Riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1 Rissunto delle crtteristiche del prodotto

2 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. INCIVO 375 mg compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Ogni compress rivestit con film contiene 375 mg di telprevir. Eccipiente: 2,3 mg di sodio per compress rivestit con film. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere prgrfo FORMA FARMACEUTICA. Compress rivestit con film. Compresse gille di form llungt, con un lunghezz di circ 20 mm, contrssegnte su un lto con T INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indiczioni terpeutiche. INCIVO, in ssocizione peginterferone lf e ribvirin, è indicto per il trttmento dell eptite C cronic di genotipo 1 in pzienti dulti con eptopti compenst (compres l cirrosi): - che sino nïve l trttmento; - che sino stti precedentemente trttti con interferone lf (pegilto o non pegilto) d solo o in ssocizione ribvirin, compresi i pzienti recidivnti, i prtil responder ed i null responder (vedere prgrfi 4.4 e 5.1). 4.2 Posologi e modo di somministrzione. Il trttmento con INCIVO deve essere inizito e monitorto d un medico con esperienz nell gestione dell eptite C cronic. Posologi. INCIVO, 750 mg (due compresse rivestite con film d 375 mg) deve essere ssunto per vi orle ogni 8 ore con il cibo [l dose totle giornlier è di 6 compresse (2.250 mg)]. Assumere INCIVO senz cibo o senz rispettre l intervllo tr le dosi può risultre in un diminuzione dell concentrzione plsmtic di telprevir che può ridurre l effetto terpeutico di INCIVO. INCIVO deve essere somministrto in ssocizione con ribvirin e peginterferone lf-2 o -2b. Fre riferimento i prgrfi 4.4 e 5.1 rigurdo ll selezione di peginterferone lf-2 o -2b. Per specifiche istruzioni sul dosggio di peginterferone lf e di ribvirin, si deve fre riferimento l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di questi medicinli. Durt del trttmento Pzienti dulti nïve e pzienti recidivnti l precedente trttmento. Il trttmento con INCIVO deve essere inizito in ssocizione peginterferone lf e ribvirin e somministrto per 12 settimne (vedere figur 1). - I pzienti con cido ribonucleico del virus dell eptite C (HCV-RNA) non rilevbile lle settimne 4 e 12 ricevono un ulteriore ciclo di 12 settimne di soli peginterferone lf e ribvirin, per un durt totle del trttmento di 24 settimne. - I pzienti con HCV-RNA rilevbile lle settimne 4 o 12 ricevono un ulteriore ciclo di 36 settimne di soli peginterferone lf e ribvirin, per un durt totle del trttmento di 48 settimne. - Per tutti pzienti con cirrosi prescindere dll non rilevbilità di HCV-RNA lle settimne 4 o 12, è rccomndto un ulteriore ciclo di 36 settimne di soli peginterferone lf e ribvirin, per un durt totle del trttmento di 48 settimne (vedere prgrfo 5.1). Figur 1: Durt del trttmento in pzienti nïve e in pzienti recidivnti l precedente trttmento. INCIVO peginterferone lf + ribvirin peginterferone lf + ribvirin (se rilevbile ll settimn 4 o 12) Settimn 4 Settimn 12 Settimn 24 Settimn 48 I livelli di HCV-RNA devono essere monitorti lle settimne 4 e 12 per determinre l durt del trttmento. Negli studi di fse 3 è stto utilizzto un sensibile test rel-time PCR con un limite di quntificzione di 25 UI/ml e un limite di rilevzione di UI/ml per determinre se i livelli di HCV-RNA fossero non rilevbili (vedere prgrfo 5.1). Livelli rilevbili di HCV-RNA sotto il limite inferiore di quntificzione del test non devono essere usti in sostituzione di non rilevbili per prendere decisioni in merito ll durt del trttmento, poiché ciò potrebbe portre un durt insufficiente del trttmento e tssi di ricdut più elevti. Vedere l tbell 1 per le Linee guid sull interruzione del trttmento con INCIVO, Peginterferone lf e Ribvirin. Durt del trttmento Pzienti dulti già trttti prtil responder o null responder. Il trttmento con INCIVO deve essere inizito in ssocizione peginterferone lf e ribvirin e somministrto per 12 settimne, seguito d un terpi con soli peginterferone lf e ribvirin (senz INCIVO), per un durt complessiv del trttmento di 48 settimne (vedere figur 2). Figur 2: Durt del trttmento per pzienti già trttti prtil responder o null responder. INCIVO peginterferone lf + ribvirin Settimn 4 Settimn 12 Settimn 48 I livelli di HCV-RNA devono essere monitorti lle settimne 4 e 12. Vedere l Tbell 1 per le Linee guid sull interruzione del trttmento con INCIVO, Peginterferone lf e Ribvirin. Tutti i pzienti. Poiché è ltmente improbbile che pzienti con risposte virli indegute rggiungno un rispost virologic sostenut (sustined virologic response - SVR), si rccomnd che i pzienti con HCV-RNA > UI/ml ll settimn 4 o ll settimn 12 interrompno l terpi (fre riferimento ll Tbell 1). HCV RNA > UI/ml ll settimn 12 Tbell 1: Linee guid per l interruzione del trttmento con INCIVO, Peginterferone lf e Ribvirin. Medicinli HCV RNA > UI/ml ll settimn 4 di trttmento di trttmento INCIVO Interruzione definitiv Trttmento con INCIVO completto Peginterferone lf e Ribvirin Interruzione definitiv Trttmento con INCIVO, peginterferone lf e ribvirin. Queste linee guid possono non essere ltrettnto ttendibili qundo è stto utilizzto un trttmento di induzione con peginterferone lf e ribvirin prim di inizire l terpi con INCIVO (vedere prgrfo 5.1). Negli studi di Fse 3, nessuno dei pzienti con HCV-RNA > UI/ml ll settimn 4 o ll settimn 12 h rggiunto l SVR continundo il trttmento con peginterferone lf e ribvirin. Negli studi di Fse 3 in pzienti nïve l trttmento, 4/16 (25%) pzienti con livelli di HCV-RNA tr 100 UI/ml e UI/ml ll settimn 4 hnno rggiunto l SVR. Nei pzienti con HCV-RNA tr 100 UI/ml e UI/ml ll settimn 12, 2/8 (25%) hnno rggiunto l SVR. Nei null responders l trttmento precedente,

3 deve essere pres in considerzione l effettuzione di un ulteriore test HCV-RNA tr le settimne 4 e 12. Se l concentrzione di HCV-RNA è > UI/ml, INCIVO, peginterferone lf e ribvirin devono essere interrotti. Per pzienti che ricevono un trttmento totle di 48 settimne, il peginterferone lf e l ribvirin devono essere interrotti qulor ll settimn 24 o ll settimn 36 si rilevbile l HCV-RNA. INCIVO deve essere ssunto con peginterferone lf e ribvirin, per evitre un fllimento del trttmento. Per evitre il fllimento del trttmento, l dose di INCIVO non deve essere ridott né interrott. Se il trttmento con INCIVO viene interrotto per rezioni vverse l frmco o cus di un rispost virologic insufficiente, il trttmento con INCIVO non deve essere inizito nuovmente. Fre riferimento l rispettivo Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di peginterferone lf e di ribvirin per le linee guid sulle modifiche del dosggio, sulle interruzioni, sospensioni o sull ripres di questi medicinli (vedere prgrfo 4.4). Se un pziente dimentic un dose di INCIVO entro 4 ore dll orrio di ssunzione bitule, deve essere informto di ssumere l dose prescritt di