MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA

REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 17/04/2012 fd Decisione: Inserito con Nota Nota ufficiale: da utilizzarsi secondo le indicazioni previste dal Piano Terapeutico AIFA. Per la prescrizione ù è necessaria la compilazione del Piano Terapeutico riservato alle strutture di cardiologia e specialisti cardiologi operanti negli ambulatori della strutture pubbliche o private accreditate. Motivazioni: gli antiaggreganti attualmente utilizzati presentano alcuni limiti: in particolare il clopidogrel, che appartiene alla classe delle tienopiridine, presenta il problema delle resistenze, ascrivibili soprattutto a polimorfismi genetici del CYP3A4, responsabile del metabolismo di questa classe di farmaci e a polimorfismi degli stessi recettori P2Y12, bersaglio dei farmaci. Per il clopidogrel tali resistenze coinvolgono una percentuale di pazienti variabile da 10-15% fino al 30-35% (secondo i dati di letteratura). Il ticagrelor, a differenza delle tienopiridine, non viene metabolizzato a livello del CYP3A4 e questo consente da un lato una maggior biodisponibilità (non trattandosi di un profarmaco) dall altro consente di bypassare il problema delle resistenze e delle interazioni con altri farmaci che vengono metabolizzati a livello dello stesso citocromo. Il prasugrel, a differenza di ticagrelor, non può essere utilizzato nei pazienti che non sono sottoposti a PCI e presenta quindi un indicazione più limitata. La CTR decide di inserire il ticagrelor in PTORV per i vantaggi che presenta soprattutto verso clopidogrel e per lo spettro di indicazioni più ampio rispetto a prasugrel. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: Ticagrelor NOME COMMERCIALE: Brilique DITTA PRODUTTRICE: Astrazeneca s.p.a. FORMULAZIONE: 56 compresse rivestite con film da 90 mg Prezzo: 101,35 ATC: B01AC24 CATEGORIA TERAPEUTICA: Antiaggreganti piastrinici, esclusa l eparina CLASSE: A-PHT REGISTRO AIFA: no Criteri di eleggibilità: n.a. MODALITA PRESCRITTIVE: RR (Ricetta Ripetibile) 10 volte in 6 mesi La prescrizione del medicinale è soggetta a diagnosi piano terapeutico (PT) [1] INDICAZIONE MINISTERIALE: Brilique, in co-somministrazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti con Sindrome Coronarica Acuta (angina instabile, infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST [STEMI]), compresi i pazienti trattati farmacologicamente e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o a impianto di by-pass aorto-coronarico (CABG). DATA REGISTRAZIONE EMA: 03.12.2010 REGISTRAZIONE FDA: 20.07.2011 (Brilinta ) DATA AIC: 08.12.2011 Nota AIFA: no 1

MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Ticagrelor è un antiaggregante piastrinico orale appartenente alla classe chimica delle ciclo-pentil-triazolopirimidine (CPTD) che agisce come antagonista selettivo dei recettori dell adenosina difosfato (ADP), che agisce sul recettore P2Y 12 dell ADP, prevenendo l attivazione e l aggregazione piastrinica mediata dall ADP. Pur inibendo l aggregazione piastrinica, analogamente a ticlopidina, clopidogrel e prasugrel, ticagrelor, a differenza delle tienopiridine, interagisce in maniera reversibile con il recettore piastrinico P2Y 12 e non necessita di metabolizzazione per essere biologicamente attivo. Ticagrelor induce una rapida insorgenza d azione: nei pazienti con coronaropatia stabile trattati con ASA, ticagrelor ha dimostrato un Inibizione dell Aggregazione Piastrinica (IPA), del 41% circa dopo 0,5 ore da una somministrazione di carico di 180 mg e dell 89% entro 2-4 ore successive alla dose e mantenuto tra 2 e 8 ore. Il 90% dei pazienti presenta un IPA finale >70% entro 2 ore dopo la dose. I pazienti possono effettuare un cambio di terapia da clopidogrel a ticagrelor senza interruzione dell effetto antipiastrinico. La scheda tecnica riporta che, quando viene pianificata una procedura CABG, il rischio di sanguinamento con ticagrelor è aumentato rispetto a clopidogrel, se il trattamento viene interrotto meno di 96 ore prima della procedura. Il trattamento con ticagrelor è indicato per soggetti adulti e deve essere iniziato con una singola dose di carico da 180 mg e proseguito con 90 mg per due volte al giorno. La terapia deve proseguire per 12 mesi, ad eccezione di quei casi in cui sia clinicamente indicato l interruzione del trattamento. Il farmaco va assunto in associazione ad ASA (dose d carico seguita da una dose di mantenimento compresa tra i 75 e i 150 mg), a meno che ciò non sia controindicato. L impiego contemporaneo dei due antiaggreganti ha una base razionale, data la complementarietà del loro meccanismo d azione. Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio in soggetti anziani o con funzionalità renale compromessa o epatica lievemente compromessa [2],[3]. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA Il termine "sindromi coronariche acute" (ACS) comprende un insieme di condizioni che insorgono durante la fase acuta di patologie coronariche ischemiche ossia angina instabile (UA), infarto acuto del miocardio con (STEMI) o senza (NSTEMI) sopraslivellamento del tratto ST. Fra i pazienti con sopraslivellamento del tratto ST, la maggior parte sviluppa un infarto del miocardio (IM) a onde Q, mentre una minoranza un IM non Q. I pazienti che non presentano un sopraslivellamento del tratto ST possono soffrire sia di angina instabile, sia di un infarto del miocardio NSTEMI, distinzione che viene compiuta in base alla presenza di un marker cardiaco sierico come la CK-MB o la troponina cardiaca. La maggior parte di coloro che sviluppa un infarto del miocardio NSTEMI sviluppa un IM non Q, mentre solo una minoranza è colpita da IM a onde Q [4]. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Per quanto riguarda l infarto NSTEMI, l ESC raccomanda: - Ticagrelor in tutti i pazienti con rischio da moderato ad alto di insorgenza di eventi ischemici, a prescindere dal trattamento iniziale, inclusi i pazienti precedentemente trattati con clopidogrel (Evidenza I B). - Prasugrel per i pazienti naive agli inibitori del recettore P2Y12 (in particolar modo diabetici) e per i quali sia nota l anatomia coronaria e che siano già candidati a PCI, ad eccezione dei pazienti ad alto rischio di sanguinamenti maggiori o con altre controindicazioni (Evidenza I B). - Clopidogrel nei non idonei al trattamento con ticagrelor o prasugrel (Evidenza I A). - Di utilizzare clopidogrel con dose di carico di 600 mg nei pazienti candidati ad un intervento invasivo, quando ticagrelor e prasugrel non sono un opzione (Evidenza I B). 2

