Farmacologia Chemioterapia_1 Chemioterapia Insieme dottrinale e metodologico volto alla ricerca di sostanze chimiche artificiali e naturali dotate di tossicità selettiva nei confronti di cellule procariotiche od eucariotiche responsabili di infezioni, infestazioni, neoplasie o disordini immunologici. (P. Ehrlich, 1910) IN FUNZIONE DEI DIVERSI BERSAGLI SI DISTINGUONO TRE SETTORI DELLA CHEMIOTERAPIA: 1) ANTIMICROBICA (ETIOTROPA) 2) ANTIBLASTICA 3) IMMUNOMODULANTE Dall'introduzione dei primi agenti chemioterapici (1935) la mortalità per malattie infettive e parassitarie si è ridotta drasticamente. Mortalità per malattie infettive e parassitarie nel mondo industrializzato mortalità/100.000 abitanti 160 140 120 100 sulfanilamide clorochina benzilpenicillina streptomicina eritromicina Malattie infettive e parassitarie del mondo industrializzato 80 ampicillina cefalotina 60 aztreonam imipenem 40 aciclovir ceftriaxone 20 cefpiroma? 0 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 anno
The ten leading causes of death in the United States in 1900 and 1997 (M.L. Cohen, Nature, August 2000) Factors influencing the decrease in infectious diseases in the twentieth century. M.L. Cohen, Nature, August 2000
Factors leading to the emergence of infectious diseases M.L. Cohen, Nature, August 2000 Chemioterapia antimicrobica Chemioterapici: farmaci ottenuti per sintesi chimica (es. sulfamidici) Antibiotici: farmaci di origine naturale o semisintetica prodotti come metaboliti secondari da varie specie di microrganismi, funghi ed attinomiceti capaci di inibire la crescita di (batteriostatici) o di uccidere (battericidi) altri microrganismi (anche farmaci la cui struttura è simile a quelli naturali, ma di origine totalmente sintetica) Poiché il "target" della terapia chemioterapica antimicrobica è l'agente etiologico della malattia infettiva (batterio, virus, protozoo, micete o elminta) i farmaci usati a questo scopo sono "selettivi" e ben si applica a queste molecole il concetto di "tossicità selettiva" (Paul Erlich) Differenze molecolari tra cellule pro- ed eucariote e possibili bersagli della terapia antimicrobica Struttura cellulare Procarioti Eucarioti Farmaci Membrana cellulare Pochi steroli Molti steroli Polimixina Ribosomi 70S 80S Macrolidi, Lincomicina, cloramfenicolo Parete cellulare Peptidoglicano assenza ß-lattamine, vancomicina Divisione cellulare Assenza di mitosi Mitosi --------------
Meccanismo d azione dei principali antimicrobici Classe di antimicrobici ß-lattamici (penicilline, cefalosporine, ecc.); Peptidici (vancomicina, teicoplanina, bacitracina) Polipeptidi ciclici (polimixina) Chinolonici (Ciprofloxacina, ac. Nalidissico) Meccanismo d azione -Inibizione transpeptidasi, e legame PBP alterazione struttura parete cellulare e lisi; - inibizione sintesi parete cellulare (vari mecc.) Alterazione della membrana cellulare Inibizione replicazione DNA per interazione con DNA girasi e topoisomerasi IV (continua)
Meccanismo d azione dei principali antimicrobici Classe di antimicrobici Tetracicline Macrolidi (Eritromicina, Claritromicina) Amminoglicosidi (Streptomicina, neomicina, gentamicina) Meccanismo d azione Blocco sintesi proteica per legame subunità ribosomiale 30S Blocco sintesi proteica per legame subunità ribosomiale 50S Blocco subunità ribosomiale 30S ed errori nella traduzione mrna proteica (continua) Meccanismo d azione dei principali antimicrobici Classe di antimicrobici In.sintesi ac. nucleici (Sulfamidici) (Trimetoprim) Rifamicine (rifampicina) Nitroimidazoli (Metronidazolo) Meccanismo d azione In. sintesi tetraidrofolico In.diidropteroato sintetasi; In.deidrofolato reduttasi Inibizione sintesi RNA per DNA-RNA polimerasi Danni sul DNA
Sulfamidici (1935) e Trimetoprim (1962) NH2 SO 2NH2 Spettro antimicrobico dei sulfamidici Streptococco pyrogenes, streptococco pneumoniae, chlamydiae, shigelle* *molti ceppi di Shigelle sono resistenti Spettro antimicrobico dei sulfamidici in associazione con trimetoprim Salmonella typhi Pneumocystis carinii Nell uso clinico in molte infezioni del tratto urogenitale, otiti, bronchiti, sinusiti e polmoniti Effetti collaterali Sulfamidici: cristalluria, nausea, vomito, reazioni di ipersensibilità (cute), anemia emolitica (0.05%), agranulocitosi. Trimetoprim + sulfametossazolo: nausea, vomito, stomatite, glossite,reazioni di ipersensibilità (cute).