INCIVO il prim possibile, ccompgnt d cibo. Se un pziente dimentic un dose e sono trscorse più di 4 ore dll orrio di ssunzione bitule di INCIVO, non deve ssumere l dose dimentict, m riprendere il normle schem posologico. Popolzioni specili. Insufficienz renle. Non esistono dti clinici sull uso di INCIVO in pzienti con HCV e insufficienz renle di grdo d moderto grve (CrCl 50 ml/min) (vedere prgrfo 4.4). In pzienti HCV-negtivi con insufficienz renle grve, non sono stti osservti cmbimenti clinici rilevnti in seguito ll esposizione telprevir (vedere prgrfo 5.2). Pertnto, non è rccomndto l ggiustmento dell dose di INCIVO nei pzienti con insufficienz renle ffetti d HCV. Non ci sono dti clinici sull uso di INCIVO in pzienti sottoposti d emodilisi. Fre riferimento nche l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di ribvirin per i pzienti con CrCl < 50 ml/min. Insufficienz eptic. L uso di INCIVO non è rccomndto in pzienti con insufficienz eptic di grdo d moderto grve (clsse B o C di Child-Pugh, punteggio 7) o con eptopti scompenst (vedere prgrfo 4.4). Non è necessrio modificre il dosggio di INCIVO, se somministrto pzienti con eptite C e insufficienz eptic lieve (Clsse A di Child-Pugh, punteggio 5-6). Fre riferimento nche l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di peginterferone lf e di ribvirin che sono controindicti con punteggio 6 di Child-Pugh. Anzini. I dti clinici disponibili sull uso di INCIVO in pzienti ffetti d HCV di età 65 nni sono limitti. Popolzione peditric. L sicurezz e l efficci di INCIVO nei bmbini di età < 18 nni non sono stte ncor stbilite. Non ci sono dti disponibili. Modo di somministrzione. I pzienti devono essere informti che le compresse vnno inghiottite intere (vle dire che il pziente non deve msticre, rompere o sciogliere l compress). 4.3 Controindiczioni. Ipersensibilità l principio ttivo o d uno qulsisi degli eccipienti elencti l prgrfo 6.1. co-somministrzione con principi ttivi fortemente metbolizzti dl CYP3A e per i quli le elevte concentrzioni plsmtiche sono ssocite eventi grvi e/o potenzilmente letli. Questi principi ttivi comprendono lfuzosin, miodrone, bepridil, chinidin, stemizolo, terfendin, cispride, pimozide, derivti dell ergot (diidroergotmin, ergometrin, ergotmin, metilergometrin), lovsttin, simvsttin, torvsttin, sildenfil o tdlfil (solo se usto per il trttmento dell ipertensione rterios polmonre) e midzolm o trizolm somministrti per vi orle. co-somministrzione con ntiritmici di clsse I o III d eccezione dell lidocin per uso endovenoso (vedere prgrfo 4.5). co-somministrzione di INCIVO con principi ttivi che inducono fortemente il CYP3A, d esempio rifmpicin, Erb di Sn Giovnni (Hypericum perfortum), crbmzepin, fenitoin e fenobrbitl e che possono quindi comportre un esposizione inferiore e un perdit di efficci di INCIVO. Fre riferimento l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di peginterferone lf e di ribvirin per un elenco delle rispettive controindiczioni, poiché INCIVO deve essere impiegto in ssocizione peginterferone lf e ribvirin. 4.4 Avvertenze specili e precuzioni di impiego. Grve eruzione cutne. Sono stte segnlte grvi eruzioni cutnee seguito del trttmento in ssocizione terpeutic con INCIVO. Negli studi clinici di Fse 2 e 3, controllti con plcebo, è stt segnlt un grve eruzione cutne (principlmente eczemtos, con prurito, che h interessto più del 50% dell superficie corpore) nel 4,8% dei pzienti in terpi con il trttmento in ssocizione con INCIVO, rispetto llo 0,4% che h ricevuto peginterferone lf e ribvirin. Il 5,8% dei pzienti h interrotto soltnto INCIVO cus di eventi di eruzione cutne e il 2,6% dei pzienti h interrotto il trttmento in ssocizione con INCIVO per eventi di eruzione cutne, rispetto nessun pziente fr quelli trttti con peginterferone lf e ribvirin. In studi clinici di Fse 2 e 3, controllti con plcebo, lo 0,4% dei pzienti h vuto un sospett Eruzione Cutne d Frmco con Eosinofili e Sintomi Sistemici (DRESS). Nell esperienz clinic con INCIVO, meno dello 0,1% dei pzienti h vuto l Sindrome di Stevens-Johnson. Tutte queste rezioni si sono risolte con l interruzione del trttmento. DRESS si present come un eruzione cutne con eosinofili ssocit, con un o più delle seguenti crtteristiche: febbre, linfodenopti, edem fccile e coinvolgimento di orgni interni (eptico, renle, polmonre). Si può mnifestre in qulsisi momento dopo l inizio del trttmento, sebbene nell mggiornz dei csi si comprso tr l sest e l decim settimn dopo l inizio del trttmento con INCIVO. I medici prescrittori devono grntire che i pzienti sino totlmente informti in merito l rischio di eruzioni cutnee grvi, ed ll necessità di consultre immeditmente il medico se sviluppno un nuov eruzione cutne o notno il peggiormento di un eruzione cutne già esistente. L progressione di tutte le eruzioni cutnee deve essere monitort fino ll risoluzione delle stesse. L eruzione cutne può richiedere diverse settimne per risolversi. Altri medicinli ssociti grvi rezioni cutnee devono essere usti con cutel durnte l somministrzione del trttmento combinto con INCIVO l fine di evitre potenzile confusione su quli medicinli potrebbero contribuire grvi rezioni cutnee. Per ulteriori informzioni sull eruzione cutne d lieve modert, vedere il prgrfo 4.8. Le rccomndzioni per il monitorggio delle eruzioni cutnee, e per l interruzione di INCIVO, ribvirin e peginterferone lf sono sintetizzte nell tbell seguente: Estensione e crtteristiche delle eruzioni cutnee Eruzione di grdo lieve: eruzione cutne loclizzt e/o eruzione con distribuzione limitt (fino diversi siti isolti sul corpo). Eruzione di grdo moderto: eruzione diffus 50% dell superficie corpore. Rccomndzioni per il Monitorggio delle Eruzioni cutnee, e per l Interruzione di INCIVO, Ribvirin e Peginterferone lf per Eruzione cutne Grve Monitorre l progressione o i sintomi sistemici fino ll risoluzione dell eruzione cutne. Monitorre l progressione o i sintomi sistemici fino ll risoluzione dell eruzione cutne. Prendere in considerzione il consulto di uno specilist in dermtologi. Per l eruzione di grdo moderto che progredisce, deve essere pres in considerzione l interruzione definitiv di INCIVO. Se l eruzione non miglior entro 7 giorni dll sospensione di INCIVO, deve essere interrott l ribvirin. L interruzione di ribvirin può essere necessri nche prim se l eruzione cutne peggior nonostnte l interruzione di telprevir. Peginterferone lf può essere continuto meno che dl punto di vist medico non si indict l interruzione. Eruzione grve: estensione dell eruzione > 50% dell superficie corpore o ssocit con sintomi sistemici rilevnti, ulcerzione delle membrne mucose, lesioni nulri, distccmento dell epidermide. Sospetto o dignosi di eruzioni generlizzte bollose cutnee, DRESS, sindrome di Stevens-Johnson/ necrolisi epidermic tossic, pustolosi cut esntemtic generlizzt, eritem multiforme. Per eruzione di grdo moderto che divent grve ( 50% superficie corpore), interrompere definitivmente INCIVO (vedere sotto). Interrompere immeditmente e definitivmente INCIVO. È rccomndto il consulto di uno specilist in dermtologi.monitorre l progressione o i sintomi sistemici fino ll risoluzione dell eruzione cutne. Peginterferone lf e ribvirin possono essere continuti. Se non si osserv migliormento entro 7 giorni dll interruzione di INCIVO, si deve considerre un interruzione sequenzile o simultne di ribvirin e/o peginterferone lf. Se mediclmente indicto, può essere necessri prim l interruzione di peginterferone lf e ribvirin. Interrompere immeditmente e definitivmente INCIVO, peginterferone lf e ribvirin. Consultre uno specilist in dermtologi. Se il trttmento con INCIVO è stto interrotto, non deve essere ripreso. Fre riferimento nche l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di peginterferone lf e di