- Nei pazienti pre-trattati con inibitori dl recettore P2Y 12 che necessitano di chirurgia maggiore (CABG incluso), l intervento va ritardato di almeno 5 giorni dalla cessazione di ticagrelor o clopidogrel e di 7 per quanto riguarda prasugrel, se ciò è clinicamente possibile, ad eccezione del paziente ad alto rischio di eventi ischemici (Evidenza IIa C). - Di considerare di (ri-) iniziare il trattamento con ticagrelor o clopidogrel dopo CABG, appena ciò sia considerato sicuro (Evidenza IIa B)[5]. Inoltre ticagrelor viene citato nelle linee guida europee della rivascolarizzazione in soggetti con SCA STEMI e NSTEMI (Evidenza I B) [6]. ALTERNATIVE DISPONIBILI Le alternative a cui ticagrelor va a sostituirsi sono clopidogrel e prasugrel. Entrambi i farmaci vengono assunti per via orale ed in associazione ad ASA. FARMACO INSERITO IN PTORV Clopidogrel Si NOTE PTOV Nota di indirizzo: Nei pazienti con patologie cardio-cerebrovascolari nelle quattro indicazioni previste dal Piano Terapeutico AIFA, vincolante per prescrizione di Clopidogrel (Suppl. Gazz.Uff. n 7, 10 gennaio 2007). La stesura del Piano Terapeutico ad hoc è estesa alle U.O. di Cardiologia (Poliambulatori solo per il rinnovo), Neurologia, Medicina Interna e Geriatria. Qualora in una struttura non esistessero Unità Operative Complesse di questo tipo, o esse fossero aggregate in strutture di tipo Dipartimentale, le singole ASL dovranno indicare i Centri ritenuti idonei alla prescrizione inviando una comunicazione in Regione.Il Piano Terapeutico, di tipo vincolante, può essere rilasciato sia a pazienti in dimissione, sia a pazienti ricoverati in reparti diversi da quelli autorizzati.(aboliti la nota 9 bis e il Piano Terapeutico). Prasugrel Si Nota limitativa: Limitatamente ai pazienti con STEMI per i quali la PCI immediata è necessaria oppure in pazienti con trombosi dello stent già trattati con clopidogrel oppure in pazienti con sindromi coronariche acute NSTEMI/UA se con diabete mellito sottoposti a intervento coronorico percutaneo. L'inserimento è limitato alla sola formulazione da 10 mg, non raccomandata nei pazienti di età >=75 anni e in pazienti con peso corporeo <60kg. La stesura del Piano Terapeutico è riservata alle strutture cardiologiche del SSN o convenzionate con il SSN (Poliambulatorio solo per il rinnovo). ANALISI DEGLI STUDI CLINICI Il programma sperimentale di ticagrelor si è basato principalmente su due studi: uno di fase II (DISPERSE-2) e uno registrativo di fase III (PLATO) [7], [8], [9]. DATI DI EFFICACIA Lo studio DISPERSE-2 è basato sul precedente studio DISPERSE, sempre di fase II e condotto su 201 pazienti, che aveva dimostrato l efficacia e la sicurezza per i seguenti dosaggi di ticagrelor versus clopidogrel: 100 mg e 200 mg, entrambi assunti 2 volte/die [3], [7]. DISPERSE-2 è quindi uno studio di fase II condotto al fine di 3

analizzare l efficacia e la sicurezza di ticagrelor somministrato in pazienti con Sindrome Coronarica Acuta NSTEMI. Il trial è stato disegnato in doppio cieco e i 984 pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere: ticagrelor 90 mg/2 volte die (n=334), ticagrelor 180 mg/2 volte die (n=323) o clopidogrel 75 mg (n=327) in un unica somministrazione giornaliera, dopo una dose da carico di 300 mg. La durata del trattamento era di 12 settimane e per tutti i pazienti era prevista la somministrazione di ASA o di altre terapie aggiuntive. Gli endpoints primario e secondario previsti dal disegno erano rispettivamente la frequenza dei sanguinamenti maggiori e minori a 4 settimane e la rilevazione degli eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio,, morte, stroke, ischemia severa ricorrente). L endopoint primario ha rilevato un andamento simile della frequenza di sanguinamenti in tutti i bracci di trattamento: 8,1% (clopidogrel), 9,8% (ticagrelor 90 mg) e 8,0% (ticagrelor 180 mg), (P=0,43 e P=0,96). Tuttavia, una sottoanalisi che ha analizzato separatamente gli eventi emorragici maggiori e minori ha evidenziato, per quanto concerne gli eventi minori, una maggior frequenza di sanguinamenti nel braccio sperimentale 180 mg versus clopidogrel a 4 settimane (1,3% vs. 3,8%; P=0,05) e a 12 settimane (1,3% e 6,1%; P=0,01). Per quanto riguarda l endpoint secondario si evidenzia solamente un trend a favore di ticagrelor 180 mg versus clopidogrel per quanto concerne la diminuzione di MI a 4 settimane (3,5% vs. 1,0%; P=0,047). Da un analisi post-hoc in cui si è rilevato in maniera continua il tracciato elettrocardiografico, è emerso che le pause ventricolari asintomatiche >2,5 secondi sono molto comuni, soprattutto nel braccio sperimentale a 180 mg: 9,9% dei pazienti versus il 4,3% dei pazienti nel braccio di controllo (P=0,014). Da quanto emerso dallo studio DISPERSE-2 si è deciso di procedere con l iter registrativo del farmaco sviluppando una terapia che prevedesse l assunzione di 90 mg di ticagrelor 2 volte/die [3], [7], [8]. Lo studio che ha portato alla registrazione di ticagrelor è un ampio trial clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e in double dummy disegnato per dimostrare la superiorità del nuovo trattamento (PLATelet inhibition and patients Outcomes, PLATO) rispetto a clopidogrel. Sono stati arruolati 18.624 pazienti ospedalizzati per Sindrome Coronaria Acuta con o senza elevazione del segmento ST e i cui sintomi fossero comparsi entro le 24 ore precedenti. Pertanto sono stati arruolati pazienti con diagnosi di angina instabile (17%), di infarto NSTEMI (43%) e infarto STEMI (38%). Inoltre il 64% dei pazienti aveva subito un intervento di angioplastica (di cui al 61% è stato impiantato uno stent), il 10% a un by-pass aortocoronarico, mentre la restante parte della popolazione in studio era stata trattata farmacologicamente. I principali criteri di inclusione prevedevano: pazienti con SCA NSTEMI (almeno 2 tra i seguenti criteri): alterazione del tratto ST all ECG, indicante ischemia; positività ai biomarcatori, che indicano necrosi miocardica; almeno un fattore di rischio (età 60 anni, pregresso infarto del miocardio o rivascolarizzazione coronarica, malattia coronarica con stenosi 50%, pregresso ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, stenosi carotidea 50% o rivascolarizzazione cerebrale, diabete mellito, arteropatia periferica, insufficienza renale cronica con clearance della creatinina < 60 ml/min /1,73 m 2 di superficie corporea); pazienti con SCA STEMI: persistente elevazione del tratto ST di almeno 0,1 mv in almeno due derivazioni contigue o blocco di branca sinistra recente o intenzione di trattare il paziente con angioplastica primaria. I principali criteri di esclusione erano invece: controindicazione all utilizzo di clopidogrel, terapia fibrinolitica nelle 24 ore precedenti alla randomizzazione, necessità di intraprendere una terpia anticoagulante orale, aumentato rischio di bradicardia, terapia concomitante con sostanze che inibiscono o inducono fortemente il citocromo P-450 3A4. I pazienti sono stati, quindi, randomizzati e assegnati ad uno dei due bracci di trattamento: quello sperimentale (9.333 pazienti) che prevedeva l assunzione di 90 mg di ticagrelor 2 volte al giorno, dopo una dose di carico dello stesso farmaco di 180 mg e il braccio di controllo (9.291), ossia clopidogrel 75 mg/die (dose di carico 300-600 mg). Per entrambi i bracci lo studio prevedeva, inoltre, l assunzione concomitante di ASA (75-100 mg/die e fino a 325 mg/die dopo impianto di stent). La durata mediana di trattamento è stata di 277 giorni. L endpoint primario consisteva nella morte per cause vascolari, infarto del miocardio o stroke (endpoint composito). Gli endpoints secondari comprendevano: morte per qualsiasi causa, per infarto del miocardio o 4

