RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Medicinle sottoposto monitorggio ddizionle. Ciò permetterà l rpid identificzione di nuove informzioni sull sicurezz. Agli opertori snitri è richiesto di segnlre qulsisi rezione vvers sospett. Vedere prgrfo 4.8 per informzioni sulle modlità di segnlzione delle rezioni vverse. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE OPDIVO 10 mg/ml concentrto per soluzione per infusione. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di concentrto contiene 10 mg di. Un flconcino d 4 ml contiene 40 mg di. Un flconcino d 10 ml contiene 100 mg di. Un flconcino d 24 ml contiene 240 mg di. Nivolumb è prodotto in cellule di ovio di criceto cinese medinte tecnologi del DNA ricombinnte. Eccipiente con effetti noti Ogni ml di concentrto contiene mmol (o 2,5 mg) di sodio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere prgrfo FORMA FARMACEUTICA Concentrto per soluzione per infusione (concentrto sterile). Liquido d limpido d oplescente, d incolore gillo pllido che può contenere poche prticelle leggere. L soluzione h un ph di circ 6,0 ed un osmolrità di circ 340 mosm/kg. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indiczioni terpeutiche Melnom OPDIVO in monoterpi o in ssocizione d ipilimumb è indicto per il trttmento del melnom vnzto (non resecbile o metsttico) negli dulti. Rispetto in monoterpi, un umento dell soprvvivenz liber d progressione (PFS) e dell soprvvivenz globle (OS) per l ssocizione ed ipilimumb è stto stbilito solo in pzienti con un bss espressione tumorle del PD L1 (vedere prgrfi 4.4 e 5.1). Trttmento diuvnte del melnom OPDIVO in monoterpi è indicto per il trttmento diuvnte di dulti con melnom con coinvolgimento dei linfonodi o mltti metsttic che sono stti sottoposti resezione complet (vedere prgrfo 5.1). Crcinom polmonre non piccole cellule (NSCLC) OPDIVO è indicto in monoterpi per il trttmento del crcinom polmonre non piccole cellule loclmente vnzto o metsttico dopo un precedente chemioterpi negli dulti. Crcinom cellule renli (RCC) OPDIVO è indicto in monoterpi per il trttmento del crcinom cellule renli vnzto dopo precedente terpi negli dulti. Linfom di Hodgkin clssico (chl) OPDIVO è indicto in monoterpi per il trttmento di pzienti dulti ffetti d linfom di Hodgkin clssico recidivnte o refrttrio dopo trpinto utologo di cellule stminli (ASCT) e trttmento con brentuximb vedotin. Crcinom Squmoso dell Test e del Collo (SCCHN) OPDIVO è indicto in monoterpi per il trttmento del crcinom squmoso dell test e del collo ricorrente o metsttico negli dulti in progressione durnte o dopo terpi bse di pltino (vedere prgrfo 5.1). Crcinom Urotelile OPDIVO è indicto in monoterpi per il trttmento del crcinom urotelile loclmente vnzto non resecbile o metsttico negli dulti dopo fllimento di precedente terpi bse di pltino. 4.2 Posologi e modo di somministrzione Il trttmento deve essere inizito e seguito d medici specilisti, esperti nel trttmento del cncro. Posologi OPDIVO in monoterpi L dose rccomndt di OPDIVO è o di 240 mg di ogni 2 settimne o di 480 mg ogni 4 settimne (vedere prgrfo 5.1) second dell indiczione, come presentto nell Tbell 1. Tbell 1: Dose rccomndt e tempo di infusione per somministrzione endovenos di in monoterpi Indiczione* Melnom Crcinom Cellule Renli Crcinom Polmonre Non Piccole Cellule Linfom di Hodgkin clssico Crcinom Squmoso dell Test e del Collo Crcinom Urotelile *Come d indiczione in monoterpi nel prgrfo 4.1. Dose rccomndt e tempo di infusione 240 mg ogni 2 settimne in un periodo di 30 minuti o 480 mg ogni 4 settimne per un periodo di 60 minuti 240 mg ogni 2 settimne in un periodo di 30 minuti o 480 mg ogni 4 settimne per un periodo di 60 minuti 240 mg ogni 2 settimne in un periodo di 30 minuti 240 mg ogni 2 settimne in un periodo di 30 minuti 240 mg ogni 2 settimne in un periodo di 30 minuti 240 mg ogni 2 settimne in un periodo di 30 minuti Se i pzienti ffetti d melnom o d RCC devono pssre dllo schem di 240 mg ogni 2 settimne llo schem di 480 mg ogni 4 settimne, l prim dose d 480 mg deve essere somministrt due settimne dopo l ultim dose d 240 mg. Vicevers, se i pzienti devono pssre dllo schem di 480 mg ogni 4 settimne llo schem di 240 mg ogni 2 settimne, l prim dose d 240 mg deve essere somministrt quttro settimne dopo l ultim dose di 480 mg. Trttmento diuvnte del melnom L dose rccomndt di OPDIVO è di 3 mg/kg di somministrto per vi endovenos in un periodo di 60 minuti ogni 2 settimne. Per l terpi diuvnte l durt mssim del trttmento è 12 mesi. OPDIVO in ssocizione d ipilimumb Melnom L dose rccomndt è 1 mg/kg di in ssocizione 3 mg/kg di ipilimumb somministrto per vi endovenos ogni 3 settimne per le prime 4 dosi. A questo segue poi un second fse nell qule in monoterpi è somministrto per vi endovenos 240 mg ogni 2 settimne oppure 480 mg ogni 4 settimne, come presentto nell Tbell 2. Per l fse di monoterpi, l prim dose di deve essere somministrt: 3 settimne dopo l ultim dose dell ssocizione e ipilimumb se si usno 240 mg ogni 2 settimne; oppure 6 settimne dopo l ultim dose dell ssocizione e ipilimumb se si usno 480 mg ogni 4 settimne. Tbell 2: Dosi rccomndte e tempi di infusione per somministrzione endovenos di in ssocizione ipilimumb Nivolumb Fse di ssocizione, ogni 3 settimne per 4 cicli di dose 1 mg/kg in un periodo di 30 minuti Ipilimumb 3 mg/kg in un periodo di 90 minuti - Fse di monoterpi 240 mg ogni 2 settimne in un periodo di 30 minuti o 480 mg ogni 4 settimne in un periodo di 60 minuti Il trttmento con OPDIVO, si come monoterpi si in ssocizione d ipilimumb, deve essere continuto finché si osserv un beneficio clinico o fino qundo il trttmento non si più tollerto dl pziente. Sono stte osservte risposte tipiche (cioè un inizile umento trnsitorio dell dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni nei primi mesi seguiti dll riduzione dell dimensione del tumore). Si rccomnd di continure il trttmento con i pzienti clinicmente stbili con inizile evidenz di progressione di mltti fino che l progressione di mltti veng confermt. Non è rccomndto l umento grdule o l riduzione dell dose. Può essere necessrio posticipre l somministrzione o interrompere il trttmento in bse ll sicurezz ed ll tollerbilità individuli. Le linee guid per l interruzione permnente o l sospensione delle dosi sono descritte nell Tbell 3. Le linee guid dettglite per l gestione delle rezioni vverse immuno correlte sono descritte nel prgrfo 4.4. Tbell 3: Modifiche del trttmento rccomndte per OPDIVO o per OPDIVO in ssocizione d ipilimumb Rezione vvers immuno correlt Polmonite immuno correlt Colite immuno correlt Eptite immuno correlt Nefrite e disfunzione renle immuno correlte Severità Polmonite di grdo 2 Polmonite di grdo 3 o 4 Colite o dirre di grdo 2 Modific del trttmento Sospendere l dose (le dosi) fino qundo i sintomi non si risolvono, le nomlie rdiogrfiche migliorno ed il trttmento con corticosteroidi è completto Interrompere permnentemente il trttmento Sospendere l dose (le dosi) fino qundo i sintomi non si risolvono ed il trttmento con corticosteroidi, se necessrio, è completto Colite o dirre di grdo 3 - OPDIVO in monoterpi Sospendere l dose (le dosi) fino qundo i sintomi non si risolvono ed il trttmento con corticosteroidi è completto - OPDIVO + ipilimumb Interrompere permnentemente il trttmento Colite o dirre di grdo 4 Aumento di grdo 2 di sprtto minotrnsfersi (AST), lnin minotrnsfersi (ALT) o bilirubin totle Aumento di grdo 3 o 4 di AST, ALT o bilirubin totle Aumento dell cretinin di grdo 2 o 3 Aumento dell cretinin di grdo 4 Interrompere permnentemente il trttmento Sospendere l dose (le dosi) fino qundo i vlori di lbortorio tornno l bsle ed il trttmento con corticosteroidi, se necessrio, è completto Interrompere permnentemente il trttmento Sospendere l dose (le dosi) fino qundo l cretinin torn l vlore bsle ed il trttmento con corticosteroidi è completto Interrompere permnentemente il trttmento

2 Rezione vvers immuno correlt Endocrinoptie immuno correlte Rezioni vverse cutnee immuno-correlte Altre rezioni vverse immuno-correlte Severità Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomtici di grdo 2 o 3 Insufficienz surrenlic di grdo 2 Dibete di grdo 3 Ipotiroidismo di grdo 4 Ipertiroidismo di grdo 4 Ipofisite di grdo 4 Insufficienz surrenlic di grdo 3 o 4 Dibete di grdo 4 Rsh di grdo 3 Rsh di grdo 4 Modific del trttmento Sospendere l dose (le dosi) fino qundo i sintomi non si risolvono ed il trttmento con corticosteroidi (se necessrio per i sintomi d infimmzione cut), è completto. Il trttmento deve essere continuto in presenz di terpi ormonle sostitutiv fino qundo non sono presenti sintomi Interrompere permnentemente il trttmento Sospendere l dose (le dosi) fino qundo i sintomi non si risolvono ed il trttmento con corticosteroidi è completto Interrompere permnentemente il trttmento Sindrome di Stevens- Interrompere permnentemente il trttmento Johnson (SJS) o (vedere prgrfo 4.4) Necrolisi epidermic tossic (TEN) Grdo 3 (prim comprs) Miocrdite di grdo 3 Grdo 4 o grdo 3 recidivnte; grdo 2 o 3 persistente nonostnte l modific del trttmento; impossibilità di ridurre l dose di corticosteroidi 10 mg/die di prednisone o equivlente Sospendere l dose (le dosi) Interrompere permnentemente il trttmento Interrompere permnentemente il trttmento Not: i grdi di tossicità sono conformi i Criteri Comuni di Terminologi per gli Eventi Avversi del Ntionl Cncer Institute, Versione 4.0 (NCI CTCAE v4). L rccomndzione per l uso dell terpi ormonle sostitutiv è fornit l prgrfo 4.4. OPDIVO od OPDIVO in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente in cso di: Rezioni vverse di grdo 4 o rezioni vverse ricorrenti di grdo 3; Rezioni vverse di grdo 2 o 3 persistenti nonostnte sino stte trttte. I pzienti trttti con OPDIVO devono ricevere l sched di llert per il pziente e devono essere informti sui rischi ssociti d OPDIVO (vedere nche il foglio illustrtivo). Qundo OPDIVO è somministrto in ssocizione d ipilimumb, se uno dei due medicinli viene sospeso, deve essere sospeso nche l ltro. In cso di ripres del trttmento dopo sospensione, è possibile riprendere o il trttmento in ssocizione o OPDIVO in monoterpi, in bse ll vlutzione del singolo pziente. Popolzioni specili Popolzione peditric L sicurezz e l efficci di OPDIVO nei bmbini di età inferiore 18 nni non sono stte stbilite. Non ci sono dti disponibili. Anzini Nei pzienti nzini ( 65 nni) non è richiesto lcun ggiustmento dell dose (vedere prgrfi 5.1 e 5.2). I dti sui pzienti con NSCLC, SCCHN e melnom diuvnte di età pri o superiore 75 nni sono troppo limitti per poter trrre delle conclusioni in tle popolzione. Compromissione renle Sull bse dei risultti di studi frmcocinetici di popolzione, nei pzienti con compromissione renle lieve o modert non è necessrio lcun ggiustmento dell dose (vedere prgrfo 5.2). I dti su pzienti con compromissione renle sever sono troppo limitti per poter trrre delle conclusioni in tle popolzione. Compromissione eptic Sull bse dei risultti di studi frmcocinetici di popolzione, nei pzienti con compromissione eptic lieve non è necessrio lcun ggiustmento dell dose (vedere prgrfo 5.2). I dti su pzienti con compromissione eptic modert o sever sono troppo limitti per poter trrre delle conclusioni in tle popolzione. OPDIVO deve essere somministrto con cutel nei pzienti con compromissione eptic modert (bilirubin totle d >1,5 3 limite superiore dell norm [LSN] e qulsisi vlore di AST) o sever (bilirubin totle >3 LSN e qulsisi vlore di AST). Modo di somministrzione OPDIVO è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrto per infusione endovenos in un periodo di 30 o di 60 minuti second dell dose (vedere Tbelle 1 e 2). L infusione deve essere somministrt ttrverso un filtro in line, sterile, pirogeno, bsso legme proteico con dimensione dei pori d 1,2 µm. OPDIVO non deve essere somministrto per vi endovenos rpid o con iniezione in bolo. L dose totle necessri di OPDIVO può essere infus direttmente come soluzione 10 mg/ml o può essere diluit in un soluzione iniettbile di sodio cloruro 9 mg/ml (%) oppure in un soluzione iniettbile di glucosio 50 mg/ml (5%) (vedere prgrfo 6.6). Se somministrto in ssocizione d ipilimumb, OPDIVO deve essere somministrto per primo, seguito d ipilimumb nell stess giornt. Usre scche per infusione e filtri seprti per ciscun infusione. Per le istruzioni sull preprzione e mnipolzione del medicinle prim dell somministrzione, vedere il prgrfo Controindiczioni Ipersensibilità l principio ttivo o d uno qulsisi degli eccipienti elencti l prgrfo Avvertenze specili e precuzioni d impiego Qundo è somministrto in ssocizione d ipilimumb, fre riferimento l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di ipilimumb prim di inizire il trttmento. Le rezioni vverse immuno correlte si sono verificte con mggiore frequenz qundo er somministrto in ssocizione d ipilimumb rispetto ll somministrzione di in monoterpi. Grn prte delle rezioni vverse immuno correlte sono migliorte o si sono risolte con misure pproprite quli l somministrzione di corticosteroidi e le modifiche del trttmento (vedere il prgrfo 4.2). Con l terpi di ssocizione sono stti segnlti nche eventi vversi crdici ed emboli polmonre. I pzienti devono essere sottoposti monitorggio continuo delle rezioni vverse crdiche e polmonri ed l monitorggio dei segni clinici, dei sintomi e delle nomlie di lbortorio indictive di squilibri elettrolitici e disidrtzione prim del trttmento e periodicmente durnte il trttmento. Nivolumb in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto in cso di rezioni vverse crdiche o polmonri pericolose per l vit o severe ricorrenti. I pzienti devono essere sottoposti monitorggio continuo (lmeno fino 5 mesi dopo l ultim dose) poiché un rezione vvers con o con in ssocizione d ipilimumb può verificrsi in qulsisi momento durnte l terpi o dopo l su interruzione. In cso di sospette rezioni vverse immuno correlte, deve essere effettut un vlutzione degut per confermre l eziologi o per escludere ltre cuse. In bse ll severità dell rezione vvers, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e devono essere somministrti i corticosteroidi. Se l immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzt per il trttmento di un rezione vvers, un sospensione grdule in un periodo di lmeno 1 mese deve essere inizit dopo il migliormento. Un sospensione grdule rpid può portre d un peggiormento o l ripresentrsi dell rezione vvers. Un terpi immunosoppressiv non corticosteroide deve essere ggiunt se, nonostnte l uso di corticosteroidi, vi è un peggiormento o non vi è lcun migliormento. L somministrzione di o di in ssocizione d ipilimumb non deve essere ripres mentre il pziente st ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o ltr terpi immunosoppressiv. L profilssi ntibiotic deve essere utilizzt per prevenire le infezioni opportunistiche in pzienti che ricevono un terpi immunosoppressiv. Nivolumb o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente in cso di qulsisi rezione vvers sever immuno correlt ricorrente ed in cso di qulsisi rezione vvers immuno correlt pericolos per l vit. Polmonite immuno correlt Polmonite o mltti polmonre interstizile severe, compresi csi con esito ftle, sono stte osservte con in monoterpi o con in ssocizione d ipilimumb (vedere prgrfo 4.8). I pzienti devono essere monitorti per segni e sintomi di polmonite quli lterzioni rdiogrfiche (d es., opcità focli vetro smeriglito, infiltrti chizze), dispne ed ipossi. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlte ll ptologi. In cso di polmonite di grdo 3 o 4, o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente e devono essere iniziti i corticosteroidi equivlenti d un dose di 2 4 mg/kg/die di metilprednisolone. In cso di polmonite (sintomtic) di grdo 2, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e devono essere iniziti i corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al migliormento, l somministrzione di o di in ssocizione d ipilimumb può essere ripres dopo l sospensione grdule dei corticosteroidi. Se vi è un peggiormento o non vi è lcun migliormento nonostnte l inizio dei corticosteroidi, l dose dei corticosteroidi deve essere umentt d un equivlente 2 4 mg/kg/die di metilprednisolone e o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente. Colite immuno correlt Dirre o colite severe sono stte osservte con in monoterpi o con in ssocizione d ipilimumb (vedere prgrfo 4.8). I pzienti devono essere monitorti per dirre e sintomi ddizionli di colite, quli dolore ddominle e muco o sngue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlte ll ptologi. In cso di colite o dirre di grdo 4, o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente e devono essere iniziti i corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone. In cso di colite o dirre di grdo 3, in monoterpi deve essere sospeso e devono essere iniziti i corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al migliormento, l somministrzione di in monoterpi può essere ri

3 pres dopo l sospensione grdule dei corticosteroidi. Se vi è un peggiormento o non vi è lcun migliormento nonostnte l inizio dei corticosteroidi, in monoterpi deve essere interrotto permnentemente. Colite o dirre di grdo 3 osservte con in ssocizione d ipilimumb richiedono l interruzione permnente del trttmento e l inizio di corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone. In cso di colite o dirre di grdo 2, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso. Dirre e colite persistenti devono essere trttte con i corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al migliormento, l somministrzione di o di in ssocizione d ipilimumb può essere ripres dopo l sospensione grdule dei corticosteroidi, ove necessrio. Se vi è un peggiormento o non vi è lcun migliormento nonostnte l inizio dei corticosteroidi, l dose dei corticosteroidi deve essere umentt d un equivlente 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone e o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente. Eptite immuno correlt Eptite sever è stt osservt con in monoterpi o con in ssocizione d ipilimumb (vedere prgrfo 4.8). I pzienti devono essere monitorti per segni e sintomi di eptite quli umento delle trnsminsi e dell bilirubin totle. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlte ll ptologi. In cso di umento delle trnsminsi o dell bilirubin totle di grdo 3 o 4, o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente e devono essere iniziti i corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone. In cso di umento delle trnsminsi o dell bilirubin totle di grdo 2, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi vlori di lbortorio devono essere trttti con i corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al migliormento, l somministrzione di o di in ssocizione d ipilimumb può essere ripres dopo l sospensione grdule dei corticosteroidi, ove necessrio. Se vi è un peggiormento o non vi è lcun migliormento nonostnte l inizio dei corticosteroidi, l dose dei corticosteroidi deve essere umentt d un equivlente 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone e o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente. Nefrite e disfunzione renle immuno correlte Nefrite e disfunzione renle severe sono stte osservte con in monoterpi o con in ssocizione d ipilimumb (vedere prgrfo 4.8). I pzienti devono essere monitorti per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renle. Grn prte dei pzienti present umenti sintomtici dell cretinin sieric. Devono essere escluse eziologie correlte ll ptologi. In cso di umento dell cretinin sieric di grdo 4, o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente e devono essere iniziti i corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone. In cso di umento dell cretinin sieric di grdo 2 o 3, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e devono essere iniziti i corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al migliormento, l somministrzione di o di in ssocizione d ipilimumb può essere ripres dopo l sospensione grdule dei corticosteroidi. Se vi è un peggiormento o non vi è lcun migliormento nonostnte l inizio dei corticosteroidi, l dose dei corticosteroidi deve essere umentt d un equivlente 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone e o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente. Endocrinoptie immuno correlte Endocrinoptie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienz surrenlic (inclus insufficienz drenocorticle secondri), ipofisite (incluso ipopituitrismo), dibete mellito e chetocidosi dibetic sono stte osservte con in monoterpi o con in ssocizione d ipilimumb (vedere prgrfo 4.8). I pzienti devono essere monitorti per segni e sintomi clinici di endocrinoptie e per iperglicemi e modifiche nell funzione tiroide (ll inizio del trttmento, periodicmente durnte il trttmento, e qundo indicto in bse ll vlutzione clinic). I pzienti possono presentrsi con ffticmento, cefle, lterzioni dello stto mentle, dolore ddominle, insolite bitudini intestinli e ipotensione o con sintomi specifici che possono simulre ltre cuse, come metstsi cerebrli o ptologi sottostnte. A meno che non si stt identifict un eziologi lterntiv, segni o sintomi di endocrinoptie devono essere considerti immuno-correlti. In cso di ipotiroidismo sintomtico, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e deve essere inizit, ove necessrio, un terpi sostitutiv con ormone tiroideo. In cso di ipertiroidismo sintomtico, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e deve essere inizito un frmco ntitiroideo, ove necessrio. Se si sospett un infimmzione cut dell tiroide deve essere pres in considerzione l somministrzione di corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al migliormento, l somministrzione di o di in ssocizione d ipilimumb può essere ripres dopo l sospensione grdule dei corticosteroidi, ove necessrio. Il monitorggio dell funzione tiroide deve essere continuto per ssicurre che si utilizzt un pproprit terpi ormonle sostitutiv. Nivolumb o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente in cso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per l vit. In cso di insufficienz surrenlic sintomtic di grdo 2, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e se necessrio deve essere inizit un terpi sostitutiv del corticosteroide fisiologico. Nivolumb o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente in cso di insufficienz surrenlic sever (grdo 3) o pericolos per l vit (grdo 4). Il monitorggio dell funzione surrenlic e dei livelli ormonli deve essere continuto per essere sicuri che si utilizzt un pproprit terpi sostitutiv steroide. In cso di ipofisite sintomtic di grdo 2 o 3, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e se necessrio deve essere inizit un terpi ormonle sostitutiv. Se si sospett un infimmzione cut dell ghindol pituitri deve essere pres in considerzione l somministrzione di corticosteroidi equivlenti d un dose di 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al migliormento, l somministrzione di o di in ssocizione d ipilimumb può essere ripres dopo l sospensione grdule dei corticosteroidi, ove necessrio. Nivolumb o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente in cso di ipofisite pericolos per l vit (grdo 4). Il monitorggio dell funzione pituitri e dei livelli ormonli deve essere continuto per essere sicuri che si utilizzt un pproprit terpi ormonle sostitutiv. In cso di dibete sintomtico, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e se necessrio deve essere inizit un terpi insulinic sostitutiv. Il monitorggio del glucosio emtico deve essere continuto per essere sicuri che si utilizzt un pproprit terpi insulinic sostitutiv. Nivolumb o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente in cso di dibete pericoloso per l vit. Rezioni vverse cutnee immuno-correlte Rsh severo è stto osservto con in ssocizione d ipilimumb e, meno comunemente, con in monoterpi (vedere prgrfo 4.8). Nivolumb o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso in cso di rsh di grdo 3 ed interrotto in cso di rsh di grdo 4. Il rsh severo deve essere trttto con corticosteroidi d lte dosi equivlenti d un dose di 1 2 mg/kg/die di metilprednisolone. Sono stti osservti rri csi di SJS e TEN lcuni dei quli d esito ftle. In cso compino segni o sintomi di SJS o di TEN, il trttmento con o con in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto ed il pziente deve essere invito d un unità specilizzt per l vlutzione ed il trttmento. Se il pziente h sviluppto l SJS o l TEN con l uso di o di in ssocizione d ipilimumb, si rccomnd l interruzione permnente del trttmento (vedere prgrfo 4.2). Deve essere ust cutel nel prendere in considerzione l utilizzo di in un pziente che bbi in precedenz riportto un rezione vvers cutne sever o pericolos per l vit durnte un precedente trttmento con ltri genti nti-tumorli immuno-stimolnti. Altre rezioni vverse immuno correlte Le seguenti rezioni vverse immuno correlte sono stte riportte in meno dell 1% dei pzienti trttti con in monoterpi o in ssocizione d ipilimumb nell mbito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pncretite, uveite, demielinizzzione, neuropti utoimmune (incluse presi fccile e del nervo bducente), sindrome di Guillin Brré, sindrome mistenic, enceflite, gstrite, srcoidosi, duodenite, miosite, miocrdite e rbdomiolisi. Nell esperienz successiv ll commercilizzzione sono stti riportti csi di sindrome di Vogt-Koyngi-Hrd (vedere prgrfo 4.8). In cso di sospette rezioni vverse immuno correlte, devono essere effettute delle vlutzioni degute per confermre l eziologi o per escludere ltre cuse. In bse ll severità dell rezione vvers, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso e devono essere somministrti i corticosteroidi. Al migliormento, l somministrzione di o di in ssocizione d ipilimumb può essere ripres dopo l sospensione grdule dei corticosteroidi. Nivolumb o in ssocizione d ipilimumb deve essere interrotto permnentemente in cso di qulsisi rezione vvers sever immuno correlt ricorrente ed in cso di qulsisi rezione vvers immuno correlt pericolos per l vit. Con o con in ssocizione d ipilimumb sono stti osservti rri csi di miotossicità (miosite, miocrdite e rbdomiolisi), lcuni dei quli d esito ftle. Se il pziente svilupp segni o sintomi di miotossicità, deve essere ttuto un monitorggio stretto ed il pziente deve essere immeditmente invito dllo specilist per l vlutzione ed il trttmento. Sull bse dell severità dell miotossicità, o in ssocizione d ipilimumb deve essere sospeso od interrotto (vedere prgrfo 4.2), e deve essere istituito un trttmente pproprito. Nell fse successiv ll immissione in commercio è stto segnlto il rigetto del trpinto di orgno solido nei pzienti trttti con inibitori PD-1. Il trttmento con può umentre il rischio di rigetto nei destintri di trpinto di orgno solido. In questi pzienti occorre considerre il beneficio del trttmento con rispetto l rischio di un possibile rigetto dell orgno. Rezioni ll infusione Negli studi clinici condotti con o in ssocizione d ipilimumb sono stte riportte rezioni severe ll infusione (vedere prgrfo 4.8). In cso di rezioni ll infusione severe o pericolose per l vit, l infusione di o di in ssocizione d ipilimumb deve essere interrott e deve essere somministrt un pproprit terpi medic. I pzienti con

