Notiziario della Commissione del Farmaco di Area Vasta Romagna Riunione n. 1 del 21 Gennaio 2014

CFAVR Informa 1/2014 Notiziario della Commissione del Farmaco di Area Vasta Romagna Riunione n. 1 del 21 Gennaio 2014 PRESCRIZIONE DI LEVETIRACETAM I medicinali per os (equivalenti e branded) a base di levetiracetam sono inseriti nella Lista di trasparenza; con comunicazione del 17/09/2012, l AIFA ha precisato che l uso del farmaco equivalente levetiracetam può essere ritenuto sicuro ed efficace quando la sua assunzione avvenga già dalla prima prescrizione, mentre ha raccomandato di non sostituire il farmaco a trattamento iniziato. Nel rispetto delle indicazioni di AIFA, nel Prontuario Terapeutico di Area Vasta Romagna (PT AVR) sono disponibili sia il prodotto equivalente, aggiudicato al miglior prezzo, sia il prodotto branded, da riservare ai pazienti già in trattamento. Forma farmaceutica Compressa 1000mg Compressa 500mg Soluzione orale 300ml 100mg/ml Medicinale Equivalente Accord Branded Keppra Equivalente Accord Branded Keppra Equivalente Ratiopharm Branded Keppra Prezzo c/iva ( ) 0,28534 0,99682 0,07535 0,49843 25,30701 29,90585 Da un analisi dei consumi degli ultimi 3 mesi del 2013 è emerso uno scarso utilizzo dei prodotti equivalenti (< 5% dei consumi totali di compresse di levetiracetam), lasciando ipotizzare un impiego diffuso del prodotto branded anche per i nuovi trattamenti. La CF AVR ritiene pertanto di ribadire a tutti i medici prescrittori la disponibilità del medicinale equivalente, sottolineando che: la non sostituibilità del preparato di partenza raccomandata da AIFA si riferisce indifferentemente al prodotto branded e all equivalente; nei pazienti epilettici piccole variazioni della biodisponibilità del farmaco possono essere clinicamente rilevanti pertanto è importante proseguire il trattamento con il prodotto assunto inizialmente, sia esso di marca o equivalente; il prodotto branded presenta un prezzo al pubblico superiore al prezzo massimo di rimborso indicato nella Lista di trasparenza, pertanto il paziente che inizia la terapia con questo prodotto si trova costretto a pagare una differenza per poter proseguire il trattamento sul territorio. Si raccomanda pertanto di prescrivere il farmaco equivalente in tutti i nuovi trattamenti, al fine di consentire una corretta applicazione degli esiti di gara ed un conseguente risparmio per il Servizio Sanitario Regionale, tenuto conto che si tratta di terapie continuative in pazienti cronici. ANTIBIOTICI INALATORI IN FIBROSI CISTICA La valutazione riguarda tre antibiotici inalatori registrati per la terapia soppressiva delle infezioni polmonari croniche dovute a Pseudomonas aeruginosa nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC). Tutte tre le molecole (aztreonam, tobramicina e colistimetato sodico) sono presenti in PTR/PT AVR come forme iniettabili; tobramicina e colistimetato sodico sono disponibili in PT AVR anche come prodotti da nebulizzare (rispettivamente Tobi e Promixin ). Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 1 -

La Dott.ssa Fiorella Battistini (Centro Fibrosi Cistica - Cesena) ha proposto l inserimento in prontuario di tre nuove formulazioni inalatorie, di cui si riportano di seguito le caratteristiche tecniche: Principio attivo Specialità medicinale Forma farmaceutica Dosaggio Indicazioni terapeutiche registrate Posologia Classe Aztreonam Tobramicina Cayston Tobi Podhaler Polvere e solvente per Polvere per inalazione in soluzione da nebulizzare capsule rigide 75mg 28mg Terapia soppressiva delle infezioni polmonari croniche dovute a Pseudomonas aeruginosa nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore a 6 anni Adulti e bambini 6 anni: Adulti e bambini 6 anni: 1 fiala da 75mg tre volte 112 mg di tobramicina (4 al giorno per 28 giorni, capsule da 28 mg) due seguiti da 28 giorni senza volte