Corso di Laurea in Infermieristica - Percorso Straordinario

Università degli Studi di Padova Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Infermieristica - Percorso Straordinario Corso Integrativo Clinico Lezioni di Farmacologia Lucia Trevisi Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia, Università di Padova

Per la valutazione dei corsi di Medicina, Chirurgia e Farmacologia, gli studenti dovranno produrre un elaborato (max. 20 pagine) sul seguente argomento: Malattia peptica: eziopatogenesi, diagnosi, terapia medica, farmacologica e chirurgica

Bibliografia: Medicina: Harrison - Principi di Medicina Interna, 16 edizione, casa editrice McGraw-Hill Companies. Chirurgia: 1) Chirurgia, Dionigi Renzo, casa editrice Masson, Cap. 8 Stomaco e duodeno, pp. 491-539 2) Martin RF. Surgical Management of ulcer disease. Surg Clin N Am (2005), 85: 907-929. Farmacologia: 1) Principi di Farmacologia: le basi fisiopatologiche della terapia, Golan David E.; Tashjian Armen H., casa editrice CEA (2006). 2) Farmacologia: Principi di base e applicazioni terapeutiche, a cura di F. Rossi, V. Cuomo, C. Riccardi, Edizioni Minerva medica (2005).

Farmaco: sostanza in grado di esercitare un effetto sui sistemi viventi. strumenti terapeutici in grado di intervenire su processi patologici strumenti sperimentali per la comprensione di eventi biologici Farmacologia: branca delle scienze biomediche che studia i farmaci e le interazioni reciproche tra questi e gli organismi viventi.

Medicinale: qualunque farmaco preparato in forma farmaceutica idonea alla via di somministrazione Principio attivo (o più principi attivi) in dose prestabilita; Componenti privi di attività: conferiscono: eccipienti (solidi) veicoli (liquidi) un determinato stato fisico (forma, consistenza, volume) una migliore stabilità caratteristiche organolettiche proprietà particolari (es. rilascio controllato)

Preparazioni farmaceutiche 1. Galenici: preparati dall industria farmaceutica secondo il Formulario Nazionale della Farmacopea Ufficiale i (FU). soluzioni infusionali (fisiologica, glucosata), preparati di glicerolo l (supposte di glicerina), i antisettici (acqua ossigenata, tintura di iodio) formulazioni i di principi i i attivi i (atropina, adrenalina, codeina, morfina) 2. Prodotti magistrali: allestiti estemporaneamente dal farmacista dietro specifica prescrizione del medico (magister) destinata ad un singolo paziente

3. Specialità medicinali: costituite da molecole originali, frutto della ricerca farmaceutica, coperte da un brevetto (durata di 20 anni). nome di fantasia: marchio di registrazione ( ) nome dell azienda titolare dell autorizzazione all immissione in commercio (AIC) denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo (nome generico).

4. Farmaci generici: prodotti copia di specialità non più protette da brevetto. Solo il nome del principio attivo o DCI e il nome del titolare dell AIC Rispetto alla specialità originale: stessa dose e forma farmaceutica stessa indicazione terapeutica

http://www.guidausofarmaci.it/ http://www.agenziafarmaco.it Agenzia Italiana del Farmaco

http://www.dfem.unipd.it/bibliotecaa.htm it/bibliotecaa htm http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php

Siti d azione dei farmaci: i recettori

Possono essere bersagli (recettori) dei farmaci: 1. Recettori classici di sostanze endogene: i farmaci possono attivarli (agonisti) o bloccarli impedendo l azione del ligando endogeno (antagonisti) a. recettori di membrana (morfina, naloxone) b. intracellulari (etinilestradiolo, tamoxifene)

recettori classici di sostanze endogene

recettori intracellulari

Possono essere bersagli (recettori) dei farmaci: 2. enzimi (aspirina) 3. canali ionici (calcioantagonisti, anestetici locali) 4. trasportatori (digossina, fluoxetina) 5. acidi nucleici (antibiotici, antimitotici) 6. proteine strutturali (colchicina)

Non tutti i farmaci interagiscono con un recettore: antiacidi: bicarbonato di sodio, idrossido di magnesio o di alluminio i (proprietà acido-base) acqua ossigenata (proprietà ossidanti) lassativi e diuretici osmotici (proprietà osmotiche)

Legame farmaco-recettore Dove: A = farmaco R = recettore AR = complesso farmaco-recettore KA = costante t di dissociazione i i KA A + R AR AR (AR*) evento biochimico cellulare effetto finale L effetto di un farmaco sarà tanto più intenso quanto maggiore sarà il numero di recettori occupati

correttezza della diagnosi + scelta del farmaco SUCCESSO DELLA TERAPIA La risposta ad un farmaco dipende dalla sua concentrazione nel sito d azione: dosaggio troppo basso risposte inadeguate dosaggio troppo alto effetti indesiderati FINESTRA TERAPEUTICA

Differenze interindividuali nella risposta ai farmaci possono essere dovute a: 1. Variabilità genetica interindividuale a. nei bersagli molecolari dei farmaci b. negli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci c. idiosincrasia 2. Altri fattori che possono modificare il metabolismo e l eliminazione dei farmaci (età, sesso, ambiente, patologie) 3. Interazioni tra farmaci

FARMACOGENOMICA: disciplina che studia come la variabilità genetica può influenzare la terapia farmacologica. Il genoma degli individui è identico per il 99,9% dei casi, il restante 0,1% può dar luogo a 3 milioni di polimorfismi. Polimorfismo: variazione nella sequenza del DNA che è presente nella popolazione p con una frequenza allelica 1% Polimorfismo di un Singolo Nucleotide (SNP): polimorfismo dovuto allo scambio di un nucleotide in una determinata posizione.

All interno di un gruppo di individui della stessa razza, a, etnia o zona geografica esistono sto o polimorfismi condivisi da molti (o dalla maggior parte) degli appartenenti.

Alcuni polimorfismi non daranno effetti. Molti polimorfismi cambieranno l'espressione e la funzione delle proteine e risulteranno in fenotipi che influenzeranno le malattie o la risposta farmacologica

Variabilità genetica interindividuale nei bersagli molecolari dei farmaci

METABOLISMO DEI FARMACI L eliminazione dei farmaci viene favorita se questi possiedono caratteristiche idrofile. L organismo deve trasformare le molecole lipofile in idrofile modificandone la struttura. Il fegato è il principale sito del metabolismo dei farmaci. Esiste anche una metabolizzazione i da parte di altri tessuti: polmone, rene, cute, intestino.

Profarmaci: farmaci somministrati come composti inattivi, devono essere metabolizzati alle rispettive forme attive. Es. prednisone e cortisone sono attivati a prednisolone e idrocortisone. A volte la metabolizzazione porta alla formazione di un composto privo di attività farmacologica ma con attività tossica Es. idrossilazione del paracetamolo

Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi

Ossidazione Reazioni catalizzate dal sistema del citocromo P450 composto da: NADPH citocromo P450 reduttasi e citocromo P450. L insieme di queste proteine è contenuto nella matrice fosfolipidica del reticolo endoplasmatico delle cellule del fegato, rene, polmone e intestino.

Citocromi P450 (CYP) sono una superfamiglia di emoproteine circa 60 isoforme classificate in famiglie (CYP1, CYP2, CYP3 ) e sottofamiglie in base alla sequenza aminoacidica. YP1A2, CYP2C9, CYP2E1, CYP2D6 e CYP3A4 citocromi responsabili della metabolizzazione del maggior numero dei farmaci.

Ossidazioni non dipendenti dal citocromo P450: Ossidazione delle amine: es. catecolamine, istamina Deidrogenazione degli alcoli: es. ossidazione dell etanolo Idrolisi: es. procainamide, acetilcolina. Gli enzimi possono trovarsi: frazione solubile delle cellule del fegato, rene e polmone: alcoldeidrogenasi, aldeidodeidrogenasi, xantinossidasi mitocondri, terminazioni nervose: monoaminooosidasi plasma: esterasi aspecifiche e specifiche (es. acetilcolinesterasi)

Riduzioni Dipendenti dal citocromo P450 Sono meno comuni Coinvolte nella riduzione di cortisone e prednisone (inattivi) a idrocortisone e prednisolone (attivi)

Reazioni di Fase II reazioni di coniugazione: legame di substrati endogeni* alla molecola del farmaco o ai suoi metaboliti ottenuti dalle reazioni di fase I. * acido glucuronico, acido solforico, acido acetico, aminoacidi idi danno luogo alla formazione di composti polari, più idrosolubili e nella maggior parte dei casi inattivi. La glucuronazione è la reazione di fase II più importante.

Biotrasformazioni extraepatiche Polmone, rene, cute, mucosa gastrointestinale tessuti coinvolti nell assorbimento e nella secrezione di sostanze estranee capacità inferiore a quella del fegato Ruolo della flora microbica intestinale: potenzialità biotrasformativa equivalente a quella del fegato. reazioni di tipo riduttivo (date le condizioni anaerobiche dell intestino) ricircolo enteroepatico: deconiugazione dei farmaci metabolizzati a livello epatico ed escreti con la bile da parte di una beta-glucuronidasi batterica, i farmaci sono quindi nuovamente assorbiti.

Polimorfismi nei geni codificanti alcuni membri della superfamiglia del citocromo P450 e loro effetti molecolari e clinici

Frequenza di alcune varianti alleliche di membri della superfamiglia del citocromo P450 in diverse popolazioni (%)

Esempi: Per CYP2D6 sono stati identificati 70 polimorfismi. Popolazione suddivisa in 4 sottopopolazioni: lenti, intermedi, rapidi e ultrarapidi. (differenze di attività enzimatica che possono raggiungere le 1000 volte) Metabolizza più di 65 farmaci comunemente usati: antidepressivi triciclici, antidepressivi SSRI, neurolettici, antiaritmici, β-bloccanti e certi oppiacei. Conseguenze: I metabolizzatori lenti hanno una maggiore probabilità di avere reazioni avverse, mentre dosi standard potrebbero essere inefficaci negli ultrarapidi.

NAT2 : enzima di coniugazione che induce l acetilazione di numerosi farmaci Coinvolto nel metabolismo di isoniazide, procainamide, idralazina, caffeina. Esistono 15 polimorfismi: i la popolazione è suddivisa i in acetilatori t i lenti e acetilatori veloci. La frequenza del fenotipo acetilatore lento varia con la razza 50% nei bianchi e neri Americani, 60-70% nei Nordeuropei 5-10% nelle popolazioni p del Sudest Asiatico

Le reazioni idiosincrasiche sono il risultato di interazioni casuali tra il farmaco e alcuni aspetti insoliti della fisiologia dell individuo. Sono difficili da predire

Fattori che possono modificare il metabolismo dei farmaci 1. Fattori genetici. 2. Età: aumenta con l età (massima nell individuo adulto) per poi decrescere nell anziano. i neonati sono carenti dell enzima UDP-glucuronil-transferasi e quindi vulnerabili a farmaci come il cloramfenicolo (sindrome grigia del bambino). 3. Sesso: ridotta metabolizzazione di etanolo, benzodiazepine, estrogeni e salicilati nelle donne rispetto agli uomini. 4. Patologie: cirrosi, epatopatia alcolica, epatite virale ed epatoma diminuiscono la capacità di metabolizzazione. 5. Fattori ambientali: dieta, fumo di tabacco, alcol, esposizione ad inquinanti ambientali. 6. Farmaci

Induzione e inibizione farmaco-metabolica Induzione L attività degli enzimi biotrasformativi può aumentare in seguito al trattamento con sostanze estranee di natura e origine diversa come: Farmaci : barbiturici, la maggior parte degli antiepilettici,rifampicina Pesticidi: DDT Sostanze chimiche di origine industriale: idrocarburi policiclici aromatici, idrocarburi alogenati Prodotti di origine naturale destinati all alimentazione: alimentazione: etanolo Additivi alimentari

Sede principale: fegato. Coinvolge: sistema del citocromo P450, altri enzimi i del reticolo endoplasmatico epatico, enzimi di tipo coniugativo. Aumento del metabolismo dello stesso induttore e di altri composti anche strutturalmente non correlati. Aumento della sintesi di enzimi biotrasformativi. Tempo di latenza, intensità e durata dipendono da: agente inducente dose somministrata, i t durata dell esposizione razza sesso

Inibizione Alcune sostanze sono in grado di inibire il metabolismo di numerosi composti anche non correlati. diversi meccanismi: distruzione di enzimi preesistenti inibizione della sintesi di enzimi complessazione o inattivazione degli enzimi competizione per i siti attivi o per i cofattori degli enzimi blocco delle componenti di trasporto in sistemi multienzimatici

Interazione farmacologica: modificazione qualitativa o quantitativa dell azione di un farmaco causata da altri farmaci Clinicamente utili: per ridurre la posologia di ciascuno dei farmaci, es. diuretici e beta-bloccantibloccanti nel trattamento dell ipertensione per contrastare t gli effetti collaterali li di un farmaco, es. ondasentron (antagonista recettori 5-HT 3 ) per il vomito causato da cisplatino (antitumorale).

