosi nella sierosa Linfonodi regionali reattivi Cicatrizzazione : iperplasia rigenerativa dai margini. Frequente metaplasia intestinale. Terapia con H 2 - bloccanti : riduzione del cratere del 50% dopo 6-8 settimane. RAPPORTI TRA ULCERA E CARCINOMA Presentazione 10-15% dei carcinomi come ulcere benigne Biopsie multiple sui margini per la D.D: Rischio reale di trasformazione : < 1-2% Rischio dei gastroresecati?
Gastriti croniche Tipo A Tipo C Sede preferenziale : fondo. Anticorpi anticellule parietali. Anemia perniciosa. Ipocloridia Acloridia. Flogosi cronica coinvolgente le strutture ghiandolari, complessi linfoepiteliali. Atrofia Gastrite chimica o da reflusso. Sede : piloro. Ipertrofia mucosale. Erosioni superficiali. Edema spiccato. Vasi dilatati e congesti. Ipertrofia e ramificazione della muscolaris mucosae. Infiltrati infiammatori scarsi o assenti
Gastrite tipo A Autoanticorpi anti-fattore intrinseco e recettori per la gastrina (Anemia perniciosa).focali infiltrati di linfociti, eosinofili e plasmacellule, spesso intorno alle cellule parietali. Atrofia fondo/corpo Iperplasia foveolare. Metaplasia intestinale
Tipo C Tortuosità, allungamento ghiandole( pleomorfismo). Edema. Iperplasia foveolare con trasformazione villiforme. Aumento delle fibrocellule muscolari
Gastrite tipo B HP(20-40% della popolazione) 90% gastriti croniche, 70% ulcere gastriche; 95% delle ulcere duodenali, >50% dei ca. gastrici
Distribution of Helicobater pylori genotypes before Columbus found the New world and human migration to America and Oceania began Evoluzione storica dei ceppi Yamaoka, Y. (2010) Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
Superficiale [metà superiore] Forma profonda tutta la mucosa Atrofia : lieve, moderata, severa
Gastrite cronica tipo B Sede preferenziale : piloro corpo Flogosi[granulociti, linfociti, plasmacellule] Superficiale o profonda(atrofica) Attività : lieve, moderata, severa Helicobacter P. (muco, superficie, aree inter-cellulari, intra-cellulari) Colonizzazione : lieve, moderata, intensa Metaplasia [ Tipo] Displasia [ grading ]
Metaplasia in corso di gastrite Pilorica Spesso associata a distruzione delle ghiandole gastriche specializzate [gastrite autoimmune ] Intestinale Cellule ciliate Completa : Tipo intestino tenue. ( cellule caliciformi, cuticolari, Paneth, neuroendocrine) Incompleta : tipo intestino crasso ( Cellule colonnari con sialomucine e solfomucine, perdita delle cellule di Paneth) Cellule irregolarmente ciliate con fenotipo di tipo antrale. Associazione con ca. e displasia
Metaplasia intestinale completa
Metaplasia intestinale incompleta
LG HG
SIGNIFICATO CLINICO E BIOLOGICO DELLA DISPLASIA Displasia Nei tessuti adiacenti il carcinoma :70-100% REGRESSIONE STABILIZZAZIONE PROGRESSIONE G 1 66% 15% 19% G 2 30% 30% 40% G 3 12,5% 12,5% 75%