4 ribvirin, per le rezioni cutnee grvi ssocite questi medicinli. Anemi. Negli studi clinici di Fse 2 e 3, controllti con plcebo, l incidenz complessiv e l grvità dell nemi sono stte superiori con il trttmento in ssocizione con INCIVO, rispetto ll terpi con i soli peginterferone lf e ribvirin. Sono stti osservti vlori di emoglobin < 10 g/dl nel 34% dei pzienti che hnno ricevuto il trttmento in ssocizione con INCIVO e nel 14% dei pzienti trttti con peginterferone lf e ribvirin. Sono stti osservti vlori di emoglobin < 8,5 g/dl nell 8% dei pzienti che hnno ricevuto il trttmento in ssocizione con INCIVO, rispetto l 2% dei pzienti trttti con peginterferone lf e ribvirin. È stto riscontrto un clo dei livelli di emoglobin durnte le prime 4 settimne di trttmento, con vlori più bssi rggiunti ll fine del trttmento con INCIVO. I vlori dell emoglobin sono grdulmente migliorti l termine del trttmento con INCIVO. L emoglobin deve essere monitort intervlli regolri prim e durnte il trttmento in ssocizione con INCIVO (vedere prgrfo 4.4, Anlisi di lbortorio). Per l gestione dell nemi, fre riferimento l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di ribvirin, reltivmente lle linee guid sull riduzione dell dose. Se ribvirin viene interrott definitivmente per l gestione dell nemi, nche INCIVO deve essere interrotto definitivmente. Se INCIVO viene interrotto per nemi, i pzienti possono continure il trttmento con peginterferone lf e ribvirin. Ribvirin può essere ssunt nuovmente in bse lle linee guid sull modific del dosggio di ribvirin. L dose di INCIVO non deve essere ridott e non può essere somministrto nuovmente in cso di interruzione. Grvidnz e misure contrccettive. Poiché INCIVO deve essere utilizzto in ssocizione peginterferone lf e ribvirin, le controindiczioni e le vvertenze reltive questi medicinli vlgono nche per l ssocizione terpeutic. Sono stti dimostrti significtivi effetti tertogeni e/o embriocidi in tutte le specie nimli esposte ribvirin, pertnto occorre estrem ttenzione nell evitre l grvidnz nelle pzienti di sesso femminile e nelle prtner dei pzienti di sesso mschile. Le pzienti di sesso femminile in età fertile ed i loro prtner, così come i pzienti di sesso mschile e le loro prtner, devono utilizzre 2 misure contrccettive efficci durnte ed in seguito l trttmento con INCIVO come rccomndto nel Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto per ribvirin, e come descritto sotto. I contrccettivi ormonli possono essere continuti m possono non essere ffidbili durnte il trttmento con INCIVO e nei due mesi successivi ll cesszione del trttmento con INCIVO (vedere prgrfo 4.5). Durnte questo periodo, le pzienti in età fertile devono utilizzre due misure contrccettive non-ormonli efficci. Due mesi dopo il completmento del trttmento con INCIVO, i contrccettivi ormonli sono di nuovo ppropriti come uno dei due metodi efficci per il controllo delle nscite. Per ulteriori informzioni, vedere i prgrfi 4.5 e 4.6. Effetti crdiovscolri. I risultti di uno studio condotto in volontri sni hnno dimostrto un modesto effetto di telprevir un dose di mg ogni 8 ore sull intervllo QTcF con un umento medio mssimo plcebo-regolto di 8,0 msec (IC l 90%: 5,1-10,9) (vedere il prgrfo 5.1). L esposizione quest dose er prgonbile quell nei pzienti con infezione d HCV, che hnno ricevuto un dose di INCIVO d 750 mg ogni 8 ore, più peginterferone lf e ribvirin. Non è cert l potenzile rilevnz clinic di questi dti. INCIVO deve essere usto con cutel con gli ntiritmici di Clsse Ic propfenone e flecinide, includendo un pproprito monitorggio clinico e con ECG. Si rccomnd cutel qundo si prescrive INCIVO unitmente medicinli noti per indurre un prolungmento del QT e che sono substrti del CYP3A, come eritromicin, clritromicin, telitromicin, posconzolo, voriconzolo, ketoconzolo, tcrolimo, slmeterolo (vedere prgrfo 4.5). Deve essere evitt l co-somministrzione di INCIVO e domperidone (vedere prgrfo 4.5). INCIVO può umentre le concentrzioni del frmco co-somministrto, comportndo un umento del rischio di rezioni vverse crdiche ssocite. Nel cso in cui l co-somministrzione di tli medicinli e INCIVO si ritenut strettmente necessri, si rccomnd di effetture un monitorggio clinico, comprese vlutzioni dell ECG. Vedere nche il prgrfo 4.3 per i medicinli che risultno controindicti con INCIVO. Evitre l uso di INCIVO in pzienti con prolungmento congenito del QT, o con nmnesi fmilire di prolungmento congenito del QT o di morte improvvis. Nel cso in cui il trttmento con INCIVO si ritenuto strettmente necessrio, occorre monitorre i pzienti ttentmente ed effetture vlutzioni dell ECG. Usre INCIVO con cutel in pzienti con: - nmnesi di prolungmento del QT cquisito; - brdicrdi clinicmente rilevnte (frequenz crdic persistente < 50 bpm); - nmnesi di insufficienz crdic con ridott frzione di eiezione ventricolre sinistr; - necessità di ssumere medicinli noti per prolungre l intervllo del QT, m il metbolismo dei quli non si principlmente dipendente dl CYP3A4 (d esempio, metdone, vedere prgrfo 4.5). Tli pzienti devono essere ttentmente monitorti, incluse vlutzioni dell ECG. I disturbi elettrolitici (d esempio ipokliemi, ipomgnesiemi e ipoclcemi) devono essere monitorti e corretti, se necessrio, prim di inizire il trttmento con INCIVO e durnte l terpi. Anlisi di lbortorio. I livelli di HCV-RNA devono essere monitorti lle settimne 4 e 12, e in bse qunto clinicmente indicto (vedere nche le linee guid per l interruzione di INCIVO, prgrfo 4.2). Le vlutzioni di lbortorio di seguito riportte (esme emocromocitometrico completo con cont leucocitri differenzile, elettroliti, cretinin sieric, test di funzionlità eptic, TSH, cido urico) devono essere effettute in tutti i pzienti prim di inizire il trttmento in ssocizione con INCIVO. Seguono i vlori bsli rccomndti per inizire il trttmento in ssocizione con INCIVO: - Emoglobin: 12 g/dl (donne); 13 g/dl (uomini) - Cont pistrinic /mm 3 - Cont ssolut dei neutrofili 1.500/mm 3 - Funzionlità tiroide degutmente controllt (TSH) - Clernce dell cretinin clcolt 50 ml/min.