4 rezione ll infusione lieve o modert possono ricevere o in ssocizione d ipilimumb sotto stretto monitorggio ed utilizzndo l premediczione previst in ccordo lle linee guid locli per l profilssi delle rezioni d infusione. Precuzioni mltti-specifiche Melnom vnzto Dgli studi clinici con o in ssocizione d ipilimumb sono stti esclusi i pzienti con un performnce sttus l bsle 2, metstsi cerebrli ttive o mltti utoimmune ed i pzienti che vevno ricevuto immunosoppressori per vi sistemic prim di entrre negli studi (vedere prgrfi 4.5 e 5.1). Dgli studi clinici nel melnom sono stti esclusi i pzienti con melnom oculre/uvele. Inoltre lo studio CA h escluso i pzienti che vevno vuto rezioni vverse di grdo 4 correlte ll terpi nti CTLA 4 (vedere prgrfo 5.1). In ssenz di dti, deve essere usto con cutel in queste popolzioni dopo ver ttentmente considerto su bse individule il potenzile beneficio/rischio. Rispetto in monoterpi, un umento dell PFS per l ssocizione ed ipilimumb è stto ccertto solo nei pzienti con bss espressione tumorle del PD-L1. Il migliormento in termine di OS di in ssocizione d ipilimumb e in monoterpi è stto simile nei pzienti con lt espressione tumorle del PD-L1 (PDL 1%). Prim di inizire il trttmento con quest ssocizione, si consigli i medici di vlutre ttentmente il singolo pziente e le crtteristiche del tumore, tenendo in considerzione i benefici osservti e l tossicità dell ssocizione rispetto in monoterpi (vedere prgrfi 4.8 e 5.1). Uso di in pzienti con melnom con progressione rpid di mltti I medici devono tenere in considerzione l insorgenz ritrdt dell effetto di prim di inizire il trttmento in un pziente con un progressione rpid dell mltti (vedere prgrfo 5.1). Trttmento diuvnte del melnom Non ci sono dti sul trttmento diuvnte in pzienti con melnom con i seguenti fttori di rischio (vedere prgrfi 4.5 e 5.1) pzienti con precedente mltti utoimmune e con qulsisi condizione che h richiesto un trttmento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone 10 mg o equivlente l giorno) o ltri medicinli immunosoppressivi, pzienti sottoposti precedente terpi per il melnom (d eccezione di pzienti sottoposti chirurgi, rdioterpi diuvnte dopo resezione neurochirurgic di lesioni del sistem nervoso centrle e precedente trttmento diuvnte con interferone completto un numero di mesi 6 prim dell rndomizzzione), pzienti sottoposti precedente terpi con nti-pd-1, nti-pd-l1, nti-pd- L2, nti-cd137, o nticorpi nti CTLA-4 (incluso ipilimumb o qulsisi ltro nticorpo o frmco che specifictmente h come trget l co-stimolzione delle cellule T o le pthwy dei checkpoint), soggetti di età inferiore 18 nni. In ssenz di dti, deve essere usto con cutel in queste popolzioni dopo ver ttentmente considerto su bse individule il potenzile beneficio/rischio. Crcinom polmonre non piccole cellule Dgli studi clinici nel NSCLC sono stti esclusi i pzienti con un performnce sttus l bsle 2, metstsi cerebrli ttive o mltti utoimmune, mltti polmonre interstizile sintomtic, e pzienti che vevno ricevuto un immunosoppressore per vi sistemic prim di entrre nello studio (vedere prgrfi 4.5 e 5.1). In ssenz di dti, deve essere usto con cutel in queste popolzioni e dopo ver ttentmente considerto su bse individule il potenzile beneficio/rischio. I medici devono tenere in considerzione l insorgenz ritrdt dell effetto di prim di inizire il trttmento in pzienti con fttori prognostici più sfvorevoli e/o mltti ggressiv. Nel NSCLC non squmoso è stto osservto un mggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo rispetto l gruppo docetxel. Ai decessi precoci erno ssociti fttori prognostici più sfvorevoli e/o mggiore ggressività dell mltti unitmente d un bss o ssente espressione tumorle del PD-L1 (vedere prgrfo 5.1). Crcinom cellule renli Dllo studio clinico registrtivo nel RCC sono stti esclusi i pzienti con stori di metstsi cerebrli o con metstsi cerebrli concomitnti, mltti utoimmune ttiv, o pzienti ffetti d condizioni mediche che richiedevno un immunosoppressione sistemic (vedere prgrfi 4.5 e 5.1). In ssenz di dti, deve essere usto con cutel in queste popolzioni e dopo ver ttentmente considerto su bse individule il potenzile beneficio/rischio. Linfom di Hodgkin clssico Dgli studi clinici nel chl sono stti esclusi i pzienti con mltti utoimmune ttiv e mltti polmonre interstizile sintomtic (vedere prgrfo 5.1). In ssenz di dti, deve essere usto con cutel in queste popolzioni dopo ver ttentmente considerto su bse individule il potenzile beneficio/ rischio. Complicnze del Trpinto di Cellule Stminli Emopoietiche (HSCT) llogenico nel linfom di Hodgkin clssico Risultti preliminri derivnti dl follow-up di pzienti con chl sottoposti d HSCT llogenico, dopo un precedente esposizione, hnno mostrto un numero più lto del previsto di csi di mltti cut del trpinto verso l ospite (GVHD) e di mortlità correlt l trpinto (TRM). Fino qundo non srnno disponibili ulteriori dti, deve essere effettut, cso per cso, un ttent vlutzione dei potenzili benefici dell HSCT e del possibile umento del rischio di complicnze correlte l trpinto (vedere prgrfo 4.8). Nell fse successiv ll immissione in commercio sono stti segnlti csi di GVHD d insorgenz rpid e sever, lcuni con esito ftle, in pzienti trttti con dopo HSCT llogenico. Il trttmento con può umentre il rischio di GVHD sever e di morte in pzienti che sino stti precedentemente sottoposti HSCT llogenico, principlmente in quelli che bbino vuto un precedente stori di GVHD. In questi pzienti deve essere tenuto in considerzione il beneficio del trttmento con rispetto l possibile rischio (vedere prgrfo 4.8). Crcinom dell Test e del Collo Dllo studio clinico nel SCCHN sono stti esclusi i pzienti con un performnce sttus l bsle 2, metstsi cerebrli o leptomeningee ttive, mltti utoimmune ttiv, condizioni mediche che richiedevno immunosoppressione sistemic, o crcinom del nsofringe o delle ghindole slivri come siti del tumore primrio (vedere prgrfi 4.5 e 5.1). In ssenz di dti, deve essere usto con cutel in queste popolzioni dopo ver