C. neuroend.
Atrofia e rischio di carcinoma
Gastrite linfocitica Gastrite allergica Gastrite eosinofila diffusa Anisakis Altre forme ALTRE FORME DI GASTRITE Linfocitosi intraepiteliale. associata a malattia celiaca Infiltrazione mucosale di eosinofili con alterazioni iperplastiche e regressive dell epitelio. Edema e diffusa infiltrazione eosinofila della parete associata a sintomi di allergia ed eosinofilia periferica. Ascessi prevalentemente eosinofili. Fistole.Perforazione Da aspirina e da farmaci antiinfiammatori. Inibitori della pompa protonica (iperplasia cellule neuroendocrine e principali); Steroidi; Chemioterapia; Alcool
Classe nematodi; numerose specie
ANISAKIS Parassitosi da nematode. Prevenzione : cottura e congelamento (NL). Inefficace : marinatura, salatura, affumicatura. Pesce di allevamento meno esposto. Sedi:esofago, stomaco,intestino,peritoneo, S. allergiche
Sus hi Sas himi
Gastrectomia laparoscopica (Tubulizzazione )
CARCINOMA GASTRICO Alta incidenza in Giappone : 80/100.000/ anno; in Europa: 10-20 / 100.000; incidenza alta in Emilia; bassa: Sicilia, Sardegna FATTORI CORRELATI : Atrofia gastrica[>90% casi] HP Predisposizione genetica Gastroresez.(3%a 20 anni) Fattori dietetici [micotossine:aflatossine, nitrosamime: pesce affumic.] Lesione precancerose (displasia, adenomi, M di Menetrier,) PARAMETRI MOLECOLARI p 53 c-met Geni correlati alle caderine e catenine APC bcl-2 e Bax[5-15% ] c-myc ciclina D1 K-ras
American Cancer Society 2010
D. B. Polk et al. 2010
EARLY GASTRIC CANCER Intramucosale Mucosa Muscolaris M. Sottomucosa Tonaca muscolare Sottomucosale Limite early gastric cancer Sierosa CARCINOMA AVANZATO
Early gastric carcinoma Tipo I Tipo II [piatto] Tipo III II A : Elevato II B : Piatto II C : Depresso
Tipo I Tipo IIc
Tipo III
Ca. avanzato Forma ulcerante Linite plastica Forma polipoide Forma vegetante
ISTOTIPI DEL CARCINOMA GASTRICO CLASSIFICAZIONE DI LAUREN Adenocarcinoma di tipo intestinale Adenocarcinoma di tipo diffuso CLASSIFICAZIONE DEL WHO Adenocarcinoma papillare 6,6% Adenocarcinoma tubulare 54% Adenocarcinoma mucoide <1% Adenocarcinoma a cellule 25,4% ad anello con castone Carcinoma poco differenz. 13,5% Altre varietà:ca. squamoso, adenosquamoso, a piccole cellule, sarcomatoide, indifferenziato
HP : 75% ca. (Intest., Diffuso) 25% ca. non HP correlati(diffuso)
COMPORTAMENTO BIOLOGICO E FATTORI PROGNOSTICI MORFOLOGICI MOLECOLARI Stadio Istotipo Sede [piloro ] Margini tumore Margini di escissione Reazione cito-stromale INVASIVITA c-erbb-2 p53 Catepsina Marcatori cinetici MET. EMATICHE Fegato, polmone, surreni, ovaio Duodeno(piloro) Esofago (cardias) Invasione linf. sottomucosali Invasione sierosa:colon,omento pancreas, milza,ovaio (Krugenberg)
Mucosa Sottomucosa T.Muscolar esottosieros a N1 = da 1 a 2 linfonodi metastatizzati N2 = da 3 a 6 linfonodi; N3 = >6 linfonodi M1 =metastasi a distanza;m0= no metast.
PROGNOSI Follow-up a 5 anni Early gastric cancer T1 95% 97% Intramucosali 85-91% Sottomucosali T2 60-80% Carcinoma avanzato T3 40-50% T4 20-30%
Iperplastici Neoplastici (Adenomi) Amartomatosi A ghiandole fundiche Polipo fibroide Infiammatorio Polipi gastrici Molto frequenti. Spesso insorgenti su aree di gastrite atrofica. Raramente multipli Sessili o peduncolati. Rischio di trasformazione : 3-4% Peutz-Jeghers, Giovanili 50% polipi. Proiezioni polipoidi di circa 3-4 mm di ghiandole fundiche dilatate. Sede preferenziale : antro, su aree di gastrite atrofica. Istologicamente : Proliferazioni di tessuto fibroso e vascolare, infiltrato linfocitario con eosinofili. Evoluzione benigna
Adenoca. della giunzione G/E 1-5 cm sopra GE 1-2 cm sopra o sotto GE 2-5 cm sotto GE Incidenza in paesi molto industrializzati ( in GB raddoppiata). Fattori di rischio: durata esofagite da reflusso e Barrett, obesità,.. Principali fattori genetici-molecolari : perdita o mutazione RB, p53, iperespressione EGF-R, ( implicazioni terapeutiche), HER 2, perdita E-caderina e α- catenina, espressione anomala di P- caderina e β- catenina.