Penicilline (1940) e cefalosporine (1962) Penicillium notatum ed altri ascomiceti Cephalosporium acremonium ed altri funghi
Penicilline (1940) e cefalosporine (1962) Spettro antimicrobico dei derivati penicillanici (ac. 6-aminopenicillanico) Penicillina G (benzilpenicillina) Emivita 0.5 h, acidolabile Cloxacillina, Dicloxacillina, Meticillina, Oxacillina Emivita 0.5/1 h, Acidostabili Penicilline ad ampio spettro più attive sui G ( ) (Ampicillina, Amoxicillina) Emivita 1h, acidostabili, meno resistenti alle ß-lattamasi (eventuale associazione con acido clavulanico) Cocchi G (+/-) (pneumococco, meningococco, streptococco ß- emolitico, stafilococchi non ß- lattamasi produttori) Spirochete (treponema, leptospirosi), Actinomiceti Stafilococchi produttori di ß- lattamasi (penicillinasi) (Bacilli G (-) Haemophylus influenzae, coli e coliformi, Escherichia coli, Salmonelle, shigelle*), enterococchi *molti ceppi di Shigelle sono resistenti
Spettro antimicrobico dei derivati penicillanici (ac. 6-aminopenicillanico) Monobattami (solo anello ß-lattame) Aztreonam (solo parenterale) Carbapenemi (Imipenem) in associazione con cilastatin (inibitore deidropeptidasi renali) Molto costosa!!! Attivi solo contro i G(-) aerobi (Escherichia coli, Proteus ) Spettro d azione molto ampio G (+/-) ed anaerobi) Spettro antimicrobico dei derivati cefamici (ac. 7-aminocefalosporanico) Cefalotina (poco stabili, emivita breve) Cefuroxima, Cefacloro (più stabili alla ß-lattamasi) emivita da 1 a 4h (tra le più usate nelle infezioni non nosocomiali, ben assorbite p.o., ampia distribuzione) Ceftriaxone (emivita fino a 8h, somministrazione parenterale) Cocchi G (+) (non enterococchi), Bacilli G (-) E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus più ampio spettro, molti bacilli G (-) e cocchi G (+) più attive sui G (-) (Bacilli: pseudomonas, Proteus), meno su G (+) Effetti collaterali Nausea, anoressia, diarrea (comuni per somministrazioni orali); Stomatiti e glossiti; Ipersensibilità e manifestazioni allergiche con rashes cutanei, dermatiti, fino a shock anafilattico. Le penicilline e i loro prodotti catabolici possono legarsi alle proteine e funzionare da apteni, stimolando la formazione di anticorpi. Allergia crociata tra penicilline e cefalosporine.