al giorno per 28 trattamento giorni (cicli alternati di 28 giorni) C Osp C Osp Colistimetatosodico Colfinair Polvere per soluzione per nebulizzatore 1MUI (80mg) 2MUI (160mg) Trattamento per inalazione di infezioni polmonari dovute a Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC) (senza limiti di età) Adulti, adolescenti e bambini 2 anni: 1-2 MUI 2 volte al giorno Bambini < 2 anni: 1 MUI 2 volte al giorno. C RNRL (prescrizione di centri ospedalieri e specialisti internista, infettivologo, pneumologo, pediatra) P. aeruginosa è la causa più frequente di infezioni polmonari nei pazienti con FC; l infezione tende a cronicizzare ed ha un impatto notevole sulla durata e qualità di vita dei pazienti. Il trattamento con antibiotici, condotto in ospedale e/o a livello domiciliare, si pone tre obiettivi principali: a) debellare le infezioni acute intermittenti; b) sopprimere il germe (con il trattamento a lungo termine) in pazienti con infezione cronica; c) trattare le riacutizzazioni. Gli episodi acuti e le riacutizzazioni vengono generalmente gestiti con combinazioni di antibiotici per via sistemica. Gli antibiotici inalatori possono avere un ruolo nel trattamento a lungo termine o nella terapia eradicante l infezione; vengono rilasciati direttamente nel sito di infezione consentendo il raggiungimento di concentrazioni elevate con minor tossicità sistemica. Secondo i risultati di una revisione Cochrane 1 del 2011, l impiego a lungo termine di antibiotici inalatori migliora la funzione polmonare e riduce il rischio di riacutizzazioni nei pazienti con fibrosi cistica. Aztreonam (Cayston ) Aztreonam è un antibiotico beta-lattamico attivo sui Gram negativi. Nella specialità medicinale Cayston il principio attivo è salificato con lisina, aminoacido ben tollerato nelle vie aeree e dotato di potenziale attività mucolitica. Il medico proponente ne ha richiesto l inserimento per l impiego nel caso in cui i farmaci di riferimento disponibili risultino resistenti all antibiogramma, precisando che nel 2013 quattro pazienti in AVR hanno presentato queste caratteristiche. Le prove di efficacia consistono in due RCT di fase III verso placebo (AIR-CF1 e AIR-CF2) e in un RCT di confronto con tobramicina fiale per aerosol (GS-US-205-0110). Gli studi AIR-CF1 e AIR-CF2 hanno valutato l efficacia di aztreonam rispettivamente in 164 e 211 pazienti di età superiore ai 6 anni, affetti da fibrosi cistica di grado moderato-severo (FEV1 25% e 75%) e infezione cronica da P. aeruginosa. Nello studio AIR-CF2 i pazienti erano stati pre-trattati con tobramicina inalatoria 300mg due volte al giorno per 28 giorni. 1 Ryan G et al. Inhaled antibiotics for long-term therapy in cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD001021. DOI: 10.1002/14651858.CD001021.pub2 Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 2 -

Aztreonam è risultato superiore al placebo in termini di: variazione dei sintomi respiratori riportati dal paziente, misurati con lo score CFQ-R 2 (endpoint primario dello studio AIR-CF1). La differenza (9,71 punti, p< 0,001) è risultata superiore a quella minima ritenuta clinicamente importante (5 punti); tempo al bisogno di antibiotici antipseudomonas inalatori o endovena per trattare le riacutizzazioni (endpoint primario dello studio AIR-CF2): 92 verso 71 giorni con aztreonam verso placebo, differenza di 21 giorni, p = 0,007. Lo studio GS-US-205-0110 ha confrontato aztreonam e tobramicina fiale per aerosol in 273 pazienti con più di 6 anni, affetti da fibrosi cistica di grado moderato-severo e con infezione cronica da P. aeruginosa. Aztreonam è risultato superiore a tobramicina fiale sia in termini di variazione del FEV 1 a 28 giorni sia in termini di variazione media assoluta del FEV 1 dopo 3 cicli (esiti co-primari). Aztreonam ha mostrato un profilo di tollerabilità sovrapponibile a tobramicina; gli