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1 Firenze 17/4/2013 Progetto di ricerca: Studio delle anomalie morfo-funzionali tiroidee, dell incidenza del deficit di GH e dell efficacia della terapia sostitutiva in pazienti con sindrome di Williams-Beuren La sindrome di Williams-Beuren (WBS; OMIM ) è una malattia genetica rara con incidenza di circa uno su nati vivi, caratterizzata dalla presenza di anomalie cardiologiche (di solito stenosi sopravalvolare aortica, SSA), ritardo psicomotorio, dismorfismi facciali caratteristici, oltre ad un profilo cognitivo e comportamentale specifico (Tabella 1). I soggetti con WBS presentano una facies caratteristica, con setto nasale appiattito e punta del naso globosa, bocca larga, con labbro inferiore anteverso, guance prominenti, edema periorbitale, epicanto e, spesso, iride 'a stella'. Con l'età, il viso diventa più stretto e assume lineamenti grossolani. Il profilo cognitivo è caratterizzato da deficit visuo-spaziale, che contrasta con le buone capacità di linguaggio. I bambini affetti presentano un comportamento ipersociale e interagiscono bene con le altre persone, sono molto sensibili al rumore (iperacusia) e hanno buone capacità musicali. La prevalenza delle carie è elevata e si associa, a volte, a ipoplasia dello smalto. Dal punto di vista oftalmologico, il 40% di questi bambini presenta strabismo e/o difetti di rifrazione. Prof. xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Via xxxxxxxxxxxxxx, xx Firenze centralino xxxxxxx xxxxxxxxx@unifi.it posta certificata: xxxx@pec.unifi.it P.IVA Cod. Fis

2 Tabella 1. Frequenza delle anomalie associate alla sindrome di Williams Caratteristiche fenotipiche Frequenza (%) Ipersensibilità al suono Microdontia Malocclusione Anomalie cardiovascolari Ipertensione Enuresi Anomalie strutturali apparato urinario Infezioni ricorrenti delle vie urinarie Nefrocalcinosi Difficoltà di alimentazione Costipazione Diverticoli colici Cute lassa Ernie (inguinali e/o ombelicali) Ipermobilità articolare Anomalie del cammino Bassa Statura < Come riportato prima, si possono osservare già alla nascita malformazioni vascolari (75%), come la stenosi sopravalvolare aortica e la stenosi dell'arteria renale, che può causare ipertensione arteriosa reno-vascolare. Vi può anche essere un ipercalcemia, soprattutto in epoca neonatale, che può evolvere in nefrocalcinosi. Dal punto di vista genetico, la WBS è dovuta ad una microdelezione cromosomica della regione q11.23 del cromosoma 7, rilevata generalmente dalla FISH (ibridazione in situ fluorescente), che permette la diagnosi nel 95% dei casi; un altra possibilità è offerta, per una migliore caratterizzazione della delezione, dal cosiddetto cariotipo molecolare. Questa microdelezione, che di solito è sporadica, comporta la perdita di alcuni geni,

3 compreso il gene dell'elastina. Il 96% dei casi mostra, infatti, una delezione di circa 1,5 Mb nella regione 7q11.23 fiancheggiata da due dupliconi di 400kb con il 95% di omologia reciproca. Il restante 4% dei casi è dovuto, invece, all'inversione della stessa regione cromosomica. Follow-up L evolutività della WBS richiede il monitoraggio degli apparati a rischio, per controllare e prevenire le possibili complicanze. Di seguito sono indicate le indagini cliniche e di laboratorio raccomandate, le possibili patologie che fanno parte della storia naturale della WBS e la cadenza dei controlli: Problemi auxologici: bassa statura, microcefalia, obesità, pubertà anticipata; sono indicati controlli periodici per il peso, l altezza e la circonferenza cranica, utilizzando le curve di accrescimento specifiche per la sindrome. Problemi oculistici: strabismo e astigmatismo; i controlli periodici devono essere concordati con lo specialista in relazione al problema di base. Problemi otorinolaringoiatrici: otiti medie ricorrenti; i controlli periodici prevedono l esame audiometrico per lo screening di una eventuale ipoacusia conduttiva. Problemi odontostomatologici: malocclusione, agenesia di alcuni denti, ipodontia; sono indicate visite odontoiatriche annuali dopo i 3 anni e ortodontiche dopo gli 8 anni. Apparato cardiovascolare: stenosi aortica sopravalvolare, stenosi periferiche delle arterie polmonari, ipertensione arteriosa. Sono indicati controlli periodici: a) quando l ecocardiografia identifica una condizione patologica gli esami devono essere eseguiti periodicamente, secondo le indicazioni del cardiologo; b) quando l ecocardiografia è normale il controllo deve essere annuale; c) è indicata la misurazione annuale della pressione ai quattro arti per monitorizzare il rischio di ipertensione arteriosa.