Efficacia clinica di un farmaco CHEMIOTERAPICO a) Tipo di meccanismo d'azione b) Distribuzione agente antimicrobico nella sede di infezione c) Raggiungimento di concentrazioni efficaci (>MIC) per tempi adeguati d) Acquisita resistenza delle specie microbiche farmaco-sensibili FARMACOCINETICA Dose assorbimento CONCENTRAZIONE EMATICA Eliminazione TESSUTI FACILMENTE ACCESSIBILI metabolismo TESSUTI DIFFICILMENTE ACCESSIBILI EFFICACIA E DURATA EFFETTO ANTIMI- CROBICO BARRIERE FARMACODINAMICA
Patogeno chemiosensibilità chemioresistenza Farmaco infezione difesa tossicità farmacocinetica Ospite Meccanismi di sviluppo della resistenza ai farmaci antimicrobici Uso improprio dei farmaci in medicina umana e veterinaria; Uso improprio di farmaci per scopi non terapeutici. Uso improprio di farmaci antimicrobici in medicina umana e veterinaria Antibiotico inadeguato; Dose inefficace (<MIC) o scarsamente efficace (= MIC); Durata della terapia non congrua con l abbattimento della popolazione patogena; Uso di antimicrobico in assenza di elementi clinici e/o epidemiologici di infezione; Uso di antimicrobici in profilassi in quelle condizioni in cui non ne è documentata l efficacia.
Uso improprio di farmaci antimicrobici per scopi non terapeutici
ß-lattamine, aminoglicosidi, Tetracicline ß-lattamine,sulfamidici, macrolidi MECCANISMI DI CHEMIORESISTENZA BATTERICA MODIFICA DEL BERSAGLIO Betalattamine Macrolidi Cotrimoxazolo (trimetoprim + sulfametoxazolo) Glicopeptidi Fluorochinoloni RIDOTTA PERMEABILITA (porine,efflusso) Fluorochinoloni Betalattamine Macrolidi Tetracicline Aminoglucosidi Cotrimoxazolo INATTIVAZIONE ENZIMATICA Betalattamine Amminoglucosidi Macrolidi
Evoluzione della penicillino-resistenza in S. pneumoniae Paesi diversi, diversa incidenza % ceppi resistenti HL-penicillino-resistenza: alto livello LL- penicillino-resistenza: basso livello Korea ANSORP 80 100 90 80 ( F ) ( SP ) 70 Alexander Alexander 60 50 53 51 40 30 ( I ) IEO, SEMPRE, PROTEKT 20 10 10,2 15,1 11,6 10,5 0 1999 2000 2001 2002 2000 2000 Studio PROTEKT, 2000; Schito, Debbia Anno and Marchese, JAC, 2000; Marchese, Schito et al., MDR, 2001; Schito et al., GIMMOC, 2002 2000 Japan ANSORP 75 2000 USA Alexander 32 2000
Chemioprofilassi antimicrobica preoperatoria in chirurgia Fattori di prevenzione delle infezioni secondarie da intervento chirurgico: Tecnica operatoria; Selezione del paziente; Immunocompetenza dell ospite; Entità contaminazione batterica nel campo operatorio; Adeguati livelli tissutali di antimicrobici (>MIC) attivi nei confronti di agenti batterici più frequentemente responsabili di infezione delle ferite operatorie per ciascun tipo di intervento chirurgico.
Rischio di complicanze infettive in funzione del tipo di chirurgia Tipo di chirurgia Otorinolaringoiatra Gastrica Colorettale Urologica Ginecologica Ortopedica Infezione % Ferita a distanza 10 10 17 30 23 47 12 37 8 25 10 10 Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia Rischio di infezione >5% Estrema gravità delle complicanze Pazienti immunodepressi Perchè.. Largo spettro; Bassa tossicità ed alta tollerabilità; Parametri farmacocinetici favorevoli (alta penetrabilità nei tessuti, lunga emivita); Battericida dose-dipendente;.con quale farmaco ideale. Somministrazione subito prima dell intervento (1 h). e quando..
Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia