Traffico intenso dalla cresta neurale

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Giancarlo Pippi
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1 Ovary/testis

2 Traffico intenso dalla cresta neurale

3 MODULAZIONE NEUROENDOCRINA / EPITELIALE Ruolo pacemaker Fenotipo epiteliale Fenotipo neuroendocrino Fenotipo neuroectodermico

4 Da Hofsli 2006

5 Incidenza NET Maschi : 2 / anno Femmine : 2,4 / /anno Follow-up a 5 anni : 67,2% Casistiche autoptiche: 8,5 casi / /anno

6 POPOLAZIONE CELLULARE NET TUMORI NEUROENDOCRINI TUMORI AMFICRINI TUMORI MISTI O COMPOSTI TUMORI COMPOSITI 15-30% ca. colon-retto = Fenotipo epiteliale = Fenotipo neuroendocrino

7 MARCATORI IMMUNOISTOCHIMICI COMUNI: CROMOGRANINE, ENS, SINAPTOFISINA NEUROFILAMENTI,34ßE12,CD56, CD57, CD99, CITOK n 20 e 34, VAMP2, SNAP25, secretoganina DIAGNOSI SPECIFICI : CATECOLAMINE, VIP, CALCITONINA,ENCEFALINA, GASTRINA, BOMBESINAMOTILINA, SRIF,CT,BETA- ENDORFINA, NEUROTENSINA, PP, HCG, GRH,PROSTAGLANDINE,NEUROTENSINA,GH, SOSTANZA P, PEPTIDE YY, GRP, ACTH,SOMATOSTATINA,MSH,ACTH ISTOGENESI PROGNOSI

CALCITONINA,ENCEFALINA, GASTRINA, BOMBESINAMOTILINA, SRIF,CT,BETA- ENDORFINA, NEUROTENSINA, PP, HCG,

8 NOSOLOGIA / BIOLOGIA DEI NET Citocheratina Neuroepiteliale Iperplasia, adenoma BENIGNI MALIGNI Neurofilamenti Neuroectodermica Paraganglioma, Gangliocitoma Basso grado G.intermedio Alto grado Carcinoidi Carcinoidi atipici Ca. poco differ. a piccole o grandi cellule Ganglioneuroblastoma Neuroblastoma, T. di Ewing, Altri

Basso grado G.intermedio Alto grado Carcinoidi Carcinoidi atipici Ca.

9 GRADING DEI TUMORI NEUROENDOCRINI Dimensioni Atipie citologiche Figure mitotiche Attività prol. [Ki67] Necrosi Invasività Invasione dei vasi Grado di malignità Basso Intermedio Alto < 2cm >2cm >2cm -/ / < 2% > 2% >2% -/ no sì sì no sì sì Altri parametri prognostici :sede, ormone prodotto, parametri molecolari.

[Ki67] Necrosi Invasività Invasione dei vasi Grado di malignità Basso Intermedio

10 NET AD ALTO GRADO Ki 67 Ki 67

11 NET A BASSO GRADO Ki 67 Ki 67

12 4 PARATIROIDI : 90-97% SOPRANNUMERARIE : 2-6,5%

14 principali chiare ossifile PTH Cromogr. PTH Ipercalcemia,ipofosfatemia Sudan,PAS+

15 CARATERISTICHE DELLE PARATIROIDI PESO COMPLESSIVO M : ,5 mg F : ,2 mg DIMENSIONI Lunghezza : 3-6mm;larghezza : 2-4 mm;spessore 0,5-2mm MORFOLOGIA IN RAPPORTO ALL ETA Cellule principali Cellule chiare Cellule ossifile Tessuto adiposo Cisti follicolari ETA : infantile-giovanile-adulta-avanzata

MORFOLOGIA IN RAPPORTO ALL ETA Cellule principali Cellule chiare Cellule

16 Primario Morbo di Recklingausen Ipercalcemia maligna paraneoplastica Secondario Terziario Iperparatiroidismo Ipersecrezione autonoma di PTH [80-90% adenomi; 10% iperplasia; 1-5 % carcinomi] con vari quadri clinici : senza lesioni ossee o renali (50%) ;con sole lesioni ossee o con sole lesioni renali;entrambe. Aumentata secrezione PTH per compensare condizione di ipocalcemia cronica ( osteite fibrosa nefrogena, acidosi tubulare renale ) Sviluppo di cloni cellulari autonomi (spesso adenomi)in corso di iperparatiroidismo secondario)

lesioni ossee o con sole lesioni renali;entrambe.

17 Ipoparatiroidismo Primitivo : Agenesia, S. di Di George, Sindromi endocrine complesse, Anomalie geniche correlate ai recettori PTH Secondario : Asportazione chirurgica, radioterapia, esiti di infiammazione e di processi autoimmunitari. Pseudoipoparatiroidismo : vari tipi di insensibilità recettoriale, spesso legati alla mancanza o riduzione della proteina Gs α ( che stimola l azione del PTH su i recettori specifici)

Asportazione chirurgica, radioterapia, esiti di infiammazione e di processi autoimmunitari.