4 Problemi gastrointestinali: difficoltà alla alimentazione, vomito secondario a reflusso gastro-esofageo, ernia iatale, stipsi, prolasso rettale, diverticolite; sono indicati controlli periodici e il trattamento dietetico per prevenire la stipsi. Intolleranza al glutine: sono opportuni controlli periodici dei markers della malattia celiaca. Problemi renali: malformazioni delle vie urinarie, infezioni urinarie ricorrenti, enuresi; sono indicati controlli periodici, in particolare: a) l ecografia renale e vescicale ogni 3 anni; b) l esame delle urine ogni anno; c) la determinazione della creatininemia e dell azotemia ogni 2 anni. Metabolismo del calcio: ipercalcemia, ipercalciuria; è indicato: a) il controllo della calcemia ogni 2-4 anni e al momento della comparsa di sintomi correlati ad un aumento dei suoi valori; b) l esame delle urine per lo studio del rapporto calciuria/creatininuria ogni 2 anni, se il test è normale; c) la misurazione dell apporto di calcio con la dieta; d) la valutazione nefrologica in caso di nefrocalcinosi. Problemi ortopedici: contratture articolari, sinostosi radio-ulnare, cifoscoliosi; sono indicati controlli ortopedici annuali a partire dall età di 3 anni. Patologia tiroidea: ipotiroidismo; sono indicati controlli periodici e il dosaggio degli ormoni tiroidei alla nascita e, successivamente, ogni 4 anni, con scadenze più ravvicinate se i valori sono alterati (vedi paragrafo successivo). Problemi neurologici: ipotonia centrale, ipertonia periferica, iperreflesia, raramente malformazioni cerebrale (Arnold-Chiari tipo I) e ictus cerebrovascolari; sono indicate visite neurologiche annuali e, quando indicato, esami neuroradiologici. Problemi psicologici/psichiatrici: ritardo dello sviluppo psicomotorio, ritardo del linguaggio (caratteristica l abilità linguistica e il deficit visivo-spaziale), disturbi del comportamento (ipersensibilità ai rumori, ansia, difficoltà nell attenzione), disturbi del sonno; sono indicate valutazioni psicologiche periodiche, valutazioni psichiatriche alla comparsa dei sintomi, polisonnografia in presenza di disturbi del

5 sonno. Problemi anestesiologici: le complicazioni successive all anestesia e le morti improvvise sono state documentate molto raramente; ogni intervento in anestesia deve essere monitorizzato dal pediatra, dal cardiologo e dall anestesista. Caratteristiche auxo-endocrinologiche e presenza di deficit di GH La bassa statura rappresenta una delle caratteristiche principali della WBS (Morris et al, 1988; Boscherini et al, 1993; Pankau et al, 1992); per questo sono disponibili delle curve di crescita specifiche (Pankau et al, 1992). Circa 2/3 dei pazienti presentano un ritardo di crescita prenatale, mentre altri possono mostrare una ridotta crescita postatale e nella prima infanzia. La velocità di crescita tende a migliorare generalmente dopo 3-4 anni d età, ma la loro statura adulta è al di sotto dei limiti per la popolazione normale (Morris et al, 1988), ed inferiore a quanto atteso dal potenziale genetico basato sull altezza dei genitori. Spesso vi è una proporzione tra arti e tronco a sfavore dei primi. È stato evidenziato nel sesso femminile la presenza di due diversi patterns di crescita, legati alla diversa età di inizio dello sviluppo puberale (anticipato e normale rispetto alla popolazione generale) e caratteristiche di maturazione ossea (Partsch et al,1999). Infatti il circa il 20% delle ragazze con WBS, contrariamente a quanto fino a pochi anni fa ritenuto (Scothorn & Butler, 1997; Cherniske et al, 1999; Douchi et al, 1999; American Academy of Pediatrics, Committee on Genetics, 2001) può sviluppare una pubertà precoce gonadotropino-dipedente (Partsch et al,1999). Altre hanno invece un età di inizio dello sviluppo puberale nel range normale per età. Globalmente, l età della prima mestruazione è più precoce rispetto alla popolazione generale, variando tra 10,3 anni (Morris et al, 1988) e 11,6 anni (Pankau et al, 1992). Di più difficile interpretazione i dati sui soggetti di sesso maschile; per quanto possibile, i dati evidenzierebbero un inizio puberale anticipato rispetto alla popolazione generale.