Adenoca della giunzione G/E Prognosi e Terapia Fattori prognostici : Stadiazione, multicentricità, età < 55 [ ],pattern infiltrante, invasione vasi ematici e linfatici, reaz. citostromale,cox-2++ Trattamento chirurgico di elezione nei casi operabili, in rapporto anche all estensione della metaplasia di Barrett e all invasione dello stomaco (diagnosi intraoperatoria ) In caso di displasia e early cancer ( non oltre sottomucosa) : terapia ablativa? Terapia con antagonisti HER 2(HER 1?)
Spesso invasione dei linfatici sottomucosali anche dello stomaco. Multicentricità non rara.
HER 2, carcinomi gastrici e della giunzione HER2+ Carcinomi della giunzione gastroesofagea : 34% Carcinomi gastrici avanzati : 21% Intestinal Diffuse Mixed Total HER2-positive, n 607 67 130 804 HER2-negative, n 1277 1031 507 2815 Total, n 1884 1098 637 3619 HER2+, % 32.3 6.1 20.4 22.2
Carcinoma gastrico avanzato Probability of survival 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 11.8 16.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Chemioterapia tradizionale Chemioterapia+ Trastuzumab Mesi van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009;.
TUMORI NEUROENDOCRINI [NET] Condizioni pregresse Anomalie mucosa Metastasi Sede preferenziale : corpo-fondo Tipo I Gastrite autoimmune ipergastrinemia Atrofia,met. Intestinale Tipo II Tipo III Zollinger-Ellison ipergastrinemia Iperplasia c. pariet. Nessuna Sporadico Nessuna 2-5% 10% 22-75% Prognosi Mai fatale Raramente fatale 25% di mortalità : In rapporto ai fattori prognostici
Ca. neuroendocrino ENS
Indicatori comportamento clinico-biologico Benigni : < 1cm, confinati alla mucosa e sottomucosa, assenza di angioinvasività Borderline:confinati a mucosa e sottomucosa, < 1cm con angioinvasività; > 1 cm senza angioinvasività Basso grado di malignità : Attività funzionale Invasione oltre la sottomucosa Tra 1 e 2 cm con angioinvasività Oltre i 2cm senza angioinvasività Alto grado di malignità : Necrosi, spiccata invasività, atipie citologiche..
TUMORI GASTROINTESTINALI STROMALI[GIST] Tumori con capacità differenziative multiple [muscolare,neuro-ectodermico ], comportamento biologico variabile. Caratteristica comune : CD 117+ [c-kit: recettore per tirosin-chinasi]. Associati talora a sindromi complesse (Recklingausen, Carney ) Sedi : Sottomucosa 60%, sottosierosa 30%, intramucosale 10%. Macrosc.:ulcerazione centrale, margini netti[ Rx] CLASSIFICAZIONE DEI GIST GASTRICI T. a differenziazione muscolare [actina, desmina ] T. a differenziazione neurale [NSE, S100..] T. a differenziazione mista T. indifferenziati [ CD117 -, CD 34 +/-]
ASPETTI BIOLOGICI E CLINICI DEI GIST Parametri utilizzati : Mitosi, Dimensioni, Atipie, Cellularità, Necrosi, Ploidia, Ki 67 GRADING : A rischio minimo A rischio intermedio Ad alto rischio FIGURE MITOTICHE : < 5 6-10 >10
GIST con aree di necrosi e di ulcerazione
GIST poco differenziato CD 117 +
LINFOMI NON-HODGKIN BASSO GRADO :Tipo MALT( reversibile),follicolare AD ALTO GRADO : CentroblastIco, immunoblastico
Linfoma tipo MALT
LINFOMA DI ALTO GRADO
ALTRI TUMORI NON EPITELIALI MIOBLASTOMA T. A CELLULE GERMINALI TUMORI SECONDARI MAMMELLA POLMONE MELANOMA Cratere METASTASI DI CA. LOBULARE