ttentmente considerto su bse individule il potenzile beneficio/rischio. I medici devono tenere in considerzione l insorgenz ritrdt dell effetto di prim di inizire il trttmento in pzienti con fttori prognostici più sfvorevoli e/o mltti ggressiv. Nel crcinom dell test e del collo è stto osservto un mggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo rispetto l gruppo docetxel. Fttori ssociti i decessi precoci erno il performnce sttus ECOG, mltti in rpid progressione durnte precedente terpi bse di pltino ed elevto crico tumorle. Crcinom Urotelile Dgli studi clinici nel crcinom urotelile sono stti esclusi i pzienti con un performnce sttus l bsle 2, metstsi cerebrli ttive o metstsi leptomeningee, mltti utoimmune ttiv, o pzienti ffetti d condizioni mediche che richiedevno un immunosoppressione sistemic (vedere prgrfi 4.5 e 5.1). In ssenz di dti, deve essere usto con cutel in queste popolzioni e dopo ver ttentmente considerto su bse individule il potenzile beneficio/rischio. Pzienti sottoposti d un regime dietetico contenuto di sodio controllto Ogni ml di questo medicinle contiene mmol (o 2,5 mg) di sodio. È necessrio tenerne conto qundo vengono trttti pzienti sottoposti d un regime dietetico contenuto di sodio controllto. Sched di Allert per il Pziente Tutti i prescrittori di OPDIVO devono fmilirizzre con le Informzioni per il Medico e le Linee Guid per l Gestione. Il prescrittore deve discutere con il pziente i rischi ssociti ll terpi con OPDIVO. Ad ogni prescrizione, deve essere consegnt l pziente l Sched di Allert per il Pziente. 4.5 Interzioni con ltri medicinli ed ltre forme d interzione Nivolumb è un nticorpo monoclonle umno, pertnto non sono stti condotti studi di interzioni frmcocinetiche. Poiché gli nticorpi monoclonli non sono metbolizzti dgli enzimi del citocromo P450 (CYP) o d ltri enzimi che metbolizzno i frmci, non si prevede che l inibizione o l induzione di questi enzimi d prte dei medicinli co somministrti influisc sull frmcocinetic del. Altre forme di interzione Immunosoppressione sistemic L utilizzo di corticosteroidi sistemici e di ltri immunosoppressori l bsle, prim di inizire, deve essere evitto cus dell loro potenzile interferenz con l ttività frmcodinmic. Tuttvi, corticosteroidi sistemici ed ltri immunosoppressori possono essere utilizzti dopo ver inizito per trttre le rezioni vverse immuno correlte. I risultti preliminri mostrno che l immunosoppressione sistemic dopo l inizio del trttmento con non sembr precludere l rispost. 4.6 Fertilità, grvidnz e llttmento Grvidnz Non vi sono dti reltivi ll uso di in donne in grvidnz. Gli studi sugli nimli hnno mostrto un tossicità embriofetle (vedere prgrfo 5.3). È noto che l IgG4 umn ttrvers l brrier plcentle e è un IgG4; pertnto, può essere trsmesso dll mdre l feto in vi di sviluppo. Nivolumb non è rccomndto durnte l grvidnz o in donne in età fertile che non usno misure contrccettive efficci, meno che il beneficio clinico non si superiore l potenzile rischio. Devono essere uste misure contrccettive efficci per lmeno 5 mesi dopo l ultim dose di. Allttmento Non è noto se si escreto nel ltte mterno. Poiché molti medicinli, inclusi gli nticorpi, possono essere escreti nel ltte umno, un rischio per i neonti/lttnti non può essere escluso. Deve essere pres l decisione se interrompere l llttmento con ltte mterno o interrompere l terpi con tenendo in considerzione il beneficio dell llttmento per il bmbino e il beneficio dell terpi per l donn. Fertilità Non sono stti condotti studi per vlutre l effetto di sull fertilità. Pertnto, non è noto l effetto di sull fertilità mschile e femminile. 4.7 Effetti sull cpcità di guidre veicoli e sull uso di mcchinri Sull bse delle sue proprietà frmcodinmiche, è improbbile che influisc negtivmente sull cpcità di guidre veicoli o di usre mcchinri.

5 In considerzione delle potenzili rezioni vverse quli ffticmento (vedere prgrfo 4.8), i pzienti devono essere vvertiti di usre cutel nell guid di veicoli e nell uso di mcchinri finché non sino sicuri che non interferisc sfvorevolmente su queste loro cpcità. 4.8 Effetti indesiderti Rissunto del profilo di sicurezz Nivolumb usto in monoterpi o in ssocizione d ipilimumb Nei dti ggregti di 3 mg/kg in monoterpi in diversi tipi di tumore (n=2578), con un follow-up minimo compreso tr 2,3 e 28 mesi, le rezioni vverse riportte più frequentemente ( 10%) sono stte ffticmento (30%), rsh (17%), prurito (13%), dirre (13%) e nuse (12%). L mggior prte delle rezioni erno d lievi moderte (grdo 1 o 2). Con un follow-up minimo di 24 mesi nel NSCLC, non sono stti identificti nuovi segnli di sicurezz. Nei dti ggregti di 1 mg/kg in ssocizione d ipilimumb 3 mg/kg nel melnom (n = 448), con un follow-up minimo compreso tr 6 e 28 mesi, le rezioni vverse riportte più frequentemente ( 10%) sono stte rsh (52%), ffticmento (46%), dirre (43%), prurito (36%), nuse (26%), piressi (19%), diminuzione dell ppetito (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%), vomito (14%), rtrlgi (13%), dolore ddominle (13%), cefle (11%) e dispne (10%). L mggior prte delle rezioni erno d lievi moderte (grdo 1 o 2). Tr i pzienti trttti con 1 mg/kg in ssocizione d ipilimumb 3 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 (49%) hnno presentto il primo episodio di rezioni vverse di grdo 3 o 4 durnte l fse inizile di ssocizione. Dei 147 pzienti di questo gruppo che hnno continuto il trttmento nell fse di monoterpi, 47 (32%) hnno mnifestto lmeno un rezione vvers di grdo 3 o 4 durnte l fse di monoterpi. Nivolumb usto in monoterpi per il trttmento diuvnte del melnom Nei dti ggregti di 3 mg/kg in monoterpi nel trttmento diuvnte del melnom (n = 452) le rezioni vverse riportte più frequentemente ( 10%) sono stte ffticmento (46%), rsh (29%), dirre (24%), prurito (23%), nuse (15%), rtrlgi (13%), dolore muscolo-scheletrico (11%), e ipotiroidismo (11%). L mggior prte delle rezioni erno d lievi moderte (grdo 1 o 2). Tbell delle rezioni vverse Le rezioni vverse riportte nei dti ggregti reltivi pzienti trttti con in monoterpi (n = 2578) ed pzienti trttti con in ssocizione d ipilimumb (n = 448) sono elencte nell Tbell 4. Queste rezioni sono elencte secondo l clssificzione per sistemi e orgni e per frequenz. Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100); rro ( 1/10.000, < 1/1.000), molto rro (< 1/10.000); non not (non può essere definit sull bse dei dti post-commercilizzzione disponibili). All interno di ogni gruppo di frequenz le rezioni vverse sono presentte in ordine di grvità decrescente. Tbell 4: Rezioni vverse osservte Infezioni ed infestzioni Nivolumb in monoterpi Nivolumb in ssocizione d ipilimumb Comune infezione delle lte vie respirtorie polmonite, infezione delle lte vie respirtorie Non comune polmonite, bronchite bronchite Tumori benigni, mligni e non specificti (cisti e polipi compresi) Rro Ptologie del sistem emolinfopoietico Molto comune Comune Non comune linfodenite istiocitic necrotizznte (linfodenite di Kikuchi) neutropeni,b eosinofili Disturbi del sistem immunitrio Comune rezione correlt ll infusione c, ipersensibilità c Non comune Rro rezione nfilttic c eosinofili rezione correlt ll infusione, ipersensibilità srcoidosi Non not rigetto del trpinto di orgno solido h rigetto del trpinto di orgno solido h Ptologie endocrine Molto comune ipotiroidismo Comune ipotiroidismo, ipertiroidismo insufficienz surrenlic, ipopituitrismo, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite Non comune Rro insufficienz surrenlic, ipopituitrismo, ipofisite, tiroidite, dibete mellito chetocidosi dibetic chetocidosi dibetic c, dibete mellito c Nivolumb in monoterpi Disturbi del metbolismo e dell nutrizione Molto comune Nivolumb in ssocizione d ipilimumb diminuzione dell ppetito Comune diminuzione dell ppetito disidrtzione Non comune disidrtzione, cidosi metbolic Non not sindrome d lisi tumorle i sindrome d lisi tumorle i Ptologie eptobiliri Comune Non comune Rro eptite c colestsi Ptologie del sistem nervoso Molto comune eptite c cefle Comune neuropti periferic, cefle, cpogiri neuropti periferic, cpogiri Non comune Rro Ptologie dell occhio Comune Non comune polineuropti, neuropti utoimmune (inclus presi del nervo fccile e bducente) sindrome di Guillin-Brré, demielinizzzione, sindrome mistenic, enceflite,c uveite, visione offusct, occhio secco sindrome di Guillin Brré, polineuropti, neurite, prlisi del nervo peroneo, neuropti utoimmune (inclus presi del nervo fccile e bducente), enceflite c uveite, visione offusct Non not sindrome di Vogt-Koyngi-Hrd h sindrome di Vogt-Koyngi-Hrd h Ptologie crdiche Comune tchicrdi Non comune tchicrdi, mlttie del pericrdio j ritmi (inclus ritmi ventricolre),d, fibrillzione trile, miocrdite,f Rro ritmi (inclus ritmi ventricolre) d, fibrillzione trile, miocrdite,f Non not Ptologie vscolri mlttie del pericrdio j Comune ipertensione ipertensione Rro vsculite Ptologie respirtorie, torciche e medistiniche Molto comune dispne Comune polmonite,c, dispne, tosse polmonite,c, emboli polmonre, tosse Non comune versmento pleurico versmento pleurico Rro Ptologie gstrointestinli infiltrto polmonre Molto comune dirre, nuse colite, dirre, vomito, nuse, dolore ddominle Comune colite, stomtite, vomito, dolore ddominle, stipsi, bocc secc stomtite, pncretite, stipsi, bocc secc Non comune pncretite, gstrite perforzione intestinle, gstrite, duodenite Rro ulcer duodenle Ptologie dell cute e del tessuto sottocutneo Molto comune rsh e, prurito rsh e, prurito Comune Non comune vitiligine, cute secc, eritem, lopeci eritem multiforme, psorisi rosce, orticri vitiligine, cute secc, eritem, lopeci, orticri psorisi Rro necrolisi epidermic tossic,f, sindrome di Stevens-Johnson,f necrolisi epidermic tossic,f, sindrome di Stevens-Johnson f Ptologie del sistem muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune rtrlgi Comune dolore muscoloscheletrico g, rtrlgi dolore muscoloscheletrico g

6 Nivolumb in monoterpi Nivolumb in ssocizione d ipilimumb Non comune polimilgi reumtic, rtrite spondilortropti, sindrome di Sjogren, rtrite, miopti, miosite (inclus polimiosite),f, rbdomiolisi,f Rro Ptologie renli e urinrie Comune Non comune sindrome di Sjogren, miopti, miosite (inclus polimiosite),f, rbdomiolisi,f nefrite tubulointerstizile, insufficienz renle (incluso dnno renle cuto),c Ptologie sistemiche e condizioni reltive ll sede di somministrzione insufficienz renle (incluso dnno renle cuto),c nefrite tubulointerstizile Molto comune ffticmento ffticmento, piressi Comune piressi, edem (incluso edem periferico) Non comune dolore, dolore torcico dolore torcico Esmi dignostici b Molto comune Comune umento di AST, umento di ALT, umento dell fosftsi lclin, umento dell lipsi, umento dell milsi, ipoclcemi, umento dell cretinin, iperglicemi c, linfopeni, leucopeni, trombocitopeni, nemi, iperclcemi, iperpotssiemi, ipopotssiemi, ipomgnesiemi, ipontremi umento dell bilirubin totle, ipoglicemi, ipermgnesiemi, iperntremi, diminuzione di peso edem (incluso edem periferico), dolore umento di AST, umento di ALT, umento dell bilirubin totle, umento dell fosftsi lclin, umento dell lipsi, umento dell milsi, umento dell cretinin, iperglicemi c, ipoglicemi, linfopeni, leucopeni, neutropeni, trombocitopeni, nemi, ipoclcemi, iperpotssiemi, ipopotssiemi, ipomgnesiemi, ipontremi iperclcemi, ipermgnesiemi, iperntremi, diminuzione di peso Negli studi clinici completti o in quelli in corso sono stti riportti csi d esito ftle. b Le frequenze degli esmi di lbortorio riflettono l proporzione di pzienti che hnno presentto un peggiormento dei prmetri di lbortorio rispetto l bsle. Vedere di seguito Descrizione di rezioni vverse selezionte; nomlie di lbortorio. c Negli studi clinici completti o in quelli in corso sono stti riportti csi pericolosi per l vit. d L frequenz delle rezioni vverse nell ctegori ptologie crdiche, secondo l clssificzione per sistemi ed orgni indipendentemente dll csulità, è stt più lt nel gruppo che nel gruppo chemioterpi, nell popolzione con melnom metsttico dopo CTLA4/BRAF inibitore. I tssi di incidenz per 100 persone-nno di esposizione sono stti 9,3 vs 0; eventi crdici grvi sono stti riportti dl 4,9% dei pzienti nel gruppo vs 0 pzienti nel gruppo di trttmento scelt dello sperimenttore. Nell popolzione con melnom metsttico non precedentemente trttto, l frequenz delle rezioni vverse crdiche è stt più bss nel gruppo rispetto l gruppo dcrbzin. Tutte le rezioni sono stte considerte dgli sperimenttori non correlte d eccezione dell ritmi (fibrillzione trile, tchicrdi, ed ritmi ventricolre). e Rsh è un termine composito che include, rsh mculoppulre, rsh eritemtoso, rsh pruriginoso, rsh follicolre, rsh mculre, rsh morbilliforme, rsh ppulre, rsh pustulre, rsh ppulosqumoso, rsh vescicolre, rsh generlizzto, rsh esfolitivo, dermtite, dermtite cneiforme, dermtite llergic, dermtite topic, dermtite bollos, dermtite esfolitiv, dermtite psorisiforme, eruzione d frmci e pemfigoide. f Riportto nche in studi l di fuori dei dti ggregti. L frequenz è bst su un progrmm di esposizione estes. g Dolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsle, dolore lle oss, dolore torcico muscolo scheletrico, fstidio muscoloscheletrico, milgi, dolore l collo, dolore lle estremità e dolore spinle. h Evento successivo ll commercilizzzione (vedere nche prgrfo 4.4). i Riportto negli studi clinici e nell fse successiv ll