6 Infine, molti individui con WBS hanno un aspetto vecchieggiante per la presenza di lipodistrofia. Non vi sono studi sulla frequenza del deficit di GH nei pazienti con WBS. Noi abbiamo diagnosticato questa patologia in un nostro paziente con WBS che presentava notevole bassa statura e ridotta velocità di crescita. La terapia è stata finora eseguita per pochi mesi per cui non abbiamo ancora elementi per giudicare sulla sua efficacia e sugli eventuali effetti collaterali in particolare nei riguardi dell asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide. Vi sono in letteratura pochissimi casi di WBS con deficit classico di GH e sottoposti al trattamento: la risposta in termini di crescita staturale è stata buona, senza effetti collaterali. Non vi sono motivi per pensare che in questa sindrome l incidenza del deficit di GH possa essere differente rispetto alla popolazione generale. Pensiamo sia interessante controllare questo dato e anche la risposta alla terapia con GH nei pazienti con WBS, in cui sia diagnosticato il deficit dell ormone, in una casistica maggiore in modo da poterne trarre elementi utili a chiarire i due punti. Funzione e morfologia tiroidea Fino a non molti anni fa, la presenza di un alterata funzione tiroidea nella WBS era ritenuta poco frequente; solo alcuni studi avevano descritto che circa il 25% dei pazienti presentavano alti valori di TSH, ma con normali livelli di ft 4 ed assenza di gozzo ed autoanticorpi antitiroide. Queste modificazioni apparivano essere transitorie ed i livelli di TSH tendono a normalizzarsi dopo i dieci anni di vita. Ipotiroidismo congenito. La presenza di casi di ipotiroidismo congenito in soggetti con WBS è raramente descritta. In una paziente con WBS è stata riportata la presenza di una ectopia tiroidea ed in un altra è stata osservata una ipertireotropinemia, legata probabilmente alla presenza di una emiagenesia tiroidea. Ipotiroidismo acquisito non autoimmune. Sono stati descritti vari pazienti con WBS

7 in cui l ipotiroidismo acquisito dopo la nascita era dovuto a difetti strutturali della ghiandola come ipoplasia totale o parziale, più frequente, o emiagenesia, rara, con maggiore coinvolgimento del lobo sinistro rispetto al destro Sono state osservate infine forme di tiroidite autoimmune, ma molto rare (Tabella 2). Tabella 2. Caratteristiche delle anomalie tiroidee nella sindrome di Williams Anomalia Ipotiroidismo congenito Ipotiroidismo acquisito non autoimmune Malattia tiroidea autoimmune Caratteristiche Descritto raramente Relativamente frequente Molto rara Razionale dello studio La causa dell anormale morfologia e sviluppo della ghiandola tiroide nei pazienti con sindrome di Williams è sconosciuta e non sappiamo, inoltre, perché il lobo sinistro sia maggiormente coinvolto rispetto al destro. Appare interessante notare che è sconosciuto come alcuni pazienti con WBS presentino una condizione di eutiroidismo con così marcate ipoplasie tiroidee. Inoltre non è dato sapere come sia l evoluzione dello sviluppo tiroideo in questi pazienti, essendo stati condotti ad oggi solo studi trasversali. A questo scopo ci proponiamo di seguire i pazienti in età pediatrica con WBS longitudinalmente con una valutazione periodica non solo della loro funzionalità tiroidea e del profilo anticorpale, ma anche della morfologia tiroidea documentando la crescita della ghiandola tiroide. Lo studio prevede la valutazione semestrale di ft4, TSH ed annuale degli anticorpi

8 anti tireo-perossidasi (antitpo) ed antitireoglobulina (antitg), oltre alla esecuzione di una ecografia tiroidea annuale con calcolo del volume tiroideo in relazione alle misure antropometriche dei pazienti. Lo scopo dello studio sarà anche quello di valutare longitudinalmente l accrescimento della ghiandola tiroidea in modo da evidenziare la genesi e l evoluzione dell ipoplasia tiroidea in questi pazienti. Inoltre in tutti i pazienti sarà controllata periodicamente la crescita staturo-ponderale ed in quelli che avranno i criteri auxologici previsti dalla nota 39 AIFA per la statura sarà effettuato lo studio della funzionalità somatotropinica mediante test ti stimolo con clonidina ed arginina, in modo da poter diagnosticare la presenza di deficit di GH ed instaurare terapia sostitutiva. Questo ci permetterà di valutare sia l incidenza di questa patologia nei soggetti con WBS che l efficacia e gli eventuali effetti collaterali della terapia con GH. Prof Salvatore Seminara Direttore della Scuola di Specializzazione in Pediatria Università degli Studi di Firenze