stroke (endpoint composito); morte per cause vascolari, infarto del miocardio, stroke, ischemia cardiaca grave recidivante, TIA (attacco ischemico transitorio) o altri eventi trombotici arteriosi (endpoint composito); stroke; morte per cause vascolari; morte per ogni causa. Inoltre, si è valutato lo stesso endpoint composito previsto per la misura di esito primaria anche per il sottogruppo di pazienti per cui era pianificata una procedura invasiva prima della randomizzazione. I risultati dell endpoint primario hanno evidenziato un andamento migliore e statisticamente significativo nel braccio sperimentale: 864 (9,8%) decessi versus 1.014 (11,7%); P<0,001; HR=0,84 (IC 95%: 0,77-0,92). La differenza tra i bracci di trattamento si evidenzia già entro i primi 30 giorni di terapia e permane durante tutto il periodo. Anche per quanto concerne i risultati degli endpoints secondari, ticagrelor ha ottenuto risultati statisticamente significativi, ad eccezione degli endpoints relativi a: stroke (P=0,22), morte per cause diverse da quelle vascolari (P=0,08), ischemia severa ricorrente (P=0,08), ischemia severa (P=0,22), TIA (P=0,42) e altri eventi atero-trombotici (P=0,09). Si segnala, infine, che l efficacia e la sicurezza di ticagrelor è stata valutata anche in 25 specifici sottogruppi e mediante altre 8 sotto-analisi post-hoc: i risultati che si evincono, relativamente all endpoint primario, non mostrano eterogeneità tra i sottogruppi, ad eccezione di soggetti con un peso corporeo inferiore alla mediana del peso riferito al sesso di appartenenza, soggetti che al momento della randomizzazione non assumevano antilipemici e soggetti arruolati nel Nord America. In questi 3 sottogruppi l efficacia di ticagrelor risultano essere attenuati, pur raggiungendo una differenza statistica significativa (P 0,04) [9]. Ad oggi non vi sono risultati riguardanti studi testa a testa tra ticagrelor e prasugrel, tuttavia in base ad un confronto indiretto, eseguito mediante metanalisi a rete, si evince che: relativamente all endpoint morte per tutte le cause non si riscontra una sostanziale differenza tra prasugrel e ticagrelor (RR=0,81; 95% CI: 0,65-1,04) seppur il trend sia a favore di ticagrelor; per l endpoint composito morte per cause cardiovascolari, IM e stroke i due farmaci riportano risultati sovrapponibili, ma con un trend a favore di prasugrel (RR=1,04; 95% CI: 0,90-1,19); anche per quanto concerne l incidenza di sanguinamenti maggiori i due farmaci hanno un profilo sovrapponibile (RR=0,72; 95% CI: 0.50-1,04) [10]. Tabella 1(Appendice) DATI DI SICUREZZA Dai risultati di sicurezza evidenziati dallo studio DISPERSE-2 si sottolinea che, per quanto riguarda gli effetti avversi non emorragici, i 2 bracci sperimentali possono considerarsi sovrapponibili, ad eccezione delle seguenti condizioni: dispnea (15,8% nel braccio ticagrelor 180 mg versus 6,4% clopidogrel; P<0,0002), diarrea (7,4% nel braccio ticagrelor 180 mg versus 3,4% clopidogrel; P=0,02) ed ipotensione sia per ticagrelor 90 mg che 180 mg (1,2% e 3,7% rispettivamente versus clopidogrel 0,6%; P=0,004 e P=0,01) [3], [7], [8]. Relativamente alla sicurezza di ticagrelor, lo studio PLATO non ha evidenziato differenze significative riguardo ai sanguinamenti maggiori: 11,6% nel braccio sperimentale versus 11,2% (P=0,43). Tuttavia, i sanguinamenti fatali non intracranici e intracranici sono risultati essere numericamente maggiori nel braccio sperimentale (P=0,03 e P=0,02 rispettivamente). Inoltre, anche i sanguinamenti maggiori non-cabg correlati, sono risultati essere numericamente più frequenti nel braccio di ticagrelor (P=0,03). Per quanto concerne gli eventi avversi differenti dagli episodi emorragici, ticagrelor ha dimostrato procurare dispnea più frequentemente rispetto a clopidogrel (13,8% vs. 7,8%; P<0,001), tanto da richiedere la sospensione del trattamento nello 0,9% dei pazienti che assumevano ticagrelor contro lo 0,1% dei pazienti arruolati nel braccio di controllo (P<0,001). Si segnalano infine una percentuale maggiore di pause ventricolari 3 secondi nella prima settimana di trattamento (5,8% vs. 3,6%; P=0,01) e un incremento dei livelli sierici di acido urico e creatinina ad 1 e 12 mesi, rispetto al baseline (P<0,001) [3], [9]. STUDI IN CORSO 5