immissione in commercio. J Mlttie del pericrdio è un termine composto che include pericrditi, versmento pericrdico, tmponmento crdico e sindrome di Dressler. Il profilo si sicurezz complessivo di ll dose di 3 mg/kg nel trttmento diuvnte del melnom (n = 452) è stto consistente con quello stbilito per in monoterpi nei vri tipi di tumore. Descrizione di rezioni vverse selezionte Nivolumb o in ssocizione d ipilimumb è ssocito rezioni vverse immuno-correlte. In grn prte dei csi, le rezioni vverse immuno-correlte si sono risolte con un terpi medic pproprit. L interruzione permnente del trttmento è stt necessri in un percentule più elevt di pzienti trttti con in ssocizione d ipilimumb rispetto i pzienti trttti con in monoterpi cus di colite immuno-correlt (rispettivmente 16% e %), eptite immuno-correlt (9% e 1%) ed endocrinoptie immuno-correlte (2,7% e %). Nei pzienti che mnifestvno un evento, corticosteroidi d lte dosi (equivlenti d lmeno 40 mg di prednisone) sono stti necessri in un percentule superiore di pzienti trttti con il regime di ssocizione rispetto i pzienti trttti con in monoterpi per il controllo dell colite immuno-correlt (rispettivmente 46% e 15%), dell eptite immuno-correlt (rispettivmente 46% e 21%), delle endocrinoptie immuno-correlte (rispettivmente 27% e 7%) e delle rezioni vverse cutnee immuno-correlte (rispettivmente 7% e 4%). Le linee guid per l gestione di queste rezioni vverse sono descritte nel prgrfo 4.4. Polmonite immuno correlt Nei pzienti trttti con in monoterpi, l incidenz di polmonite, inclus mltti polmonre interstizile ed infiltrzione polmonre, è stt del 3,4% (87/2578). L mggiornz dei csi sono stti di grdo di severità 1 o 2, riportti rispettivmente nello % (21/2578) e nell 1,7% (44/2578) dei pzienti. Csi di grdo 3 e 4 sono stti riportti, rispettivmente, nello % (19/2578) ed in meno dello % (1/2578) dei pzienti. In questi studi csi di grdo 5 sono stti riportti in meno dello % (2/2578) dei pzienti. Il tempo medino ll insorgenz è stto di 3,6 mesi (rnge: -19,6). L risoluzione si è verifict in 63 pzienti (72,4%) con un tempo medino ll risoluzione di 6,1 settimne (rnge: -96,7 + ); il simbolo + denot un osservzione censurt. Nei pzienti trttti con in ssocizione d ipilimumb, l incidenz di polmonite, inclus l mltti polmonre interstizile, è stt del 7,8% (35/448). I csi di grdo 2, grdo 3 e grdo 4 sono stti riportti, rispettivmente, nel 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e % (1/448) dei pzienti. Uno dei csi di polmonite di grdo 3 è peggiorto in un periodo di 11 giorni ed h vuto un esito ftle. Il tempo medino ll insorgenz è stto di 2,6 mesi (rnge: -12,6). L risoluzione si è verifict in 33 pzienti (94,3%) con un tempo medino ll risoluzione di 6,1 settimne (rnge: -35,1 + ). Colite immuno correlt Nei pzienti trttti con in monoterpi, l incidenz di dirre, colite o movimenti intestinli frequenti è stt del 13,1% (339/2578). L mggiornz dei csi sono stti di grdo 1 o 2, riportti, rispettivmente, nel 8,5% (220/2578) e nel 3,0% (78/2578) dei pzienti. Csi di grdo 3 sono stti riportti nell 1,6% (41/2578) dei pzienti. In questi studi non sono stti riportti csi di grdo 4 o 5. Il tempo medino ll insorgenz è stto di 1,8 mesi (rnge: -26,6). L risoluzione si è verifict in 296 pzienti (88,1%) con un tempo medino ll risoluzione di 2,1 settimne (rnge: -124,4 + ). Nei pzienti trttti con in ssocizione d ipilimumb, l incidenz di dirre o colite è stt del 46,7% (209/448). I csi di grdo 2, grdo 3 e grdo 4 sono stti riportti, rispettivmente, nel 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e % (2/448) dei pzienti. Non sono stti riportti csi di grdo 5. Il tempo medino ll insorgenz è stto di 1,2 mesi (rnge: -22,6). L risoluzione si è verifict in 186 pzienti (89,4%) con un tempo medino ll risoluzione di 3,0 settimne (rnge: -159,4 + ). Eptite immuno correlt Nei pzienti trttti con in monoterpi, l incidenz di nomlie nei test di funzionlità eptic è stt del 6,7% (173/2578). L mggiornz dei csi sono stti di grdo 1 o 2, riportti rispettivmente nel 3,5% (91/2578) e nell 1,2% (32/2578) dei pzienti. Csi di grdo 3 e 4 sono stti riportti, rispettivmente nel 1,6% (41/2578) e nello % (9/2578) dei pzienti. In questi studi non sono stti riportti csi di grdo 5. Il tempo medino ll insorgenz è stto di 2,1 mesi (rnge: -27,6). L risoluzione si è verifict in 132 pzienti (76,7%) con un tempo medino ll risoluzione di 5,9 settimne (rnge: -82,6 + ). Nei pzienti trttti con in ssocizione d ipilimumb, l incidenz di nomlie delle prove di funzionlità eptic è stt del 29,5% (132/448). Csi di grdo 2, grdo 3 e grdo 4 sono stti riportti, rispettivmente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pzienti. Non sono stti riportti csi di grdo 5. Il tempo medino ll insorgenz è stto di 1,5 mesi (rnge: -3). L risoluzione si è verifict in 124 pzienti (93,9%) con un tempo medino ll risoluzione di 5,1 settimne (rnge: -106,9). Nefrite e disfunzione renle immuno correlte Nei pzienti trttti con in monoterpi, l incidenz di nefrite o disfunzione renle è stt del 2,8% (71/2578). L mggiornz dei csi sono stti di grdo 1 o 2, riportti rispettivmente nel 1,6% (41/2578) e nello % (18/2578) dei pzienti. Csi di grdo 3 e 4 sono stti riportti, rispettivmente, nello % (11/2578) ed in meno dello % (1/2578) dei pzienti. In questi studi non sono stti riportti nefrite o disfunzione renle di grdo 5. Il tempo medino ll insorgenz è stto di 2,3 mesi (rnge: -18,2). L risoluzione si è verifict in 42 pzienti (61,8%) con un tempo medino ll risoluzione di 12,1 settimne (rnge: -79,1 + ). Nei pzienti trttti con in ssocizione d ipilimumb, l incidenz di nefrite o disfunzione renle è stt del 5,1% (23/448). I csi di grdo 2, grdo 3 e grdo 4 sono stti riportti, rispettivmente, nel 1,6% (7/448), % (4/448) e % (3/448) dei pzienti. Non sono stti riportti csi di grdo 5. Il tempo medino ll insorgenz è stto di 2,6 mesi (rnge: -21,8). L risoluzione si è verifict in 21 pzienti (91,3%) con un tempo medino ll risoluzione di 2,1 settimne (rnge: -125,1 + ). Endocrinoptie immuno correlte Nei pzienti trttti con in monoterpi, l incidenz di disturbi ll tiroide, inclusi ipotiroidismo o ipertiroidismo, è stt del 9,6% (248/2578). L mggiornz dei csi sono stti di grdo 1 o 2, riportti rispettivmente nel 4,2% (107/2578) e nel 5,4% (139/2578) dei pzienti. Csi di disturbi ll tiroide di grdo 3 sono stti riportti in meno dello % (2/2578) dei pzienti. Sono stti riportti csi di ipofisite (1 di grdo 1, 2 di grdo 2, 5 di grdo 3, e 1 di grdo 4), ipopituitrismo (4 di grdo 2 e 1 grdo 3), insufficienz surrenlic (inclus insufficienz surrenlic secondri) (1 di grdo 1, 9 di grdo 2 e 5 di grdo 3), dibete mellito (incluso dibete mellito di tipo 1)