effetti avversi più frequenti sono risultati sintomi respiratori quali tosse, dispnea, congestione nasale, dolore orofaringeale, piressia, emottisi. Tobramicina (Tobi Podhaler ) Tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico che interferisce con la sintesi proteica, già disponibile in PT AVR come soluzione da nebulizzare (Bramitob ). Viene proposto l inserimento della polvere per inalazione in capsule da 28mg, da somministrare con apposito dispositivo Podhaler. I vantaggi indicati dal medico proponente rispetto alla formulazione già presente in prontuario riguardano i seguenti aspetti: sicurezza: si riduce la contaminazione batterica degli apparecchi aerosolici perché il farmaco è contenuto in un erogatore che viene sostituito ogni settimana; aderenza alla terapia: si riduce notevolmente la durata della somministrazione del farmaco; tempo previsto per ogni somministrazione (5 min. vs 15 min.) con conseguente maggiore autonomia del paziente, che può eseguire la terapia ovunque; spesa: il costo del farmaco è maggiore, ma si elimina il costo dell apparecchio elettromedicale per aerosol. Le evidenze a supporto del nuovo farmaco includono uno studio placebo-controllato (EVOLVE) ed uno studio di non inferiorità verso tobramicina soluzione per inalazione (EAGER). Gli studi hanno arruolato rispettivamente 95 e 553 pazienti con più di 6 anni, affetti da fibrosi cistica di grado moderato-severo e infezione cronica da P. aeruginosa. Tobramicina polvere ha determinato un miglioramento significativo del FEV 1 dopo il I ciclo rispetto al placebo (differenza media 13,3% p=0,0016) (endpoint primario dello studio EVOLVE). Inoltre, nello studio EAGER, tobramicina polvere è risultata non inferiore a tobramicina soluzione per inalazione in termini di variazione del FEV 1 al III ciclo. Va tuttavia rilevato che un numero maggiore di pazienti trattati con la polvere ha richiesto un trattamento antibiotico aggiuntivo. Dal punto di vista della tollerabilità, la formulazione in polvere ha causato una maggiore frequenza di eventi avversi rispetto alla soluzione per inalazione (90% vs 84%) e una più alta frequenza di interruzione del trattamento per eventi avversi (13% vs 8,1%). Colistimetato sodico (Colfinair ) Colistimetato sodico è un polipeptide ciclico che agisce danneggiando la membrana cellulare (Gram negativi); è già disponibile in PT AVR come polvere per soluzione da nebulizzare (Promixin ), utilizzabile con apposito sistema di nebulizzazione (I-neb AAD). La scheda tecnica precisa che è possibile che una parte del farmaco nebulizzato venga rilasciato nell ambiente circostante, in particolare quando si utilizza un nebulizzatore convenzionale. La nuova formulazione è una polvere per soluzione per inalazione, disponibile nei dosaggi 1 e 2MUI ed utilizzabile con qualsiasi nebulizzatore. Il medico proponente descrive i seguenti vantaggi della nuova formulazione: il farmaco può essere erogato con qualsiasi apparecchio elettromedicale per aerosol; è già compresa nella confezione acqua per diluizione e ampolla, mentre il prodotto già incluso in PT AVR (Promixin ) necessita di specifico apparecchio 2 CFQ-R = Cystic Fibrosis Questionnaire Revised; si tratta di un questionario (50 domande) che valuta la qualità della vita dei pazienti con fibrosi cistica Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 3 -