Nel database statunitense sono presenti diversi studi di fase avanzata che coinvolgono ticagrelor, in particolare si segnalano 2 RCT di confronto diretto tra ticagrelor e prasugrel e 1 RCT di confronto tra clopidogrel ad alte dosi, prasugrel e ticagrelor in pazienti con arteropatia coronarica, altamente reattivi ma stabili [11]. Il registo italiano riporta solo 3 studi che coinvolgono ticagrelor. Si riporta un RCT in doppio cieco registrato nel database nel 2011 di ticagrelor versus placebo che valuta l efficacia e la sicurezza di ticagrelor con inizio della terapia in fase di pre-ricovero (ambulanza) verso un inizio di terapia con ticagrelor a ricovero avvenuto in pazienti con STEMI che saranno trattati con PCI primaria [12]. ALTRI REPORT DI HTA L Agenzia Scozzese ha espresso parere favorevole all utilizzo di ticagrelor all interno del proprio sistema sanitario, pur sostenendo che i costi delle alternative risulterebbero essere inferiori a quelle sostenute con ticagrelor [13]. Anche NICE riconosce a ticagrelor un profilo di costo efficacia favorevole (ICER entro limiti di accettabilità) [14]. ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI In letteratura è presente uno studio che in pazienti con sindrome coronaria acuta (SCA), ha investigato sia la costo-efficacia che la costo-utilità di ticagrelor vs clopidogrel, sviluppando un modello con riferimento il Sistema Sanitario Nazionale Italiano [15]. Nell analisi oltre al costo dei trattamenti farmacologici si sono considerati i costi degli eventi avversi utilizzando i valori delle tariffe DRG nazionali presenti nel Testo Unico di Compensazione Interregionale (TUC) del 2010. I dati di efficacia diversamente sono stati ricavati dal trial principale [9], mentre per il calcolo dei LYG e dei QALY si sono utilizzati dati di letteratura. In particolare per il calcolo dei QALY si sono utilizzati i dati di uno studio sulla popolazione inglese traslandone i risultati a quella italiana; in pratica si è ipotizzata una piena sovrapponibilità tra le due popolazioni. Sono state sviluppate diverse analisi di sensibilità facendo variare il prezzo di ticagrelor e i dati di efficacia. Nel BaseCase i risultati si sono mostrati molto favorevoli a ticagrelor con ICER rispettivamente di 8.327/LYG e 10.621/QALY; questi risultati sono stati confermati dalle analisi di sensibilità univariate mostrando un valore massimo di 23.368/QALY. Nello studio infine gli autori hanno calcolato che il valore soglia (cioè il valore oltre il quale la terapia con ticagrelor risulta sfavorevole) del costo o della terapia con ticagrelor è compreso tra 10-12 die; attualmente la terapia ha un costo di 3,62 die. UVEF mostra delle perplessità sulla stima dei LYG ed in particolar modo dei QALY, ma evidenzia che i risultati sono in linea con quanto presentato al NICE e allo Scottish Medicine Consortium. Le analisi di sensibilità in parte sopperiscono alle carenze del modello e la costo-efficacia del farmaco vs clopidogrel potrebbe essere dimostrata anche nel nostro setting. Tabella 2(Appendice) 6

COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO Tabelle dei prezzi Principio attivo Confezione Prezzo Pubblico Prezzo Ospedaliero* Ticagrelor 56 compresse 90 mg 101,35 61,41 Clopidogrel 28 compresse 75 mg 16 2,02 Prasugrel 28 compresse 5 mg 28 compresse 10 mg 72,15-72,15 41,10-41,10 * Per ticagrelor si è considerato il prezzo ex factory, mentre per clopidogrel e prasugrel il prezzo da gara regionale 2011 Tabella dei Costi di trattamento annuali Principio attivo Dosaggio Costo annuale Distribuzione Diretta* Costo annuale Distribuzione per Conto (DPC)** Costo annuale Distribuzione Convenzionata Ticagrelor 1 somministrazione di carico da 180 mg, poi 90 mg bid 800,52 930,52 1.211,94 Clopidogrel 1 somministraizone di carico da 300 mg il 1 giorno, poi 75 mg die 30,95 150,95 205,65 Prasugrel 1 somministraizone di carico da 60 mg il 1 giorno, poi 10 mg die 543,11 673,11 870,02 *Per la distribuzione diretta si è considerato il costo ex-factory per ticagrelor e il costo da gara regionale per le alternative **Per la DPC si è considerato un costo aggiuntivo di 10 per ogni confezione distributiva (Accordo tra le ASL della Provincia di Verona e Federfarma). Le dosi di carico si è ipotizzato siano state somministrate in ospedale. Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 9% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA per ticagrelor e prasugrel e uno sconto del 3,75% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA per clopidogrel. L. 27-12-2002 n 289, art 52 c.6. Le dosi di carico si è ipotizzato siano state somministrate in ospedale 7

ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione target In Italia si stima che in un anno oltre 135.000 individui vengano colpiti da un evento coronarico e che di questi circa 45.000 casi siano fatali [16]. Come già avvenuto in studi epidemiologici italiani, il modo più efficace per stimare la popolazione target è stato quello di utilizzare i dati SDO, in quanto un evento patologico di tipo cardiovascolare prevede (o dovrebbe prevedere) un accesso ospedaliero. Con dati SDO 2009 [17] si può stimare una popolazione massima eleggibile al trattamento (totale dei ricoveri SCA dimessi vivi) nel Veneto pari a 6.196 individui. Impatto di Budget La ditta, ha sviluppato la sua analisi di budget partendo dalla popolazione target di 6.196 pazienti (di cui 2.766 con IMA e 3.430 con PCI). Utilizzando i dati dello studio ARNO-CINECA [18], che ha rilevato sulla popolazione italiana le percentuali di pazienti in trattamento con doppia terapia antiaggreganti, riporta delle percentuali del 25,9% per i pazienti con IMA (2.776x25,9% = 716 pazienti) e del 70,1% per quelli con PCI (3.430x70,1% = 2.405 pazienti), stimando un totale di 3.121 pazienti. La ditta ha confrontato uno scenario in cui tutti i 3.121 pazienti vengono trattati con clopidogrel vs il nuovo scenario in cui sono disponibili prasugrel e ticagrelor. Nell analisi si è ipotizzata una quota di mercato per ticagrelor del 15%, 80% per clopidogrel e 5% per prasugrel. L ultima ipotesi del modello riguarda la percentuale di distribuzione nel canale di vendita: 20% di vendita al pubblico e 80% nel canale ospedale/diretta. Quest ultima distribuzione influenza in maniera consistente il costo dei farmaci e quindi l analisi di spesa. La ditta non ha però analizzato i soli costi farmaceutici, ma utilizzando gli outcome clinici anche il costo della gestione della malattia (riduzione delle trombosi e delle IMA, giorni di ospedalizzazioni, decessi evitati ecc ) [18] ha sviluppato un modello che rappresenti una più ampia visione economica. I dati clinici hanno fornito le percentuali per le stime degli eventi evitati (tra cui le morti e le ospedalizzazioni) mentre lo studio ARNO-CINECA ne ha valorizzato i costi. La ditta calcola che il nuovo scenario possa evitare 5 morti e 9 ricoveri tra infarto e rivascolarizzazioni per trombosi dello stent. Tabella A. Prezzi medi analisi ditta. Farmaco Prezzo medio Costo medio annuo terapia ticagrelor 68,91 898,23 clopidogrel 10,88 141,80 prasugrel 49,05 639,44 8

Tabella B. Analisi di Budget della ditta. Farmaci Quota mercato N Pazienti Spesa ticagrelor 15% 468 + 420.481 clopidogrel 80% 2.497 + 354.031 Scenario 1 prasugrel 5% 156 + 99.779 Totale Farmaci 100% 3.121 + 874.292 Risparmio per eventi evitati - 216.796 Totale Spesa Sanitaria + 657.496 Scenario 2 Clopidogrel 100% 3.121 + 442.539 Scenario 1 vs Scenario 2 Differenza Spesa Farmaci (Scenario 1 Scenario 2) + 431.753 Differenza Spesa Totale (Scenario 1 Scenario 2) + 214.957 L analisi presentata è sicuramente interessante, ma rimangono tuttavia delle perplessità: 1) I risultati di efficacia per il farmaco sono statisticamente significativi, ma non sappiamo quanto siano trasferibili nella normale pratica clinica soprattutto per i problemi legati alla compliance. 2) Nel Scenario di confronto non è stato considerato il consumo di prasugrel che viene comunque gia utilizzato. 3) I costi dei trattamenti alternativi in Regione (in particolar modo clopidogrel) sono minori, grazie alla gara regionale, di quanto ipotizzato nell analisi. 4) In Regione incrociando dati Ospedale / Territorio, le percentuali in funzione ai canali sono circa 70% Diretta/DPC, 30% Convenzionata. 5) Non si considera il possibile costo legato alla gestione dei maggiori sanguinamenti intracranici che si avrebbero con ticagleror. 6) L inserimento del prasugrel nello scenario di confronto potrebbe comportare una diminuzione nel risparmio degli eventi evitati. UVEF ha lasciato invariate le ipotesi sugli eleggibili (verificate e ritenute attendibili), sulla quota di mercato di ticagrelor, ma ha modificato lo scenario di confronto in quanto anche se in piccola parte in Regione Veneto, prasugrel viene attualmente prescritto. Si ipotizza che i trattamenti vengano distribuiti nel 60% in Diretta, 10% in DPC e 30% in Convenzionata. Non si sono considerati i costi legati alla gestione dei sanguinamenti intracranici, mentre si sono lasciati invariati i risparmi legati ai migliori outcome clinici, così come stimato dalla ditta. 9

