Interazioni farmaco-organismo

Farmacodinamica

Interazioni farmaco-organismo Farmacodinamica Si occupa dello studio degli effetti fisiologici/patologici dei farmaci e dei loro meccanismi d azione Generalmente gli effetti sono conseguenza di un interazione fisica del farmaco con uno o piu recettori

Recettori

Recettori Macromolecole o insieme di macromolecole cellulari direttamente e specificatamente deputate alla trasmissione di un segnale chimico tra e all interno delle cellule L interazione fra ligandi (es. farmaci, ormoni, neurotrasmettitori) e i loro recettori e responsabile di un cambiamento delle funzioni cellulari (risposta). L interazione ligando-recettore e generalmente mediata da legami deboli

Recettori Recettore di superficie recettore ligando membrana plasmatica Recettore intracellulare recettore recettore nucleo

Recettori Vari tipi di macromolecole in una cellula o in un organismo possono potenzialmente essere siti recettoriali per un farmaco (es. proteine, DNA) Uno stesso recettore puo avere piu di un ligando e viceversa (influenza anche della dose) Non sempre nota l identita o la funzione del recettore di una sostanza endogena o esogena Non tutti i farmaci agiscono attraverso un interazione recettoriale

L INTERAZIONE FARMACO RECETTORE PUO ESSERE COSI SCHEMATIZZATA F + R FR EVENTO BIOCHIMICO CELLULARE EFFETTO FINALE Curva di interazione ligando-recettore Curva dose-risposta

F + R FR

Curva di interazione ligando-recettore 100 - F + R FR [FR] = [R T ] [FR] 50 - [FR] = [F] [R T ] K d + [F] 0 K d Log [F] K d : misura dell affinita

Concetto di affinita Affinita crescente 100 - C B A [FR] 50-0 Log [F]

Curva dose-risposta Effetto % 100-50 - E max Efficacia: Capacita di generare una risposta 0 ED 50 Log [Dose] ED 50 :misura della potenza

Curva dose-risposta

Concetto di potenza Potenza crescente 100 - Effetto % 50 - C B A 0 Log [Agonista]

Concetto di potenza

Morphine Aspirin

Efficacy

DEFINIZIONI AGONISTA: farmaco che si lega a un recettore in modo tale da generare una risposta biologica di per se (generalmente mima gli effetti di composti endogeni) Tipi principali AGONISTA COMPLETO (PIENO): farmaco dotato di efficacia (o attivita intrinseca) sufficiente a indurre la risposta massimale AGONISTA PARZIALE: farmaco che presentano un efficacia superiore a zero ma inferiore a quella di un agonista pieno, anche quando il 100% dei recettori e occupato

Agonisti parziali 100 - Agonista completo Effetto % 50 - Efficacia Agonisti parziali 0 Log [Dose]

DEFINIZIONI AGONISTA: farmaco che si lega a un recettore in modo tale da generare una risposta biologica di per se (generalmente mima gli effetti di composti endogeni) Tipi principali AGONISTA COMPLETO (PIENO): farmaco dotato di efficacia (o attivita intrinseca) sufficiente a indurre la risposta massimale AGONISTA PARZIALE: farmaco che presentano un efficacia superiore a zero ma inferiore a quella di un agonista pieno, anche quando il 100% dei recettori e occupato AGONISTA INVERSO: farmaco che riduce l attivita (costitutiva) di un recettore basale

Come spiegare gli agonisti inversi? Teoria dell attivazione costitutiva recettoriale

R a R i attivo inattivo Risposta biologica

Agonista R a R i attivo inattivo Risposta biologica

Agonista inverso R a R i attivo inattivo Risposta biologica

R a R i attivo inattivo Risposta biologica

100 Effetto (%) Attivita basale 0

100 Effetto (%) Attivita basale 0 In presenza di agonista completo

100 Effetto (%) Attivita basale 0

100 Effetto (%) Attivita basale 0 In presenza di agonista inverso

100 Effetto (%) Attivita basale 0 In presenza di agonista inverso Agonista inverso: Farmaco che lega un recettore e ne riduce la probabilita di trovarsi in stato attivo in assenza del ligando, limitando di conseguenza l attivita costitutiva (basale) del recettore stesso

