Orientamento diagnostico 3 Metilglutaconico aciduria Rebecca 11 anni Familiarità positiva per epilessia (la sorella di 7 anni, la madre in terapia con VPA fino a 24 anni e la zia materna con convulsioni febbrili) Sviluppo psicomotorio nei primi anni di vita regolare. A 6 anni opera per strabismo In età prescolare comparsa di instabilità nella marcia con oscillazioni posturali pluridirezionali EON: atassia del tronco e della marcia senza segni di dismetria. Persistenza di exotropia alterna anche dopo intervento chirurgico (dx>sx)
Atrofia cerebellare Boddaert 2010 Boltshauser 2014 The cerebellum had normal organization, normally constructed with three lobes, but the fissures and sulci were wider and deeper than those seen in normal subjects Deficit del complesso I, III, IV MELAS all esordio (primo episodio stroke like) Deficit del complesso II catena respiratoria (mutazione SDHA) Catena respiratoria (Scaglia 2005 AJNR) Deplezione DNA mitocondriale: SUCLA2, POLG1 Errori congeniti del metabolismo (ECM): aminoacidi plasmatici, carnitina ed acidi organici urinari, acido lattico ed ammonio su plasma Atassia spastica autosomica recessiva (Charlevoix Sugeny): Fundus oculi con ipermielinizzazione fibre retiniche. gene sacsina CDG (Tipo 1a): profilo sialotransferrine, fattori della coagulazione Ataxia telangectasia: alfa fetoproteina, albumina e colesterolo sierici (d. diff. con AOA1), profilo immunoglobuline, ATM gene (Chr 11q22 23) Distrofia neuroassonale (PLA2G6): EEG in veglia e sonno con ritmi rapidi 16 22 Hz, atrofia ottica, ERG normali PEV alterati, segni piramidali + neuropatia assonale. Alla RM encefalo (atrofia cerebellare con iperinitensità della corteccia e dei nuclei dentati) Chiapparini 2013
ITER DIAGNOSTICO RM encefalo: atrofia cerebellare che interessa che interessa emisferi e verme. Sfumata alterazione di segnale nella sostanza bianca cerebellare. Lattico ed ammonio su plasma: nella norma Aminoacidi plasmatici: nella norma Acidi organici urinari: valori aumentati di Acido succinico, 3 metilglutarico, 3 metilglutaconico, acido lattico. EEG: nella norma Visita oculistica: exotropia alterna (dx>sx) e multiple opacità puntiformi della lente «cataratta pulverulenta». EMG ed ENG: nella norma
Aumento Acido 3 metil glutaconico nelle urine Altri metaboliti urinari oltre a 3 MGA Lievemente elevato (20 40 mmol/mol creat.) o rilevazione isolata Valore ripetutamente alto (>40 mmol/mol) Deficit Beta ox Metil Malonico aciduria Propionicaciduria Glicogenosi Deficit ciclo dell urea Deficit della catena respiratoria Patologia ematologica Sd. Genetica Neuromuscolare Forma cis trans 2:1 HVA elevato 3 MGA:3 MG>20 3 MGA Primaria Aciduria organica/mitocondriale Deficit del catabolismo della leucina
Forma cis trans 1:1 HVA normale 3 MGA:3 MG<20 3 MGA Secondaria Deficit del rimodellamento dei fosfolipidi SERAC1 o Sd di MEGDEL TAZ o Sd di BARTH Disordini associati alla membrana mitocondriale OPA3 o Sd. Costeff DNAJC19 o Sd. DCMA TMEM70 3 MGA NOS (Not otherwise specified) Ex. Tpo IV Wortmann et al. 2012 J Inherit Metab Dis Wortmann et al. 2013 J Inherit Metab Dis
Formula per convertire mmol/mol da ug/mg di creatinina Peso molecolare dell acido (mg/mol) x valore (ug/mg) Peso Molecolare creatinina (mg/mol) PM creatinina = 113.1179 PM Acido 3 metilglutaconico= 144.12532 Rebecca 144.12532 x 82 113.1179 = 104.47 + HVA normale 3 MGA:3 MG=2.82 3 MGA Secondaria
3 metil glutarico aciduria Wortmann et al. 2013. Primaria: Deficit 3 methylglutaconyl CoA idratasi o deficit del catabolismo della leucina spasticità e demenza, quadro RM di elucoencefalopatia progressiva. Secondaria: Sd Barth (Ex tipo II): maschi con cardiomiopatia, neutropenia, ipotonia e deficit cognitivo. Mutaz. TAZ Sd Costeff (Ex tipo III): atrofia ottica bilaterale, segni extrapiramidali progressivi. Mutaz OPA3 DCMA dilated cardiomiopaty ataxia (Ex tipo V): disgenesia testicolare e ritardo di crescita, cardiomiopatia dilatativa, atassia cerbellare non progressiva Mutaz DNAJC19 Sd MEGDEL (Ex tipo IV): spasticità progressiva, crisi distoniche, sordità neurosensoriale. Mutaz SERAC1 TMEM70 (Ex tipo IV): cardiomiopatia, acidosi lattica, ritardo psicomotorio (deficit Complesso V) 3 MGA NOS Not otherwise specified (Ex tipo IV): In precedenza tipo IV era quello che più correlava con deficit fosforilazione ossidativa (es.tmem70 ovvero deficit complesso V). Segnalate forme encefalomiopatiche con sordità e ritardo di crescita (SUCLA2) e forme epatocerebrali (POLG1) ma anche forme miopatiche (RYR1)
APPROFONDIMENTI Ecocardiogramma: nella norma (esclude alcuni casi con mutazione TMEM70 e tutti i casi con mutazione DNAJC19) TMEM70: negativo OPA3: negativo Esame audiometrico e BAEPS: nella norma (esclude mutazione SERAC 1) Wortmann 2009
SERAC1, OPA3 (100%) TMEM70 (95%) TAZ (88%) DNAJC19(100%) AUH (100%) AGK (Sengers sd) (70%) Cataratta congenita, cardiomiopatia ipertrofica e miopatia Delezione mtdna (30%) Strutture di assemblaggio replicazione mtdna (12%) Enzimi di traduzione mtdna o CoQ related
Possibili indagini? POLG1 Ataxia neuropathy spectrum (ANS) includes the phenotypes previously referred to as mitochondrial recessive ataxia syndrome (MIRAS) and sensory ataxia neuropathy dysarthria and ophthalmoplegia (SANDO). Studio della catena respiratoria