Tabella C. Analisi di Budget UVEF. Farmaci Quota mercato N Pazienti Spesa ticagrelor 15% 468 437.580 clopidogrel 80% 2.497 235.737 Scenario 1 prasugrel 5% 156 101.748 Totale Farmaci 100% 3.121 + 775.064 Risparmio per eventi evitati - 216.796 Totale Spesa Sanitaria + 558.268 Scenario 2 Clopidogrel 95% 2.965 279.920 prasugrel 5% 156 101.748 Totale Farmaci 100% 3.121 + 381.668 Scenario 1 vs Scenario 2 Differenza Spesa Farmaci (Scenario 1 Scenario 2) + 393.397 Differenza Spesa Sanitaria Totale (Scenario 1 Scenario 2) + 176.601 Nonostante le differenze sopra descritte i risultati calcolati da UVEF sono molto simili a quelli della ditta. Considerando il solo costo dei farmaci si può stimare un incremento di spesa farmaceutica di + 393.397 e qualora si realizzassero i risparmi legati al minor numero di eventi una incremento sulla Spesa Sanitaria Totale di + 176.601. Il limite più grosso dell analisi è di non tener conto del costo degli eventi avversi in particolare dei sanguinamenti intracranici. UVEF sottolinea infine che considerando i soli pazienti per i quali il farmaco viene distribuito in Diretta e in DPC (2.185 pazienti) si può stimare un incremento della sola spesa farmaceutica di + 252.113. 10

BIBLIOGRAFIA [1] G.U. n.285 del 07.12.2011 [2] Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Brilique [3] http://www.ema.europa.eu (accesso: 07.03.2012) [4] Harrison - Principi di Medicina Interna 17 edizione [5] European Heart Journal (2011) 32, 2999-3054 [6] European Heart Journal (2010) 31, 2501 2555 [7] Nawarskas J. Et al, Therapeutics and Clinical Risk Management 2011:7 473-488 [8] Cannon CP et al, J Am Coll Cardiol (50) 19, 2007: 1844-1851 [9] Wallentin L. et al, N Engl J Med 2009; 361: 1045-57 [10] Passaro D et al, Int J Cardiol 150 (2011), 325-331 [11] www.clinicaltrials.gov (accesso: 30/03/2012) [12] http://ricerca-clinica.agenziafarmaco.it/ (accesso: 30/03/2012) [13] www.scottishmedicines.org (accesso: 30/03/2012) [14] www.nice.org.uk (accesso: 30/03/2012) [15] Lucioni et al. Pharmacoeconomics Italian Research Articles. 2011. 13(2):53-64 [16] Perugini et al Giornale italiano di Cardiologia 2010. 11(10):718-29 [17] www.salute.gov.it (ultimo accesso 3/4/2012) [18] Studio ARNO CINECA. Osservatorio ARNO sui farmaci cardiovascolari. 2010 11

SINTESI Il termine "sindromi coronariche acute" (ACS) comprende un insieme di condizioni che insorgono durante la fase acuta di patologie coronariche ischemiche ossia angina instabile (UA), infarto acuto del miocardio con (STEMI) o senza (NSTEMI) sopraslivellamento del tratto ST. Ticagrelor è un antiaggregante piastrinico orale appartenente alla classe chimica delle ciclo-pentil-triazolopirimidine (CPTD) che agisce come antagonista selettivo dei recettori dell adenosina difosfato (ADP), che agisce sul recettore P2Y 12 dell ADP, prevenendo l attivazione e l aggregazione piastrinica mediata dall ADP. Esso viene somministrato, in associazione con ASA, in singola dose di carico da 180 mg e proseguito con 90 mg per due volte al giorno. La terapia deve proseguire per 12 mesi. L utilizzo di ticagrelor è raccomandato dalle linee guida ESC e da quelle sulla rivascolarizzazione con un livello di evidenza I B. Le alternative risultano essere clopidogrel e prasugrel. L efficacia e la sicurezza sono stati testati in uno studio di fase II (DISPERSE-2) e nello studio registrativi di fase III (PLATO). Nello studio DISPERSE-2 (RCT, in doppio cieco) sono stati arruolati 990 pazienti con SCA senza aumento del tratto ST. L RCT prevedeva 3 bracci di trattamento: ticagrelor 90 o 180 mg e clopidogrel 75 mg (tutti i pazienti assumevano ASA). L endpoint primario era sanguinamenti maggiori o minori a 4 settiamne e i risultati sono stati i seguenti: 9,8% per ticagrelor 90 mg vs. 8,0% per ticagrelor 180 mg vs. 8,1% per clopidogrel (P=0,43 e P=0,96). Tuttavia una sottoanalisi ha evidenziato una maggior frequenza, statisticamente significativa, dei sanguinamenti minori nel braccio sperimentale a più alto dosaggio. Nello studio PLATO (RCT di fase III, in doppio cieco e in double dummy) i paziento (affetti da da SCA con o senza aumento del tratto ST ) sono stati randomizzati a ricevere ticagrelor 90 mg/2 v. die + ASA 75-100 mg o clopidogrel 75 mg + ASA 75-100 mg. I risultati dell endpoint primario, che è di tipo composito (Morte per cause vascolari o infarto del miocardi o stroke), sono stati i seguenti: 9,8% per ticagrelor vs. 11,7% per clopidogrel; HR=0,84 (IC 95%: 0,77-0,92; P<0,001). Anche per quanto concerne i risultati degli endpoints secondari, ticagrelor ha ottenuto risultati statisticamente significativi, ad eccezione degli endpoints relativi a: stroke (P=0,22), morte per cause diverse da quelle vascolari (P=0,08), ischemia severa ricorrente (P=0,08), ischemia severa (P=0,22), TIA (P=0,42) e altri eventi atero-trombotici (P=0,09). I maggiori eventi avversi sono: emorragie, pause ventricolari 3 secondi, dispnea e aumentati livelli sierici di acido urico e creatininemia. In letteratura è presente un articolo italiano che ha investigato la costo-utilità di ticagrelor vs clopidogrel mostrando dei risultati favorevoli al primo l ICER nel BaseCase ha un valore di 10.621/QALY e nelle analisi di sensibilità è rimasto sempre sotto la soglia dei 30.000/QALY. Il trattamento con ticagrelor ha un costo per anno di terapia superiore sia a clopidogrel sia a prasugre; ciò è particolarmente vero considerando la distribuzione nei canali della Diretta e della DPC, anche perché (soprattutto clopidogrel) le alternative hanno dei prezzi SSR (da gara regionale) molto favorevoli. Per individuare la popolazione target si sono utilizzati i dati SDO 2009 e si è stimato un numero di pazienti con SCA in Veneto di 6.196 di cui 2.766 con IMA e 3.430 con PCI. La ditta nella sua analisi stimando un massimo di 3.121 pazienti con doppia terapia antiaggregante e quindi eleggibile al ticagrelor, ha sviluppato un modello in cui si confrontava uno scenario in cui i pazienti vengono trattati per il 15% con ticagrelor, 5% con prasugrel e 80% con clopidogrel (Scenario 1) vs uno scenario in cui il 100% era in trattamento con clopidogrel (Scenario 2). Inoltre si era ipoitizzato una distribuzione nel canale vendita del 80% in Diretta e 20% al pubblico. L analisi ha valutato oltre al costo dei farmaci anche il costo della gestione della malattia (riduzione delle trombosi e delle IMA, giorni di ospedalizzazioni, decessi evitati ecc ). La ditta ha stimato un incremento sulla spesa farmaceutica di 431.753 in parte compensata da una miglior gestione della malattia per un incremento sulla spesa sanitaria generale di soli 214.957. UVEF ha evidenziato diverse perplessità e ha modificato la distribuzione nel canale vendita (60% Diretta, 10% DPC e 30% Convenzionata) e il costo dei trattamenti alternativi (alla luce dei prezzi da gara regionale), stimando perciò un incremento di spesa farmaceutica di 480.417 e di 12