Esempi di associazioni utilizzate a fini terapeutici

Possono essere causa di risposte imprevedibili e dannose per l organismo molte interazioni non hanno conseguenze potenzialmente pericolose soltanto in pochi pazienti maggior rischio in anziani e pazienti con insufficienza renale o epatica

Esempi di associazioni che possono produrre risposte eccessive o inadeguate ai fini terapeutici

Principali siti di interazione tra farmaci sangue (proteine plasmatiche) fegato tratto gastrointestinale a livello del sito d azione farmaco A farmaco B rene

Tipi di interazioni 1. Interazioni farmaceutiche: interazioni in vitro,, per incompatibilità fisico-chimica chimica. 2. Interazioni farmacocinetiche In fase di assorbimento In fase di distribuzione In fase di biotrasformazione In fase di eliminazione 3. Interazioni farmacodinamiche

2. Interazioni farmacocinetiche Orale: a. In fase di assorbimento Neutralizzazione con formazione di complessi insolubili o adsorbimento del farmaco su matrici non assorbibili: idrossido di magnesio/ tetracicline colestiramina/ digossina, warfarin Modificazioni del ph gastrico: antiacidi e inibitori della pompa: assorbimento di farmaci basici (chinina) assorbimento farmaci acidi (tetraciclina, acido acetilsalicilico)

Modificazioni del transito gastrointestinale: Riduzione velocità svuotamento gastrico (morfina, loperamide, atropina) riduce l assorbimento a livello intestinale Aumento velocità di svuotamento (metoclopramide) aumenta l assorbimento Modificazioni della flora batterica intestinale: Antibiotici a largo spettro (per via orale) possono distruggere la flora batterica: scissione dei composti glucuroconiugati (aumento eliminazione) disponibilità di vitamina K da parte della flora batterica (potenziamento dell effetto effetto degli anticoagulanti orali)

Alterazioni della mucosa gastrointestinale con modificazioni dell assorbimento: farmaci con tossicità gastrointestinale specifica (colchicina), farmaci antineoplastici. Parenterale: Nicotina: determina una transitoria vasocostrizione periferica e ritarda assorbimento i farmaci somministrati per via sottocutanea (insulina). Farmaci vasocostrittori rallentano l assorbimento di anestetici locali prolungando l effetto farmacologico locale.

b. In fase di distribuzione Spiazzamento del legame dalle proteine plasmatiche

Farmaci o sostanze endogene possono spiazzare altri farmaci dalle proteine plasmatiche e modificarne la quota libera. Se il farmaco spiazzato ha un basso indice terapeutico ti ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche (> 90%) possono esserci effetti avversi warfarina e salicilati, il tolbutamide e sulfamidici, fenilbutazone e sulfamidici, bilirubina e sulfamidici (ittero postnatale).

c. In fase di biotrasformazione i Induzione e inibizione enzimatica d. In fase di eliminazione Farmaci che agiscono sulla diuresi e sul ph dell urina (bicarbonato di sodio e cloruro d ammonio) Farmaci che competono per lo stesso sistema di trasporto per l escrezione a livello tubulare.

3. Interazioni farmacodinamiche Additive: farmaci con effetti simili, se somministrati contemporaneamente, determinano effetti additivi (la somma degli effetti dei singoli farmaci). es. ansiolitici + antistaminici H 1, alcool + depressori SNC Sinergiche: quando la riposta è superiore alla somma dei singoli effetti. es. trimetoprim + sulfametassazolo, paracetamolo + codeina.

Antagoniste: l intensità della risposta di un farmaco è ridotta dalla presenza di un altro farmaco Recettoriale: es morfina + naloxone Funzionale (o fisiologico): es. insulina + glucocorticoidi, farmaci stimolanti + deprimenti il SNC.

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI ADR (adverse drug reactions) Gruppo di patologie legate all uso dei farmaci (malattie iatrogene) caratterizzate da manifestazioni cliniche estremamente variabili per sintomi, decorso e prognosi.

Negli USA le ADR provocano più di 100.000 decessi/anno di pazienti ricoverati Circa 6% di pazienti manifesta una ADR seria durante il ricovero Classi di farmaci più coinvolte: antibiotici, farmaci cardiovascolari, chemioterapici antiblastici, FANS.

Reazioni avverse di tipo A dovute al farmaco dose-dipendenti: dipendenti: Classificazione delle ADR a dosi terapeutiche (in pazienti predisposti) all aumentare della dose (tutti gli altri) reazioni in gran parte prevedibili non sono mortali causate da: eccesso dell azione farmacologica principale (es. crisi ipoglicemiche da insulina) azione secondaria del farmaco (es. stipsi da morfina) interazioni farmacologiche

Reazioni i avverse di tipo B reazioni di natura allergica o idiosincrasica dovute al paziente, predisposizione p individuale raramente dose-dipendenti spesso imprevedibili incidenza bassa (<1/1000) possono essere fatali (reazioni anafilattiche, anemia emolitica, ipertermia maligna)

Reazioni i avverse di tipo C Aumento della frequenza di un evento spontaneo in una popolazione p trattata con un determinato farmaco. Spesso il meccanismo è sconosciuto. Maggiore frequenza rispetto a quelle di tipo B. Es. morte improvvisa in cardiopatici trattati con antiaritmici, malattia tromboembolica associata all uso di contracettivi orali.