Livello di risposta (% del basale) - Agonista completo Agonista parziale Agonista inverso L L L R i LR a LR i LR a LR i R a Log [farmaco]

DEFINIZIONI ANTAGONISTA (recettoriale): farmaco che, pur legandosi ad un recettore, e incapaci di produrre un effetto di per se, ma inibisce l effetto di un agonista che agisca sullo stesso recettore

DEFINIZIONI ANTAGONISTA (recettoriale): farmaco che, pur legandosi ad un recettore, e incapaci di produrre un effetto di per se, ma inibisce l effetto di un agonista che agisca sullo stesso recettore ANTAGONISMO REVERSIBILE: antagonismo sormontabile, generalmente di tipo competitivo (competizione con l agonista per il sito di legame sul recettore)

Agonista out in

Agonista out in 100 Effetti 0

Antagonista competitivo out in 100 0

Agonista Antagonista competitivo out in 100 0 Effetti Effetti

Agonista Antagonista competitivo out in 100 Effetti 0

Agonista Antagonista competitivo out in 100 0 Effetti Effetti

Agonista Antagonista competitivo out in 100 Effetti 0

Antagonismo reversibile 100 - Effetto % 50 - Agonista da solo 0 Agonista con antagonista competitivo Agonista con 5x antagonista competitivo Log [Agonista]

Antagonismo reversibile

DEFINIZIONI ANTAGONISTA (recettoriale): farmaco che, pur legandosi ad un recettore, e incapaci di produrre un effetto di per se, ma inibisce l effetto di un agonista che agisca sullo stesso recettore ANTAGONISMO REVERSIBILE: antagonismo sormontabile, generalmente di tipo competitivo (competizione con l agonista per il sito di legame sul recettore) ANTAGONISMO IRREVERSIBILE: antagonismo insormontabile; antagonista si lega tenacemente al sito recettoriale dell agonista (anche mediante legami covalenti) o ad un sito diverso (sito allosterico)

Agonista out in

Antagonista irreversibile out in 100 0

Antagonista irreversibile out in 100 0 Legenda antagonista legato covalentemente al sito attivo del recettore

Agonista Antagonista irreversibile out in 100 Effetti 0

Agonista Antagonista irreversibile out in 100 0 Effetti

Nature Reviews Drug Discovery 2, 132-139 (February 2003)

a Gastric acid is secreted by parietal cells of the stomach in response to stimuli such as the presence of food in the stomach or intestine and the taste, smell, sight or thought of food. Such stimuli result in the activation of histamine, acetylcholine or gastrin receptors (the H2, M3 and CCK2 receptors, respectively) located in the basolateral membrane of the parietal cell, which initiates signal transduction pathways that converge on the activation of the H+K+-ATPase the final step of acid secretion. Inhibition of this proton pump has the advantage that it will reduce acid secretion independently of how secretion is stimulated, in contrast to other pharmacological approaches to the regulation of acid secretion; for example, the inhibition of acid secretion by H2 receptor antagonists can be overcome by food-induced stimulation of acid secretion via gastrin or acetylcholine receptors. b Proton-pump inhibitors such as omeprazole are prodrugs that are converted to their active form in acidic environments. Omeprazole is a weak base, and so specifically concentrates in the acidic secretory canaliculi of the parietal cell, where it is activated by a proton-catalysed process to generate a sulphenamide. The sulphenamide interacts covalently with the sulphydryl groups of cysteine residues in the extracellular domain of the H+K+-ATPase in particular Cys 813 thereby inhibiting its activity. The specific concentration of proton-pump inhibitors such as omeprazole in the secretory canaliculi of the parietal cell is reflected in their favourable side-effect profile. Nature Reviews Drug Discovery 2, 132-139 (February 2003)

Antagonista irreversibile out in 100 0

Antagonista irreversibile out in 100 0 Legenda antagonista legato ad un sito allosterico (recettore non piu sensibile all azione dell agonista)

Agonista Antagonista irreversibile out in 100 0 Effetti

Antagonismo irreversibile 100 - Agonista completo Effetto % 50 - Efficacia [Antagonista] 0 Log [Agonista]