18 Primario Pseudo ipoparatiroidismo Pseudo-pseudo ipoparatiroid. Ipoparatiroidismo Agenesia, complesse sindromi endocrine( Di George, malattie immunitarie varie ),malattie iatrogeniche e infiammatorie Insensibilità recettoriale per PTH : Forme tipo 1: associate ad anomalie congenite multiple di vario tipo( M. di Albright..) Forme tipo 2 : patogenesi autoimmunitaria Sindrome ricorrente in famiglie con pseudoiporatiroid. di tipo 1 da cui differiscono per assenza di alterazioni del metabolismo calcio/fosforo(come nella sindr. di Albright) per alterazioni epigenetiche

Insensibilità recettoriale per PTH : Forme tipo 1: associate ad anomalie congenite multiple di vario tipo( M. di Albright.

19 IPERPLASIA CARCINOMA ADENOMA ADENOMA ATIPICO

20 Dati clinici Dati RX e Med.Nucleare Quadro morfologico Dati immunoistochimici Dati molecolari Rischio iperplasie/tumori MEN I 90% MEN IIA 30-40% MEN IIB 4%

21 IPERPLASIA

22 IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Adenoma: 84,3% Singolo 83% Doppio 1,3% Iperplasia: 14,6% A cellule principali 14% A cellule chiare 0,6% Carcinoma 1,1%

23 IPERPLASIA DELLE PARATIROIDI A cellule principali[ MEN I, MEN IIa] Iperplasia asimmetrica di tutte le paratiroidi [ > 10 gr ]. Generalmente le superiori > delle inferiori. Raramente solo una ghiandola appare molto ingrandita. Pattern diffuso [ giovani] o nodulare [ anziani]. Citotipo dominante a cellule principali con relativa eterogeneità A cellule chiare [ non associato a MEN I, non incidenza familiare] Forma rara caratterizzata da spiccata iperplasia delle paratiroidi [ > 100 gr ]. Presenza di cisti e emorragie Pattern alveolare o compatto con iperplasia e ipertrofia delle cellule chiari.

25 A cellule principali,associata a MEN I o IIA A cellule chiare non associata a MEN I o IIA

26 ADENOMA DELLE PARATIROIDI Rapporto F/M : 3: 1. Molto raramente multipli Sede : inferiore [ 75%] ; superiore : [ 15%]; altre[ 10%: mediastino, tiroide, esofago]. Aspetti macroscopici : Forma ovale. Capsula fibrosa sottile. Talora cisti,foci emorragici e calcifici. Altre paratiroidi normali o atrofiche. Istologia : Architettura diffusa, alveolare, follicolare, pseudopapillare. Raramente monotipico [ossifilo]. Possibile pleomorfismo e atipie citologiche. Tessuto adiposo scarso o assente. Talora infiltrati linfocitari

28 IPERPLASIA VERSUS ADENOMA Tessuto paratiroideo alla periferia normale o atrofico IPERPLASIA ADENOMA no sì Pleomorfismo e atipie Relativa monotipia cell. Altre paratiroidi Lipidi no no Iperpl. sì sì sì N./atrofiche no Tessuto adiposo + -

30 CARCINOMA DELLE PARATIROIDI 75-80% FUNZIONANTE [ PTH ]. Aspetti macroscopici : Massa di consistenza aumentata [ da 1,5 a 6 cm]. Ispessimento fibroso periferico. Aderenze con i tessuti adiposi, muscolari, esofago, tiroide, nervo laringeo ricorrente e trachea Aspetti istologici : Notevole fibrosi periferica. Pattern trabecolare o rosettiforme. Cellule spesso fusate. Atipie cellulari. Mitosi. Figure mitotiche atipiche. Possibile invasione capsulare,vascolare e perineurale. Prognosi : A 5 anni : 85,5% A 10 anni : 49,5 %

31 PROFILI MOLECOLARI Iperplasia Adenoma Carcinoma MEN 1 MEN IIA 1p % 11q13[menin] 20-40% 11p [ PTH] 27% 9p 16% 3q21-3qcen 10% RB [ p 105] BRCA 2 HRPT 2 PROFILI IMMUNOISTOCHIMICI bcl-2 Amplificazione p53 Parafibromina bcl-2 Amplificazione p53 Galectina 3 Ki 67 Ciclina D1

32 ADENOMA VERSUS CARCINOMA ADENOMA CARCINOMA Mitosi +- + Figure mitot. atipiche no sì Invasione tessuti adiac. No sì tiroide,esofago,t.molli Invasione capsulare no sì Invasione vasi ematici no sì Aneuploidia no sì Asintomatico spesso raramente Incidenza [iperparat.] 85% dei casi* 1% dei casi*

36 Adenoma Carcinoma Bcl-2 Bcl-2 Ki 67 Ki 67

37 Iperplasia Adenoma PARAFIBROMINA Carcinoma

38 TECNICHE DI INDAGINE Sezioni criostatate D.D. iperplasia/adenoma? Citologia per apposizione Identificazione di tessuto* paratiroideo * Citologia per aspirazione Non indicata ; rischio di disseminazione = Metodiche alternative : fluorescenza,determinazione rapida del PTH, tecniche di medicina nucleare

39 Ipofisi-ipotalamo Cenni di istologia Principali quadri anatomo-clinici da insufficienza e iperfunzione Principali tumori(adenomi,craniofaringioma) Surrene Cenni di istologia Principali quadri anatomo-clinici da insufficienza e iperfunzione Principali tumori della coricale e della midollare( serie simpatica e cromaffine)

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