spesa sanitaria generale di 263.626. Il limite più grosso dell analisi è di non tener conto del costo degli eventi avversi in particolare dei sanguinamenti intracranici. Inoltre non è chiaro il vantaggio in termini di efficacia e sicurezza rispetto a prasugrel a fronte di un costo aggiuntivo annuo per paziente compreso tra 257,41 341,92 in funzione del canale vendita. 13

APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Cannon CP et al. 990 pazienti con SCA senza J Am Coll Cardiol (50) aumento del tratto ST 19, 2007: 1844-1851 (DISPERSE-2)[8] T 90 mg/2 v. die + ASA 75-100 mg Vs. T 180 mg/2 v. die + ASA 75-100 mg Vs. C 75 mg + ASA 75-100 mg Wallentin L. et al, N Engl J Med 2009; 361: 1045-57 (PLATO) [9] 18.624 pazienti affetti da SCA con o senza aumento del tratto ST T 90 mg/2 v. die + ASA 75-100 mg Vs. C 75 mg + ASA 75-100 mg Acuta; T: ticagrelor; C: clopidogrel; ITT: Intention-to-Treat Disegno/Fase RCT Randomiz. 1:1:1 Doppio cieco Fase II Durata trattamento: 12 settimane Non inferiorità, equivalenza RCT Randomiz. 1:1 Doppio cieco Double Dummy Fase III Durata trattamento: 12 mesi (valore mediano 277 giorni) Analisi ITT Superiorità Misura di esito primario Sanguinamenti maggiori o minori a 4 settiamne Morte per cause vascolari o infarto del miocardi o stroke (endpoint composito) Risultati su outcome primario 9,8% (T 90 mg) vs. 8,0% (T 180 mg) vs. 8,1% (C) (P=0,43 e P=0,96) 9,8% (T) vs. 11,7% (C); HR=0,84 (IC 95%: 0,77-0,92; P<0,001) Jadad score* 3 3 SCA: Sindrome Coronarica *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 14

APPENDICE Referenza Lucioni et al [15] Tipo di analisi e confronti Analisi costoefficacia e costoutilità. Analisi di Sensibilità ticagrelor vs clopidogrel Nazione/ Punto di Vista Italia / SSN Pazienti e Time Horizon Pazienti con SCA Vita del paziente Misura di efficacia LYG - QALY Misura di costo Costi Diretti Sanitari Risultati BaseCase : ICER = 8.327/LYG e 10.621/QALY. Analisi di sensibilità: i risultati si confermano favorevoli a ticagrelor, in particolare emerge che il valore soglia (sopra il quale ticagrelor diventa meno favorevole di clopidogrel) è compreso tra 10-12 die molto superiore al costo attuale di 3,62 die Tabella 2 15