- Potssio 3,5 mmol/l. Si rccomnd di eseguire le vlutzioni emtologiche (compres l cont leucocitri differenzile) lle settimne 2, 4, 8 e 12 e successivmente, qundo clinicmente opportuno. Si rccomnd di effetture le vlutzioni chimiche (elettroliti, cretinin sieric, cido urico, enzimi eptici, bilirubin, TSH) con l stess frequenz degli esmi emtologici o secondo qunto richiesto dl punto di vist clinico (vedere prgrfo 4.8). Fre riferimento l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di peginterferone lf e di ribvirin, compresi i requisiti per il test di grvidnz (vedere prgrfo 4.6). Uso di INCIVO in ssocizione con peginterferone lf-2b. Gli studi di Fse 3 sono stti tutti condotti con peginterferone lf-2 in ssocizione con INCIVO e ribvirin. Non ci sono dti sull uso di INCIVO in ssocizione con peginterferone lf-2b in pzienti pre-trttti e dti limitti nei pzienti nïve. In uno studio in perto, i pzienti nïve trttti con peginterferone lf-2/ribvirin (n=80) o peginterferone lf-2b/ribvirin (n=81) in ssocizione con INCIVO, hnno vuto percentuli simili di SVR. Tuttvi, i pzienti trttti con peginterferone lf-2b hnno vuto più di frequente brekthrough virologico (rilzo dell cric virle in corso di trttmento), ed vevno minore probbilità di soddisfre i criteri per ridurre l durt del trttmento totle (vedere prgrfo 5.1). Aspetti generli. INCIVO non deve essere somministrto in monoterpi e deve essere prescritto solo in ssocizione entrmbi i medicinli peginterferone lf e ribvirin. Il Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di peginterferone lf e di ribvirin deve essere pertnto consultto prim di inizire l terpi con INCIVO. Non esistono dti clinici su pzienti sottoposti nuovmente trttmento, dopo fllimento dell terpi bse di un inibitore dell protesi NS3-4A dell HCV (vedere prgrfo 5.1). Rispost virologic insufficiente. Nei pzienti che hnno un rispost virle indegut, è necessrio interrompere il trttmento (vedere prgrfi 4.2 e 4.4, Anlisi di lbortorio). Uso di INCIVO nel trttmento di ltri genotipi di HCV. Non ci sono dti clinici sufficienti per supportre il trttmento di pzienti con genotipi di HCV diversi dl genotipo 1. Pertnto, è controindicto l uso di INCIVO in pzienti con HCV di genotipo diverso d 1. Insufficienz renle. L sicurezz e l efficci in pzienti con insufficienz renle d modert grve (CrCl < 50 ml/min) e in pzienti sottoposti d emodilisi non sono stte stbilite. Fre riferimento l prgrfo 4.4, Anlisi di lbortorio. Fre nche riferimento l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di ribvirin per i pzienti con CrCL < 50 ml/min (vedere nche prgrfi 4.2 e 5.2). Insufficienz eptic. INCIVO non è stto studito in pzienti con insufficienz eptic grve (clsse C di Child-Pugh, punteggio 10) o con eptopti scompenst e pertnto il suo uso non è rccomndto in queste popolzioni di pzienti. INCIVO non è stto studito in pzienti infetti d HCV con insufficienz eptic modert (clsse B di Child-Pugh, punteggio 7-9). In pzienti HCV negtivi con insufficienz eptic modert, è stt osservt un riduzione dell esposizione telprevir. Non è stt determint l dose pproprit di INCIVO per i pzienti ffetti d eptite C con insufficienz eptic modert. In questi pzienti, l uso di INCIVO non è pertnto rccomndto (vedere i prgrfi 4.2 e 5.2). Fre riferimento l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di peginterferone lf e di ribvirin, che devono essere co-somministrti con INCIVO. Pzienti trpintti. Non sono disponibili dti clinici sul trttmento di pzienti nell fse pre-, peri- e post-trpinto di fegto o ltro orgno con INCIVO in ssocizione peginterferone lf e ribvirin (vedere nche il prgrfo 4.5, Immunosoppressori). Co-infezione d HCV/HIV (virus dell immunodeficienz umn). INCIVO in ssocizione con peginterferone lf e ribvirin è stto vlutto in 60 pzienti con infezione d HIV, nel trttmento dell HCV in pzienti nïve che non erno in terpi ntiretrovirle per HIV o che erno in trttmento con efvirenz o tznvir/ritonvir in ssocizione con tenofovir disoproxil fumrto ed emtricitbin o lmivudin (vedere prgrfi 4.8 e 5.1). Fre riferimento l prgrfo 4.5 per le interzioni rilevnti con gli genti ntivirli-hiv. Co-infezione d HCV/HBV (virus dell eptite B). Non esistono dti disponibili sull uso di INCIVO in pzienti con co-infezione d HCV/HBV. Popolzione peditric. L uso di INCIVO è controindicto nei bmbini e negli dolescenti di età inferiore 18 nni, poiché l sicurezz e l efficci in quest popolzione di pzienti non sono stte stbilite. Mlttie dell tiroide. Durnte il trttmento di combinzione con INCIVO può verificrsi l umento dell tireotropin (TSH), che può indicre il peggiormento o l ricomprs di ipotiroidismo pre-esistente o pssto, o un nuov insorgenz di ipotiroidismo (vedere prgrfo 4.8). I livelli di TSH devono essere determinti prim e durnte il trttmento di combinzione con INCIVO e trttti in modo clinicmente pproprito, includendo un potenzile ggiustmento dell terpi sostitutiv tiroide in pzienti con ipotiroidismo pre-esistente (vedere prgrfo 4.4, Anlisi di lbortorio). Informzioni importnti su lcuni eccipienti di INCIVO. Questo frmco contiene circ 2,3 mg di sodio per compress, che deve essere tenuto in considerzione per i pzienti in regime limentre contenuto di sodio controllto. 4.5 Interzioni con ltri medicinli ed ltre forme di interzione. Telprevir è metbolizzto livello eptico dl CYP3A ed è un substrto dell glicoprotein P (P-gp). Altri enzimi possono essere coinvolti nel metbolismo. L co-somministrzione di INCIVO e di medicinli che inducono il CYP3A e/o l P-gp può ridurre le concentrzioni pl-

5 smtiche di telprevir. L co-somministrzione di INCIVO e di medicinli che inibiscono il CYP3A e/o l P-gp può umentre le concentrzioni plsmtiche di telprevir. L somministrzione di INCIVO può umentre l esposizione sistemic i medicinli che sono substrti del CYP3A o dell P-gp, che potrebbero umentre o prolungre il proprio effetto terpeutico e le rezioni vverse. Non è noto se telprevir si un substrto, induttore o inibitore delle proteine trsporttrici di medicinli diverse dll P-gp. Sull bse dei risultti degli studi clinici di interzione frmco-frmco, non può essere esclus l induzione di enzimi metbolici per telprevir. Sono stti effettuti studi di interzione solo negli dulti. Controindiczioni di uso concomitnte (vedere prgrfo 4.3). INCIVO non deve essere somministrto contempornemente medicinli che sono ltmente dipendenti dl CYP3A per l clernce e per i quli le elevte concentrzioni plsmtiche sono ssocite d eventi grvi e/o potenzilmente ftli quli ritmi crdic (es. miodrone, stemizolo, bepridil, cispride, pimozide, chinidin, terfendin), o vsospsmo periferico oppure ischemi (es. diidroergotmin, ergometrin, ergotmin, metilergometrin), o miopti, compres rbdomiolisi (es. lovsttin, simvsttin, torvsttin), o