Sovradosaggio (tipo A) Assoluto: assunzione di un farmaco a dosi superiori a quelle raccomandate Relativo: alterazioni dei processi farmacocinetici possono provocare un sovradosaggio anche a dosi terapeutiche Riduzione dei meccanismi detossificanti (metabolismo e/o escrezione) Interazioni farmacocinetiche: spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche, inibizione farmacometabolica.

Intolleranze ai farmaci (tipo B) Risposta anomala o esagerata, spesso imprevedibile, alla somministrazione di un farmaco, che si manifesta in un numero limitato di individui predisposti. Esistono tre tipi diversi: 1. Idiosincrasia geneticamente determinata incidenza bassa (1-2% della popolazione) si manifesta fin dalla prima somministrazione gravità dose-dipendente

2. Farmacoallergia Il farmaco, o un suo metabolita, si comporta da aptene. Allergie ai farmaci: non dipendono dalla dose somministrata è necessaria un esposizione iniziale (sensibilizzazione) possono provocare manifestazioni cliniche molto gravi

Esempi di manifestazioni cliniche allergiche indotte da farmaci Shock anafilattico: si verificano con numerosi farmaci. Es. penicillina. Reazioni ematologiche: anemia emolitica (sulfamidici, metildopa); agranulocitosi, anche irreversibile, (sulfamidici, cloramfenicolo, carbimazolo); trombocitopenia (chinina, eparina, diuretici tiazidici). Danni epatici di natura allergica: es. metabolita reattivo dell alotano.

Eruzioni cutanee: si verificano con numerosi farmaci. Lupus eritematoso sistemico farmaco-indotto: implica la formazione di anticorpi contro materiale presente nel nucleo. Es. idralazina, procainamide

3. Pseudoallergia Non ha origine immunologica Provocata da farmaci che favoriscono il rilascio di istamina da mastociti e basofili. Manifestazioni: orticaria, asma, angioedema, anafilassi

FARMACOVIGILANZA Valutazione del rischio degli effetti indesiderati potenzialmente associati al trattamento farmacologico Obiettivi: Individuare nuove ADR Migliorare le informazioni sulle ADR note Valutare i vantaggi di un farmaco su altri o su altri tipi di terapia Trasmettere tali informazioni i i per rendere più corretta la pratica clinica terapeutica

La segnalazione spontanea di sospetta ADR è la principale forma di farmacovigilanza. Decreto Legislativo 24 aprile 2006 n. 219 (di attuazione della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche e della Direttiva 2003/94/CE) prevede l obbligo deontologico per medici e operatori sanitari di segnalare tutte le sospette ADR gravi e inattese

Il flusso della segnalazione può essere schematizzato: Medici Farmacisti Infermieri - Operatori Sanitari tempestivamente su scheda cartacea ASL IRCCS Aziende Ospedaliere rete telematica nazionale di farmacovigilanza il AIFA - database nazionale e in copia a Regione e Industria EMEA (European Medicines Evaluation Agency) EudraVigilance

Cosa segnalare? Vaccini e farmaci posti sotto monitoraggio intensivo (elenchi pubblicati periodicamente dall'aifa) Segnalare tutte le reazioni sospette (qualsiasi evento indesiderato o inaspettato), anche quelle meno gravi, che siano apparentemente attribuibili al farmaco. Gli elenchi sono disponibili presso il sito web dell'aifa. Nella pratica comunque sono inseriti nella lista tutti i farmaci in commercio da meno di due anni.

Altri Farmaci Vanno segnalate solo le reazioni gravi o inattese, che: determinano la morte dell individuo, mettono in pericolo la vita dell individuo individuo, richiedono o prolungano l ospedalizzazione, provocano disabilità o incapacità persistente o significativa comportano un anomalia congenita o un difetto alla nascita.

L imputabilità di una reazione avversa ad un farmaco deriva dalla raccolta e confronto di molte segnalazioni. E necessario segnalare anche quando esiste solo il dubbio che la reazione sia attribuibile al farmaco

http://www.farmacovigilanza.org/ http://www.gruppogif.org/ http://www.agenziafarmaco.it GIF Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza Agenzia Italiana del Farmaco