Effects of phenoxybenzamine in a tissue model 100 Tension (% of maximum) Phenoxybenzamine 0 0.4 µm 0.8 µm 0 2.5 20 160 Noradrenaline (µm)

Antagonismo irreversibile

Antagonista R a R i attivo inattivo Risposta biologica

L R i LR a Livello di risposta (% del basale) - Agonista completo Agonista parziale Antagonista Agonista inverso L L L LR i LR a LR i LR a LR i R a Log [farmaco]

Classificazione risposte farmacologiche Graduali Non misurabili in continuo Quantali (tutto o nulla) Misurabili in continuo; risposta aumenta progressivamente all aumentare della dose e tende ad un massimo (es. pressione sanguigna, attivazione enzima) Possono essere classificate con un voto o stadio. Distanza tra i diversi stadi priva di significato (es. formazione di ulcere, grado di dolore) Rappresentano caso estremo di quelle non misurabili. Stadi possibili solo due (es. morte, remissione malattia)

Curva dose risposta: DL50 Dose letale 50 (DL50) Dose (derivata statisticamente) alla quale ci si aspetta che il 50% degli individui muoia.

Cumulative Frequency Distribution QUANTAL DOSE- RESPONSE CURVE Frequency Distribution

Margine terapeutico Definito come la distanza tra la dose necessaria per ottenere l effetto desiderato e la dose che provoca l effetto tossico Piu ampio e questo margine di sicurezza tanto minore e il pericolo per il paziente

Effetti terapeutici e tossici DE 50 (DOSE EFFICACE MEDIANA): dose alla quale il 50% della popolazione mostrano l effetto specificato DT 50 (DOSE TOSSICA MEDIANA): dose richiesta per produrre un effetto tossico nel 50% della popolazione 100 % Degli individui che rispondono 80 60 Effetto terapeutico Effetto tossico 40 20 0 DE 50 DT 50 50 70 80 90100 200 300 Log Dose

Curva dose risposta: IT Indice terapeutico (IT) Fornisce indicazioni sulla manegevolezza di un farmaco DT 50 DE 50

DT 50 DE 50

Curva dose risposta: IT Indice terapeutico (IT) Fornisce indicazioni sulla manegevolezza di un farmaco DT 50 DE 50 Non sempre misura attendibile della sicurezza di un farmaco

Curva dose risposta: MS Farmaco A Farmaco B Effetto terapeutico 100-50 - 0 Log [Dose] - 100-50 0 Effetto tossico

Curva dose risposta: MS Margine di Sicurezza (MS) DT 1 DE 99

Interazione farmacologica MODIFICAZIONE DEGLI EFFETTI DI UN FARMACO INDOTTA DALLA CONTEMPORANEA PRESENZA DI UN ALTRO FARMACO (CONSEGUENZE POSITIVE O NEGATIVE) LE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE POSSONO ESSERE ESSENZIALMENTE DI DUE TIPI: FARMACODINAMICHE FARMACOCINETICHE

Interazione farmacologica

Interazioni farmacodinamiche Additivita Antagonismo Sinergismo Potenziamento La combinazione di piu sostanze provoca un effetto pari alla somma delle risposte individuali attese (es. ansiolitici, tranquillanti) Interferenza sugli effetti di una sostanza da parte di un altra (anche antagonismo funzionale, chimico, recettoriale) L esposizione a piu sostanze provoca un effetto superiore alla somma delle risposte individuali attese (es. trimetoprim + sulfametossazolo) Due farmaci possiedono un attivita qualitativamente differente. Solo uno dei due farmaci esercita l effetto, il secondo ne potenzia l azione (es. caffeina e propifenazone)

Interazioni farmacocinetiche SI VERIFICANO QUANDO UN FARMACO ALTERA L ASSORBIMENTO, LA DISTRIBUZIONE, IL METABOLISMO O L ESCREZIONE DI UN ALTRO, CAUSANDO COSÌ UN AUMENTO O UNA RIDUZIONE NELLLA QUANTITÀ DEL FARMACO DISPONIBILE NON SONO FACILMENTE PREVEDIBILI E MOLTE DI LORO INTERESSANO SOLO UNA RIDOTTA PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE ASSUMONO LA COMBINAZIONE DI FARMACI

Interazioni farmacocinetiche ESEMPI: Assorbimento IL Ca 2+ O IL FERRO FORMA UN COMPLESSO INSOLUBILE CON LE TETRACICLINE RITARDANDO IL LORO ASSORBIMENTO LA COLESTIRAMINA USATA NEL TRATTAMENTO DELLE IPERCOLESTEROLEMIE SI LEGA A PARECCHI FARMACI (WARFARIN, DIGOSSINA) PREVENENDONE L ASSORBIMENTO

Interazioni farmacocinetiche ESEMPI: Assorbimento ANTIBATTERICI AD AMPIO SPETTRO POSSONO PORTARE AD UN MAGGIORE ASSORBIMENTO DI FARMACI COME DIGOSSINA A SEGUITO DELLA RIDUZIONE DELLA NORMALE FLORA BATTERICA INTESTINALE L ADRENALINA RIDUCE L ASSORBIMENTO DI ANESTETICI LOCALI DATI PER VIA PARENTERALE

Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche I SITI DI LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE NON SONO SPECIFICI E UN FARMACO PUÒ SPIAZZARE UN ALTRO AUMENTANDONE COSI LA QUOTA LIBERA (SIGNIFICATIVO PER FARMACI CON UN LEGAME > 90%, CON METABOLISMO/ESCREZIONE A SATURAZIONE, E CON BASSO INDICE TERAPEUTICO)

Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche Farmaco A 12 Legame Farmaco A- proteine plasmatiche 4:1 libero 10 8 6 4 2 0 Livello tossico Livello terapeutico

Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche Farmaco A Farmaco B Legame Farmaco A- proteine plasmatiche 4:1 12 10 8 Legame Farmaco B- proteine plasmatiche 2:1 libero 6 4 Livello tossico Il farmaco B spiazza il 50 % del farmaco A legato alle proteine plasmatiche 2 0 Livello terapeutico

Interazioni farmacocinetiche Metabolismo MOLTI FARMACI SONO METABOLIZZATI A LIVELLO EPATICO L INDUZIONE DEL SISTEMA ENZIMATICO MICROSOMIALE DA PARTE DI UN FARMACO PUÒ AUMENTARE LA VELOCITÀ DEL METABOLISMO DI UN ALTRO FARMACO, DETERMINANDONE UN CALO DI CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E UNA RIDUZIONE DELL EFFETTO (ES. FENITOINA E CONTRACCETTIVI ORALI)

Interazioni farmacocinetiche Metabolismo QUANDO UN FARMACO INIBISCE IL METABOLISMO DI UN ALTRO SI POSSONO PRODURRE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE PIÙ ALTE, CON RISCHIO DI TOSSICITÀ (ES. ERITROMICINA, CIMETIDINA) LE VIE METABOLICHE PIU IMPORTANTI DA UN PUNTO DI VISTA DI INTERAZIONE IN FASE DI METABOLISMO SONO QUELLE DIPENDENTI DAL CYP450

Interazioni farmacocinetiche Metabolismo A VOLTE INTERAZIONI IN FASE DI METABOLISMO SONO SFRUTTATE PER FINI TERAPEUTICI (ES. L- DOPA E INIBITORE PERIFERICO DDC)

Interazioni farmacocinetiche Escrezione renale I FARMACI SONO ELIMINATI ATTRAVERSO I RENI SIA PER FILTRAZIONE GLOMERULARE SIA PER SECREZIONE TUBULARE ATTIVA FARMACI CHE UTILIZZANO LO STESSO SISTEMA DI TRASPORTO ATTIVO NEI TUBULI RENALI POSSONO COMPETERE TRA LORO PER L ESCREZIONE (ES. PENICILLINA E PROBENECID; AZITROMICINA E DIGOSSINA)

B. Active Tubular Secretion

Interazioni farmacocinetiche Escrezione renale MODIFICAZIONI DEL ph URINARIO POSSONO CONDIZIONARE IL RIASSORBIMENTO DI FARMACI ACIDI O BASICI (ES. ALCALINIZZANDO LE URINE CON BICARBONATO DI SODIO SI FAVORISCE L ELIMINAZIONE DEI BARBITURICI)

Escrezione renale