sedzione prolungt o umentt o depressione respirtori (es. midzolm o trizolm somministrti per vi orle), o ipotensione o ritmi crdic (es. lfuzosin e sildenfil per l ipertensione rterios polmonre). IN- CIVO non deve essere somministrto contempornemente d ntiritmici di Clsse I o III, eccetto l lidocin per somministrzione endovenos. INCIVO deve essere usto con cutel con gli ntiritmici di Clsse Ic propfenone e flecinide, includendo un pproprito monitorggio clinico ed ECG (vedere prgrfo 4.4). Rifmpicin. Rifmpicin riduce l AUC plsmtic di telprevir di circ il 92%. Pertnto, INCIVO non deve essere co-somministrto con rifmpicin. Erb di Sn Giovnni (Hypericum perfortum). Le concentrzioni plsmtiche di telprevir possono essere ridotte dll uso concomitnte di preprti di origine vegetle contenenti l Erb di Sn Giovnni (Hypericum perfortum). I preprti di origine vegetle che contengono l Erb di Sn Giovnni non devono pertnto essere ssociti INCIVO. Crbmzepin, fenitoin e fenobrbitl. L co-somministrzione con induttori può portre d un minore esposizione telprevir con il rischio di un minore efficci. Potenti induttori di CYP3A, come crbmzepin, fenitoin e fenobrbitl, sono controindicti (vedere prgrfo 4.3). Induttori lievi e moderti di CYP3A. Gli induttori lievi e moderti di CYP3A devono essere evitti, prticolrmente in pzienti che sono precedenti non-responders (prtil o null responders peginterferone lf/ribvirin), meno che non vengno dte specifiche rccomndzioni di dosggio (fre riferimento ll tbell 2). Altre ssocizioni. L Tbell 2 fornisce rccomndzioni sul dosggio in seguito interzioni frmcologiche con INCIVO. Tli rccomndzioni si bsno su studi d interzione frmcologic (indicti con *) oppure sulle interzioni previste in bse l livello di interzione tteso ed l potenzile di rezioni vverse grvi o di perdit di efficci. L direzione dell frecci ( = umento, = riduzione, = nessun cmbimento) di ciscun prmetro frmcocinetico, si bs sull intervllo di confidenz l 90% del rpporto medio geometrico entro ( ), inferiore ( ) o superiore ( ) un intervllo di %. Tbell 2: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SUL DOSAGGIO CON ALTRI PRODOTTI MEDICINALI Medicinli per re terpeutic Effetto sull concentrzione di INCIVO o del frmco concomitnte e possibile meccnismo Commento clinico ANTIARITMICI lidocin (endovenoso) lidocin Si richiede cutel e si rccomnd un monitorggio clinico qundo lidocin per uso endovenoso viene somministrt per il trttmento dell ritmi ventricolre cut. digossin* ANTIBATTERICI clritromicin eritromicin telitromicin trolendomicin ANTICOAGULANTI wrfrin digossin AUC 1,85 (1,70-2,00) 1,50 (1,36-1,65) effetto sul trsporto dell P-gp nell intestino telprevir ntibtterici o wrfrin modulzione di enzimi metbolici Inizilmente, deve essere prescritt l dose più bss di digossin. Le concentrzioni di digossin sieric devono essere monitorte e utilizzte per l titolzione del dosggio di digossin, così d ottenere l effetto clinico desiderto. Si richiede cutel e si rccomnd un monitorggio clinico se co-somministrti INCIVO. Con clritromicin ed eritromicin sono stti segnlti csi di prolungmento dell intervllo del QT e di torsde de pointes. Il prolungmento dell intervllo del QT è stto segnlto con telitromicin (vedere prgrfo 4.4). Si rccomnd di monitorre il tempo di protrombin internzionle (interntionl normlised rtio - INR), in cso di co-somministrzione di wrfrin e telprevir. dbigtrn dbigtrn telprevir effetto sul trsporto dell P-gp nell intestino Si richiede cutel e si rccomnd un monitorggio clinico e di lbortorio. ANTICONVULSIVI crbmzepin fenobrbitle fenitoin telprevir crbmzepin o fenitoin o fenobrbitl induzione del CYP3A per nticonvulsivi, e per telprevir. L co-somministrzione con questi genti è controindict. ANTIDEPRESSIVI escitloprm* telprevir escitloprm AUC 0,65 (0,60-0,70) 0,70 (0,65-0,76) 0,58 (0,52-0,64) meccnismo non noto Non è not l rilevnz clinic. Può rendersi necessrio un umento dell dose, se ssocito telprevir.

6 trzodone ANTIEMETICI domperidone ANTIMICOTICI ketoconzolo* itrconzolo posconzolo voriconzolo trzodone domperidone ketoconzolo (200 mg) AUC 2,25 (1,93-2,61) 1,75 (1,51-2,03) ketoconzolo (400 mg) AUC 1,46 (1,35-1,58) 1,23 (1,14-1,33) telprevir (con ketoconzolo 400 mg) AUC 1,62 (1,45-1,81) 1,24 (1,10-1,41) itrconzolo posconzolo o voriconzolo. A cus di enzimi multipli coinvolti nel metbolismo di voriconzolo, è difficile prevedere l interzione con telprevir. L co-somministrzione può comportre possibili eventi vversi come nuse, cpogiri, ipotensione e sincope. Se trzodone è utilizzto con telprevir, l ssocizione deve essere impiegt con cutel e deve essere pres in considerzione un dose inferiore di trzodone. Deve essere evitt l co-somministrzione di domperidone con INCIVO (vedere prgrfo 4.4). Qundo è necessri l co-somministrzione, sono controindicte elevte dosi di itrconzolo (> 200 mg/die) o di ketoconzolo (> 200 mg/die). Si richiede cutel e si rccomnd un monitorggio clinico per itrconzolo, posconzolo e voriconzolo. Con voriconzolo e posconzolo sono stti segnlti csi di prolungmento dell intervllo del QT e di torsde de pointes. Il prolungmento dell intervllo QT è stto segnlto con ketoconzolo (vedere prgrfo 4.4). Voriconzolo non deve essere somministrto pzienti in terpi con telprevir, meno che un vlutzione del rpporto rischio/beneficio non ne giustifichi l impiego. ANTIGOTTOSI colchicin ANTIMICOBATTERICI rifbutin colchicin telprevir rifbutin induzione del CYP3A per rifbutin, per telprevir I pzienti con insufficienz renle o eptic non devono ssumere colchicin ssieme d INCIVO, cus del rischio di tossicità dell colchicin. Nei pzienti con funzionlità renle ed eptic nell norm si rccomnd di interrompere il trttmento con colchicin, o di effetture solo un trttmento limitto di colchicin dose ridott. Telprevir può essere meno efficce cus dell riduzione delle concentrzioni. L uso concomitnte di rifbutin e telprevir è controindicto. rifmpicin* BENZODIAZEPINE lprzolm* telprevir AUC 0,08 (0,07-0,11) 0,14 (0,11-0,18) rifmpicin induzione del CYP3A per rifmpicin, inibizione del CYP3A per telprevir lprzolm AUC 1,35 (1,23-1,49) 0,97 (0,92-1,03) L co-somministrzione di rifmpicin con telprevir è controindict. Rilevnz clinic non not. midzolm* somministrto per vi prenterle midzolm* somministrto per vi orle trizolm somministrto per vi orle midzolm (endovenoso) AUC 3,40 (3,04-3,79) 1,02 (0,80-1,31) midzolm (orle) AUC 8,96 (7,75-10,35) 2,86 (2,52-3,25) trizolm inibizione di CYP3A L co-somministrzione deve essere effettut in un mbiente che grntisc un monitorggio clinico e un idone gestione medic in cso di depressione respirtori e/o sedzione prolungt. Deve essere pres in considerzione un riduzione del dosggio di midzolm somministrto per vi prenterle, soprttutto se viene somministrt più di un singol dose di midzolm. L co-somministrzione di midzolm o trizolm per vi orle e telprevir è controindict.