aerosolico, di addestramento all utilizzo e di un attenta collaborazione da parte del paziente. Non sono disponibili studi di confronto con la formulazione già disponibile in PT AVR. La CF AVR condivide le seguenti considerazioni: i farmaci richiesti non presentano vantaggi sostanziali in termini di efficacia e sicurezza rispetto alle alternative presenti in Prontuario; va tuttavia sottolineato che la disponibilità di sistemi di erogazione in grado di ridurre i tempi di somministrazione può avere un impatto notevole sulla qualità di vita dei pazienti affetti da fibrosi cistica; i vantaggi legati ad una maggiore comodità di somministrazione comportano un incremento di spesa non trascurabile, quantificabile in circa 75.000 in più rispetto alla spesa attuale in AVR. Poiché la via di somministrazione inalatoria non è prevista per questi antibiotici nell ambito del Prontuario Terapeutico Regionale, si ritiene necessario inoltrare formale richiesta di valutazione alla Commissione Regionale del Farmaco ai fini della valutazione dell inserimento in PTR delle nuove formulazioni. In attesa delle decisioni regionali, si raccomanda al Centro Fibrosi cistica di continuare ad utilizzare i prodotti già disponibili in PT AVR. RIVAROXABAN (XARELTO ): NUOVA INDICAZIONE TERAPEUTICA TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) E DELL EMBOLIA POLMONARE (EP) E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE DI TVP ED EP La CF AVR recepisce l inclusione nel Prontuario Terapeutico di Area Vasta Romagna (PT AVR) della nuova indicazione terapeutica di rivaroxaban Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell'adulto. Come riportato nel DocPTR 189 3, gli studi registrativi EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE hanno dimostrato la non inferiorità del rivaroxaban nel trattamento della TVP e nella prevenzione delle recidive di TEV rispetto alla terapia standard. Non sono state osservate differenze nei sanguinamenti totali e nella mortalità totale. Nell estensione dello studio EINSTEIN DVT dopo circa 9 mesi di trattamento nel gruppo rivaroxaban si è osservata una minor frequenza di recidive di TEV e un aumento dei sanguinamenti totali verso placebo. Non sono state osservate differenze nella mortalità totale. Le evidenze attualmente disponibili che derivano da studi di elevata numerosità e con alcuni limiti metodologici sono comunque più limitate rispetto a quelle a supporto della terapia standard (eparina a basso peso molecolare sottocute o eparina non frazionata o fondaparinux, embricati con antagonisti della Vitamina K per os). La Commissione Regionale del Farmaco ha pertanto espresso parere favorevole ad inserire nel Prontuario terapeutico Regionale (PTR) la nuova indicazione terapeutica del rivaroxaban ed ha individuato i criteri d uso di seguito riportati: L impiego del rivaroxaban come prima scelta è raccomandato nelle seguenti condizioni: - quando, a giudizio clinico, si ritiene possibile gestire la fase acuta della TVP o dell EP attraverso un ricovero breve o solo a livello domiciliare; - in presenza di difficoltà logistico-organizzativa ad eseguire un adeguato monitoraggio di INR o in presenza di condizioni cliniche particolari che rendono gravosa la terapia con AVK; - in caso di pregressa nota piastrinopenia da eparina. L impiego del rivaroxaban non è raccomandato nelle seguenti condizioni: - quando, a giudizio clinico, è preferibile una gestione della fase acuta in ospedale utilizzando un trattamento anticoagulante parenterale (ad es. in caso di EP massiva, situazione clinica che rappresentava un criterio di esclusione dagli studi); - in caso di insufficienza renale (VFG < 30 ml/min); - in presenza di una patologia neoplastica attiva; - nei pazienti in cui è prevedibile una bassa aderenza alla terapia. 3 http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/189_rivaroxaban.pdf/view Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 4 -