7 zolpidem (sedtivo non benzodizepinico)* zolpidem AUC 0,53 (0,45-0,64) 0,58 (0,52-0,66) meccnismo non noto BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO mlodipin* mlodipin AUC 2,79 (2,58-3,01) 1,27 (1,21-1,33) Rilevnz clinic non not. L umento dell dose di zolpidem può essere richiesto per mntenere l efficci. Occorre cutel e deve essere pres in considerzione un riduzione dell dose di mlodipin. Si rccomnd un monitorggio clinico. diltizem felodipin nicrdipin nifedipin nisoldipin verpmil CORTICOSTEROIDI Sistemici desmetsone inlti/nsli fluticsone budesonide bloccnti del cnle del clcio e/o effetto sul trsporto dell P-gp nell intestino telprevir induzione del CYP3A fluticsone budesonide Si richiede cutel e si rccomnd un monitorggio clinico dei pzienti. L uso concomitnte può provocre un perdit dell effetto terpeutico di telprevir. Pertnto quest ssocizione deve essere utilizzt con cutel, oppure occorre prendere in considerzione lterntive terpeutiche. L co-somministrzione di fluticsone o budesonide e telprevir è controindict meno che il beneficio potenzile per il pziente non superi il rischio di effetti collterli dei corticosteroidi sistemici. ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER L ENDOTELINA bosentn bosentn telprevir induzione del CYP3A per bosentn, per telprevir Si richiede cutel e si rccomnd un monitorggio clinico. ANTIVIRALI CONTRO IL VIRUS DELL HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI (IP) DELL HIV tznvir/ritonvir* telprevir AUC 0,80 (0,76-0,85) 0,79 (0,74-0,84) 0,85 (0,75-0,98) tznvir AUC 1,17 (0,97-1,43) 0,85 (0,73-0,98) 1,85 (1,40-2,44) per telprevir Un monitorggio clinico e di lbortorio è rccomndto per iperbilirubinemi (vedere prgrfo 4.4). drunvir/ritonvir* telprevir AUC 0,65 (0,61-0,69) 0,64 (0,61-0,67) 0,68 (0,63-0,74) drunvir/ritonvir AUC 0,60 (0,57-0,63) 0,60 (0,56-0,64) 0,58 (0,52-0,63) meccnismo non noto L co-somministrzione di drunvir/ritonvir e telprevir non è rccomndt (vedere prgrfo 4.4 sui pzienti). fosmprenvir/ritonvir* telprevir AUC 0,68 (0,63-0,72) 0,67 (0,63-0,71) 0,70 (0,64-0,77) mprenvir AUC 0,53 (0,49-0,58) 0,65 (0,59-0,70) 0,44 (0,40-0,50) meccnismo non noto L co-somministrzione di fosmprenvir/ritonvir e telprevir non è rccomndt (vedere prgrfo 4.4).

8 lopinvir/ritonvir* telprevir AUC 0,46 (0,41-0,52) 0,47 (0,41-0,52) 0,48 (0,40-0,56) lopinvir AUC 1,06 (0,96-1,17) 0,96 (0,87-1,05) 1,14 (0,96-1,36) meccnismo non noto L co-somministrzione di lopinvir/ritonvir e telprevir non è rccomndt (vedere prgrfo 4.4). ANTIVIRALI CONTRO IL VIRUS DELL HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA efvirenz* telprevir mg ogni 8 h (reltivo 750 mg ogni 8 h) AUC 0,82 (0,73-0,92) 0,86 (0,76-0,97) 0,75 (0,66-0,86) efvirenz (+ TVR mg ogni 8 h) AUC 0,82 (0,74-0,90) 0,76 (0,68-0,85) 0,90 (0,81-1,01) induzione del CYP3A per efvirenz. Se co-somministrto, deve essere usto telprevir mg ogni 8 h (vedere prgrfo 4.4). tenofovir disoproxil fumrto* telprevir AUC 1,00 (0,94-1,07) 1,01 (0,96-1,05) 1,03 (0,93-1,14) bcvir zidovudin tenofovir AUC 1,30 (1,22-1,39) 1,30 (1,16-1,45) 1,41 (1,29-1,54) effetto sul trsporto dell P-gp nell intestino Non studito. È necessrio intensificre il monitorggio clinico e di lbortorio (vedere prgrfo 4.4). Non può essere escluso un effetto di telprevir sull enzim UDP-glucoroniltrnsfersi, e ciò può influenzre le concentrzioni plsmtiche di bcvir e zidovudin. etrvirin* rilpivirin* INIBITORI DELL INTEGRASI rltegrvir* telprevir 750 mg ogni 8 ore AUC 0,84 (0,71-0,98) 0,90 (0,79-1,02) 0,75 (0,61-0,92) etrvirin (+ TVR 750 mg ogni 8 ore) AUC 0,94 (0,85-1,04) 0,93 (0,84-1,03) 0,97 (0,86-1,10) telprevir 750 mg ogni 8 ore AUC 0,95 (0,76-1,18) 0,97 (0,79-1,21) 0,89 (0,67-1,18) rilpivirin (+ TVR 750 mg ogni 8 ore) AUC 1,78 (1,44-2,20) 1,49 (1,20-1,84) 1,93 (1,55-2,41) telprevir AUC 1,07 (1,00-1,15) 1,07 (0,98-1,16) 1,14 (1,04-1,26) rltegrvir AUC 1,31 (1,03-1,67) 1,26 (0,97-1,62) 1,78 (1,26-2,53) Se co-somministrto, non è richiesto l ggiustmento dell dose. Se co-somministrto, non è richiesto l ggiustmento dell dose. Se co-somministrto, non è richiesto l ggiustmento dell dose.

9 INIBITORI DELL HMG-CoA REDUTTASI torvsttin* torvsttin AUC 7,88 (6,82-9,07) 10,6 (8,74-12,85) CONTRACCETTIVI ORMONALI/ESTROGENI etinilestrdiolo* noretindrone* etinilestrdiolo AUC 0,72 (0,69-0,75) 0,74 (0,68-0,80) 0,67 (0,63-0,71) noretindrone AUC 0,89 (0,86-0,93) 0,85 (0,81-0,89) 0,94 (0,87-1,00) meccnismo non noto L co-somministrzione di torvsttin e telprevir è controindict. È necessrio utilizzre misure contrccettive non ormonli ggiuntive qundo vengono co-somministrti contrccettivi ormonli e telprevir. Le pzienti che ssumono estrogeni come terpi ormonle sostitutiv devono essere monitorte clinicmente per individure eventuli segni di crenz di estrogeni. Fre riferimento i prgrfi 4.4 e 4.6. IMMUNOSOPPRESSORI ciclosporin* tcrolimus* sirolimus ciclosporin AUC 4,64 (3,90-5,51) 1,32 (1,08-1,60) tcrolimus AUC 70,3 (52,9-93,4)** 9,35 (6,73-13,0)** sirolimus telprevir **clcolti sull bse dei dti ottenuti con un riduzione dell dose Srnno richieste significtive riduzioni dell dose di immunosoppressore e un prolungmento degli intervlli tr le dosi. Durnte l co-somministrzione con telprevir, si rccomnd un ttento monitorggio dei livelli emtici dell immunosoppressore, dell funzionlità renle e degli effetti correlti ll immunosoppressore. Tcrolimus può prolungre l intervllo del QT (vedere prgrfo 4.4)., inibizione delle proteine di trsporto. BETA-AGONISTI DA INALAZIONE slmeterolo slmeterolo L somministrzione concomitnte di slmeterolo e telprevir non è rccomndt. L ssocizione può comportre un umento del rischio di eventi vversi crdiovscolri ssociti slmeterolo, compreso il prolungmento del QT, plpitzioni e tchicrdi sinusle (vedere prgrfo 4.4). ANALGESICI NARCOTICI metdone* R-metdone AUC 0,71 (0,66-0,76) 0,71 (0,66-0,76) 0,69 (0,64-0,75) Nessun effetto sull concentrzione di R-metdone non legto. Spizzmento del metdone dlle proteine plsmtiche. Non occorre lcun ggiustmento del dosggio di metdone qundo s inizi l co-somministrzione con telprevir. Tuttvi, si rccomnd di effetture un monitorggio clinico, poiché è possibile che in lcuni pzienti si rend necessrio un ggiustmento dell dose di metdone durnte l terpi di mntenimento. Sono stti segnlti csi di prolungmento dell intervllo del QT e di torsde de pointes con metdone (vedere prgrfo 4.4). L ECG deve essere monitorto l bsle e regolrmente durnte il trttmento con telprevir. buprenorfin* INIBITORI DELLA PDE-5 sildenfil tdlfil vrdenfil buprenorfin AUC 0,96 (0,84-1,10) 0,80 (0,69-0,93) 1,06 (0,87-1,30) inibitori dell PDE-5 Nessun ggiustmento dell dose di buprenorfin è richiesto qundo co-somministrto con telprevir. Non è rccomndt l co-somministrzione di sildenfil o vrdenfil e telprevir. Tdlfil per il trttmento dell disfunzione erettile può essere usto con cutel un dose singol non superiore ll dose di 10 mg in 72 ore e con un umento del monitorggio degli eventi vversi ssociti tdlfil. L co-somministrzione di sildenfil o tdlfil e telprevir nel trttmento dell ipertensione rterios polmonre è controindict.

10 INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA esomeprzolo* telprevir AUC 0,98 (0,91-1,05) 0,95 (0,86-1,06) Gli inibitori dell pomp protonic possono essere impiegti senz lcun modific del dosggio. 4.6 Fertilità, grvidnz e llttmento. Grvidnz. Non ci sono dti sull uso di INCIVO in donne in grvidnz. Gli studi nimli sono insufficienti rispetto ll tossicità riproduttiv umn (vedere prgrfo 5.3). INCIVO non è rccomndto durnte l grvidnz e in donne in età fertile che non utilizzno sistemi contrccettivi. Misure contrccettive in mschi e femmine. Poiché INCIVO deve essere utilizzto in ssocizione peginterferone lf e ribvirin, le controindiczioni e le vvertenze reltive questi medicinli vlgono nche per l ssocizione terpeutic. A cus del trttmento di ssocizione con peginterferone lf e ribvirin, le pzienti di sesso femminile in età fertile e i loro prtner, così come i pzienti di sesso mschile e le loro prtner femminili, devono utilizzre 2 misure contrccettive efficci durnte il trttmento con INCIVO. è rccomndt un terpi contrccettiv dopo il completmento del trttmento con INCIVO, come riportto nel Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto, e come descritto di seguito. I contrccettivi ormonli possono essere continuti m possono non essere ffidbili durnte il trttmento con INCIVO e per i due mesi successivi ll cesszione di INCIVO (vedere prgrfo 4.5). Durnte questo periodo le pzienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzre due metodi contrccettivi non ormonli. Due mesi dopo l ultimzione del trttmento con INCIVO, è possibile riprendere contrccettivi ormonli come un delle due misure contrccettive efficci richieste. Fre riferimento l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di ribvirin e peginterferone lf per informzioni ggiuntive. Allttmento. Telprevir e il suo mggior metbolit sono escreti nel ltte di rtto (vedere prgrfo 5.3). Non è noto se telprevir si escreto nel ltte mterno umno. A cus delle potenzili rezioni vverse nei neonti llttti l seno, dovute l trttmento combinto di INCIVO con peginterferone lf e ribvirin, l llttmento deve essere interrotto prim dell inizio del trttmento. Fre riferimento nche l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di ribvirin. Fertilità. INCIVO non h vuto effetti sull fertilità o fecondità, qundo vlutto nei rtti. 4.7 Effetti sull cpcità di guidre veicoli e sull uso di mcchinri. INCIVO non lter o lter in modo trscurbile l cpcità di guidre veicoli o di usre mcchinri. Non sono stti effettuti studi sugli effetti di INCIVO sull cpcità di guidre veicoli e di usre mcchinri. Sono stti riportti sincope e retinopti in lcuni pzienti che prendevno INCIVO e ciò deve essere preso in considerzione qundo si vlut l cpcità dei pzienti di guidre veicoli o di usre mcchinri. Per ulteriori informzioni, fre riferimento nche l Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto di peginterferone lf e ribvirin. 4.8 Effetti indesiderti. Rissunto del profilo di sicurezz. Il profilo complessivo di sicurezz di INCIVO si bs su tutti i dti provenienti dgli studi clinici disponibili di Fse 2 e 3 rggruppti (si controllti, si non controllti), condotti su pzienti che hnno ricevuto il trttmento in ssocizione con INCIVO. INCIVO deve essere somministrto con peginterferone lf e ribvirin. Fre riferimento l rispettivo Rissunto delle Crtteristiche del Prodotto per le rezioni vverse ssocite. L incidenz delle rezioni vverse l frmco (dverse drug rections - ADR) di intensità lmeno modert ( Grdo 2), er mggiore nel gruppo con INCIVO rispetto quello con plcebo. Durnte l fse di trttmento con INCIVO/plcebo, le ADR riportte con mggior frequenz lmeno di Grdo 2 di grvità nel gruppo con INCIVO (incidenz 5,0%) sono stte nemi, eruzione cutne, prurito, nuse e dirre. Durnte l fse di trttmento con INCIVO/plcebo, le ADR riportte con mggior frequenz lmeno di Grdo 3 nel gruppo con INCIVO (incidenz 1,0%) sono stte nemi, eruzione cutne, trombocitopeni, linfocitopeni, prurito e nuse. Rissunto delle rezioni vverse in form tbulre. Le ADR ssocite INCIVO sono riportte nell tbell 3. Le ADR sono elencte in bse ll clssificzione per sistemi e orgni (system orgn clss - SOC) ed ll frequenz: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, <1/100) e rro ( 1/10.000, < 1/1.000). All interno di ciscun clsse di frequenz, le rezioni vverse d frmco (ADR) sono riportte in ordine decrescente di grvità. Tbell 3: Rezioni vverse i medicinli ssocite INCIVO (co-somministrto con peginterferone lf e ribvirin) in pzienti con HCV negli studi di Fse 2 e 3 controllti con plcebo (dti ggregti) Clssificzione per sistemi e orgni (SOC) Ctegori di frequenz Rezioni vverse i medicinli Terpi in ssocizione con INCIVO, peginterferone lf e ribvirin N = Infezioni ed infestzioni comune cndidosi orle Ptologie del sistem emolinfopoietico molto comune nemi comune trombocitopeni b, linfopeni b Ptologie endocrine comune ipotiroidismo Disturbi del metbolismo e dell comune iperuricemi b, ipoklemi b nutrizione non comune gott Ptologie del sistem nervoso comune disgeusi, sincope Ptologie dell occhio non comune retinopti Ptologie gstrointestinli molto comune nuse, dirre, vomito, emorroidi, proctlgi comune prurito nle, emorrgi rettle, rgde nle non comune proctite Ptologie eptobiliri comune iperbilirubinemi b Ptologie dell cute e del tessuto molto comune prurito, eruzione cutne sottocutneo comune eczem, edem fccile, eruzione cutne esfolitiv non comune eruzione cutne d frmco con eosinofili e sintomi sistemici (DRESS), orticri, rro Sindrome di Stevens-Johnson Ptologie renli e urinrie non comune umento dell cretininemi b Ptologie sistemiche e condizioni reltive ll sede di somministrzione comune edem periferico, lterzione del gusto Non si è verificto negli studi di Fse 2 o Fse 3 controllti con plcebo b I tssi di incidenz si bsno sui tssi degli eventi vversi riportti (inoltre, vedere Anomlie di Lbortorio di seguito) Anomlie di lbortorio. Le nomlie di lbortorio selezionte, di intensità lmeno modert ( Grdo 2), che rppresentno un peggiormento rispetto l bsle e che sono ritenute ADR riscontrte in pzienti ffetti d HCV trttti con l terpi di ssocizione frmcologic con INCIVO, provenienti d dti rggruppti degli studi clinici di Fse 2 e 3 controllti con plcebo sono presentti nell tbell seguente:

11 Tbell 4: Anomlie di lbortorio selezionte (DAIDS Grdo 2) che rppresentno un peggiormento rispetto l bsle e che sono ritenute ADR riscontrte in pzienti ffetti d HCV, trttti con l terpi di ssocizione frmcologic con INCIVO, provenienti d dti rggruppti degli studi clinici di Fse 2 e 3 controllti con plcebo Grdo 2 Grdo 3 Grdo 4 cido urico 17,9% (10,1-12,0 mg/dl) bilirubin 13,6% (1,6-2,5 x ULN) colesterolo totle 15,4% (6,20-7,77 mmol/l mg/dl) lipoproteine bss densità 6,9% (4,13-4,90 mmol/l mg/dl) cretinin 0,9% (1,4-1,8 x ULN) 4,6% (12,1-15,0 mg/dl) 3,6% (2,6-5,0 x ULN) 2,0% (> 7,77 mmol/l > 300 mg/dl) 2,5% ( 4,91 mmol/l 191 mg/dl) 0,2% (1,9-3,4 x ULN) 1,1% (> 15,0 mg/dl) 0,3% (> 5,0 x ULN) NA NA 0% (> 3,4 x ULN) Diminuzione b emoglobin 27,0% (9,0-9,9 g/dl o ogni diminuzione 3,5-4,4 g/dl) cont pistrinic 24,4% ( /mm 3 ) formul leucocitri complet 13,1% ( /mm 3 ) potssio 1,6% (2,5-2,9 meq/l) 51,1% (7,0-8,9 g/dl o ogni diminuzione 4,5 g/dl) 2,8% ( /mm 3 ) 11,8% ( /mm 3 ) 0% (2,0-2,4 meq/l) 1,1% (< 7,0 g/dl) 0,2% (< /mm 3 ) 4,8% (< 350/mm 3 ) 0% (< 2,0 meq/l) NA = non pplicbile Per i dti di lbortorio ggregti è stt utilizzt l tbell per l determinzione del Grdo di Grvità degli eventi vversi in pzienti dulti e peditrici dell Division of AIDS (Tble for Grding the Severity of Adult nd Peditric Adverse Events, DAIDS, version 1.0, Dicembre 2004). b L incidenz è stt clcolt medinte il numero di pzienti per ciscun prmetro. L mggior prte dei vlori di lbortorio torn i livelli osservti con peginterferone lf e ribvirin entro l settimn 24, eccezion ftt per l cont pistrinic che rest livelli inferiori quelli osservti con peginterferone lf e ribvirin fino ll settimn 48 (vedere prgrfo 4.4). Molto spesso si sono verificti umenti di cido urico sierico durnte il trttmento con INCIVO in ssocizione peginterferone lf e ribvirin. Dopo l conclusione del trttmento con INCIVO, i vlori di cido urico sono solitmente scesi nel corso delle successive 8 settimne e sono prgonbili quelli osservti in pzienti in trttmento con i soli peginterferone lf e ribvirin. Descrizione delle rezioni vverse selezionte. Eruzione cutne. Sono stti riportti con INCIVO eruzione cutne grve, Sindrome di Stevens-Johnson e DRESS (vedere il prgrfo 4.4). Negli studi clinici di Fse 2 e 3, controllti con plcebo, l incidenz complessiv e l grvità dell rezione cutne sono umentte qundo INCIVO è stto cosomministrto con peginterferone lf e ribvirin. Durnte il trttmento con INCIVO, sono stti segnlti eventi di eruzione cutne (di tutti i grdi) nel 55% dei pzienti che hnno ricevuto il trttmento in ssocizione con INCIVO e nel 33% dei pzienti trttti con peginterferone lf e ribvirin. Più del 90% delle eruzioni cutnee è stto di grdo lieve o moderto. L eruzione cutne segnlt durnte il trttmento in ssocizione con INCIVO è stt vlutt come un eruzione tipicmente pruritic ed eritemtos che h interessto meno del 30% dell superficie corpore. Metà degli episodi di eruzione cutne si è mnifestt durnte le prime 4 settimne, nche se l eruzione può presentrsi in qulsisi momento durnte il trttmento in ssocizione con INCIVO. In cso di eruzione cutne di grdo d lieve moderto, non occorre interrompere il trttmento in ssocizione con INCIVO. Vedere prgrfo 4.4 per le rccomndzioni per il monitorggio dell eruzione cutne e l interruzione di INCIVO, ribvirin e peginterferone lf. I pzienti che hnno sviluppto eruzione cutne di grdo d lieve moderto devono essere monitorti per individure segni di progressione. Tuttvi, l progressione non è stt frequente (meno del 10%). Negli studi clinici, ll mggior prte dei pzienti sono stti somministrti ntistminici e corticosteroidi topici. Il migliormento dell eruzione cutne vviene dopo il completmento o l interruzione del trttmento con INCIVO. Tuttvi, le eruzioni possono impiegre nche diverse settimne per risolversi. Anemi. Negli studi clinici di Fse 2 e 3 controllti con plcebo, è stt segnlt nemi (di tutti i grdi) nel 32,1% dei pzienti che hnno ricevuto il trttmento in ssocizione con INCIVO e nel 14,8% dei pzienti trttti con peginterferone lf e ribvirin. Per l gestione dell nemi, sono stte dottte riduzioni del dosggio di ribvirin. Per il 21,6% dei pzienti in trttmento con l terpi di ssocizione con INCIVO è stto necessrio ridurre il dosggio di ribvirin cus dell nemi, rispetto l 9,4% dei pzienti trttti con i soli peginterferone lf e ribvirin. I medicinli stimolnti l eritropoiesi (erythropoiesis stimulting gents - ESA) sono stti solitmente vietti e utilizzti solo nell 1% dei pzienti negli studi clinici di Fse 2 e 3. Negli studi di Fse 2 e 3 controllti con plcebo, sono stte riportte segnlzioni di trsfusioni durnte l fse di trttmento INCIVO/plcebo nel 2,5% dei pzienti che hnno ricevuto il trttmento in ssocizione con INCIVO e lo 0,7% dei pzienti che hnno ricevuto solo peginterferone lf e ribvirin. Le percentuli di trsfusione durnte tutto il periodo di studio sono stte rispettivmente 4,6% e 1,6%. Negli studi di Fse 2 e 3, l 1,9% dei pzienti h interrotto il solo INCIVO cus di nemi e lo 0,9% dei pzienti h interrotto il trttmento in ssocizione con INCIVO per nemi, rispetto llo 0,5% trttto con peginterferone lf e ribvirin (vedere prgrfo 4.4). Segni e sintomi norettli. Negli studi clinici, l mggior prte di questi eventi (d esempio, emorroidi, disturbo norettle, prurito nle e bruciore rettle) è stt di grdo d lieve moderto e ssi pochi hnno comportto l interruzione del trttmento e si sono risolti dopo il completmento dell terpi con INCIVO. Pzienti Co-infetti con HIV-1. Il profilo di sicurezz di INCIVO nei pzienti co-infetti HCV/HIV-1 (n = 38) o non in terpi con ntiretrovirli o in trttmento con efvirenz in ssocizione con tenofovir disoproxil fumrto e emtricitbin er simile l profilo di sicurezz nei pzienti con l sol infezione d HCV. I pzienti che hnno ricevuto tznvir/ritonvir nel gruppo di trttmento combinto con INCIVO e nel gruppo peginterferone lf e ribvirin hnno vuto un trnsitorio umento nei livelli di bilirubin indirett fino ll settimn 2, ritornndo vicino l bsle entro l settimn 12. Popolzione peditric. L sicurezz e l efficci di INCIVO nei bmbini di età < 18 nni non sono stte ncor stbilite. Non ci sono dti disponibili. 4.9 Sovrdosggio. L più lt dose somministrt di INCIVO che si stt documentt è di mg ogni 8 ore per 4 giorni nei volontri sni. In tle studio, sono stti segnlti con mggior frequenz i seguenti eventi vversi comuni con il regime terpeutico di mg ogni 8 ore, rispetto l regime di 750 mg ogni 8 ore: nuse, cefle, dirre, riduzione dell ppetito, disgeusi e vomito. Non esiste un ntidoto specifico per il sovrdosggio di INCIVO. Il trttmento del sovrdosggio di INCIVO consiste in misure di supporto generli, tr cui il monitorggio dei segni vitli e l osservzione dello stto clinico del pziente. Se indicto, è possibile ottenere l eliminzione dell sostnz ttiv non ssorbit medinte induzione del vomito o medinte lvnd gstric. L lvnd gstric può essere effettut solo entro un or dll ingestione. È possibile somministrre nche crbone