Poiché le problematiche legate alla prescrizione, gestione e monitoraggio della terapia anticoagulante sono di fatto largamente sovrapponibili a quelle relative all uso per l indicazione nella profilassi del cardioembolismo in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), la CRF ritiene che i Centri da individuare per la prescrizione di rivaroxaban per questa ulteriore indicazione debbano essere gli stessi già individuati per l uso nei pazienti con FANV. La prescrizione dovrà avvenire compilando oltre che il Piano terapeutico AIFA, anche un Piano Terapeutico regionale 4 che sarà vincolante per l erogazione diretta del farmaco. La CF AVR si riserva di avviare azioni di monitoraggio dell aderenza alle raccomandazioni regionali sulla base degli indicatori definiti dal documento e/o di eventuali criticità d uso segnalate dalla Regione. NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) NELLA PROFILASSI TROMBOEMBOLICA IN CHIRURGIA ORTOPEDICA Nella seduta del 18 giugno 2013, la CF AVR aveva recepito l inclusione in Prontuario del DocPTR 176 5 Nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban e apixaban) nella profilassi del TEV in pazienti sottoposti ad artroprotesi di anca o ginocchio in elezione. In tale documento, la CRF raccomandava alle Commissioni di AV di rendere disponibile per l uso in chirurgia ortopedica uno solo dei tre NAO al fine di evitare il rischio di errori terapeutici. Il tema viene pertanto ripreso al fine di prendere una decisione definitiva in merito alla scelta del farmaco da inserire in PT AVR per questa indicazione. A questo proposito, si riportano le considerazioni che la CF AVR aveva formulato nella riunione del 19 febbraio 2013: Sulla base delle evidenze disponibili, non è possibile affermare la superiorità di uno dei NAO rispetto agli altri. Non esistono studi di confronto diretto tra i tre farmaci. I risultati delle revisioni sistematiche relativamente ai confronti diretti tra i farmaci sono il frutto di un artificio metodologico che costituisce una forzatura della tecnica statistica metanalitica e vanno pertanto considerati con la dovuta cautela. Inoltre tali analisi spesso mostrano un test di eterogeneità statisticamente significativo, mettendo in luce la eterogeneità degli studi presi in esame e successivamente considerati nell analisi pooled. Alcune differenze di ordine clinico possono guidare la scelta (es. impiego nei pazienti con insufficienza renale e/o anziani, impiego in anestesia spinale/epidurale, etc ). In merito agli aspetti clinici viene precisato che: a) per quanto riguarda l impiego in anestesia spinale/epidurale con eventuale analgesia post-operatoria: per dabigatran non è consentito l uso di cateteri a permanenza; rivaroxaban ed apixaban possono essere utilizzati nel rispetto del timing adeguato tra somministrazione del farmaco e posizionamento/rimozione del catetere; ciò può comportare la necessità di saltare alcune dosi di farmaco; b) per quanto riguarda i pazienti con insufficienza renale e/o anziani: dabigatran è controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina - ClCr < 30ml/min) e richiede la riduzione della dose in caso di insufficienza renale moderata (ClCr 30-50 ml/min); rivaroxaban ed apixaban sembrano più maneggevoli da questo punto di vista in quanto non richiedono aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale moderata e possono essere utilizzati con cautela nei pazienti con ClCr tra 15 e 29 ml/min; c) pur in assenza di un antidoto per i NAO, gli inibitori diretti del fattore Xa (apixaban e rivaroxaban) potrebbero essere (parzialmente) antagonizzati dal complesso protrombinico (PCC) a 4 fattori, mentre gli inibitori diretti della trombina (dabigatran) sono difficilmente contrastati dal PCC. 6 Dal punto di vista economico al momento rivaroxaban presenta il prezzo più vantaggioso a parità di durata della terapia; a questo proposito va considerato che, nonostante le differenze tra le schede tecniche dei vari prodotti, le principali Linee Guida sulla profilassi del TEV in chirurgia ortopedica raccomandano un trattamento di 5 settimane, sia nella artroprotesi elettiva di ginocchio, sia nella artroprotesi d anca. 4 http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/190_pt_rivaroxaban_tvp_ep.pdf/view 5 http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/176_nuovi_anticoagulanti_orali.pdf/view 6 Thromb Haemost 2011;106:868-876 Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 5 -

Sulla base degli elementi sopra riportati, la CF AVR decide di inserire in PT AVR Rivaroxaban come alternativa alle eparine a basso peso molecolare per la profilassi del TEV in pazienti sottoposti ad artroprotesi di anca o ginocchio in elezione, in conformità alle raccomandazioni della CRF (DocPTR 176) e con esclusiva distribuzione diretta. REVOCA DEL DIVIETO DI UTILIZZO DEI MEDICINALI CONTENENTI AMIDO IDROSSIETILICO (HES) E NUOVE RESTRIZIONI D USO Nel mese di giugno 2013, l EMA ha avviato una procedura di rivalutazione delle soluzioni di amido idrossietilico (HES) su richiesta dell Agenzia dei medicinali britannica (MHRA) in quanto alcuni studi clinici avevano evidenziato un aumento del rischio di insufficienza renale e mortalità nei pazienti in condizioni critiche con sepsi. Conseguentemente l AIFA ha disposto il divieto d uso dei medicinali contenenti HES e la CF AVR nella seduta di ottobre 2013 ha deciso di eliminare dal Prontuario Terapeutico di Area Vasta Romagna (PT AVR) i farmaci Amidolite e Voluven. A seguito della conclusione della valutazione EMA, l AIFA con Nota del 21/12/2013 ha revocato il divieto di utilizzo di questi farmaci e adottato le seguenti restrizioni d uso 7 : i prodotti contenenti HES devono essere utilizzati solo per il trattamento dell ipovolemia causata da emorragia acuta quando i cristalloidi da soli non sono considerati sufficienti; i prodotti contenenti HES devono essere utilizzati alla più bassa dose efficace per il più breve periodo di tempo; i prodotti contenenti HES sono ora controindicati nelle seguenti condizioni: sepsi, ustioni, insufficienza renale o terapia renale sostitutiva, emorragia intracranica o cerebrale, pazienti critici (tipicamente ricoverati in Terapia Intensiva), pazienti iperidratati, inclusi i pazienti con edema polmonare, pazienti disidratati, iperkaliemia, grave iponatriemia o grave ipercloremia, coagulopatia grave, funzionalità epatica gravemente compromessa, insufficienza cardiaca congestizia, pazienti sottoposti a trapianto d organo; c è una mancanza di dati di sicurezza consistenti a lungo termine nei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche e nei pazienti con trauma. Il beneficio atteso del trattamento deve essere attentamente valutato in relazione all incerto profilo di sicurezza a lungo termine, e devono essere considerati i trattamenti alternativi disponibili; ampi studi clinici randomizzati hanno riportato un aumentato rischio di disfunzione renale nei pazienti critici, inclusi i pazienti settici. Pertanto i prodotti contenenti HES non devono più essere utilizzati in questi pazienti; l uso di HES deve essere interrotto al primo segno di danno renale. È raccomandato il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti in trattamento con prodotti contenenti HES per almeno 90 giorni. nel caso di somministrazioni ripetute, i parametri di coagulazione del sangue devono essere monitorati attentamente. Il trattamento deve essere interrotto al primo segno di coagulopatia. A seguito delle nuove disposizioni AIFA, la CF AVR ha confermato il non inserimento dei medicinali a base di HES nel PT AVR ammettendo in ogni caso l utilizzo delle confezioni residue in carico alle Farmacie fino ad esaurimento scorte. Da questo punto di vista la CF AVR ritiene che l unico ambito possibile di utilizzo sia il trattamento del sanguinamento intraoperatorio nel rispetto delle indicazioni fornite da AIFA. RICHIESTE SINGOLI CASI La CF AVR ha valutato 2 richieste off-label per singoli casi. La Segreteria Scientifico-Organizzativa 7 http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/it_dhpc_hes_common.pdf Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 6 -