Malattie dell apparato cardiovascolare. aterosclerosi, cardiopatia ischemica, ipertensione

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1 Malattie dell apparato cardiovascolare aterosclerosi, cardiopatia ischemica, ipertensione

2 Caratteri generali Le malattie cardiovascolari (acute e croniche) rappresentano il 40% dei ricoveri ospedalieri e della mortalità complessiva in Occidente L accuratezza diagnostica e la specificità dei trattamenti consentono la cura della maggior parte delle malattie cardiovascolari

3 Malattie dei vasi arteriosi Le malattie delle arterie determinano morbilità mortalità più di qualunque altro tipo di malattia. e Le alterazioni delle arterie sono causa di malattia con due meccanismi principali: 1) restringimento e/o ostruzione del lume (processo progressivo, nel caso di aterosclerosi; processo acuto, nel caso di trombosi), con conseguente ischemia. 2) indebolimento della parete vascolare, con conseguente dilatazione e/o rottura.

4 Le arterie e la loro struttura -arterie elastiche: media ricca di fibre elastiche in strati (aorta e diramazioni maggiori; aa polmonari) -arterie muscolari: media composta prevalentemente da fibre muscolari (altre diramazioni dell aorta) -piccole arterie (d < 2 mm) -arteriole (d µm)

5 1. Mantenimento delle strutture di permeabilità 2. Produzione di molecole anticoagulanti, e fibrinolitiche PGI2 Trombomodulina HSPG t-pa 3. Produzione di molecole procoagulanti, e antifibrinolitiche vwf TF PAI 4. Produzione ECM (collageno, proteoglicani) 5. Regolazione del flusso e della reattività vascolare vasocostrizione: endotelina, ACE Vasodilatazione: NO, PGI2 6. Regolazione di infiammazione e immunità IL-1, IL-6, chemochine Molecole di adesione: VCAM-1, ICAM, E-selectina, P-selectina MHC 7. Regolazione della proliferazione stimolatori: PDGF, CSF, FGF inibitori: heparin, TGF-β 8. Ossidazione di LDL Proprietà e funzioni delle cellule endoteliali

6 Le cellule endoteliali (EC) possono rispondere a vari stimoli (attivazione endoteliale)

7 cellule muscolari lisce -responsabili della vasodilatazione e della vasocostrizione -sintetizzano molecole della ECM -sintetizzano fattori di crescita e citochine -hanno attività proliferativa e di migrazione: Stimolate da lesioni endoteliali (acute e croniche), spostandosi verso l intima, le EC si de-differenziano, e contribuiscono a determinare l ispessimento dell intima.

8 Aterosclerosi Accumulo (a placche) di materiale ricco di lipidi a livello dell intima delle arterie. Le placche ( cm) sono variamente distribuite (aorta addominale, aree circostanti le ramificazioni principali; coronarie; poplitee; carotidi )

9 Aterosclerosi (aorta), ematossilina/eosina. La placca ateromasica consiste in un ispessimento localizzato della tonaca intima. (Tonaca Intima = I; Tonaca Media = M). Si notano due tipici aspetti della placca ateromasica: a destra la parte centrale fibrolipidica è rivestita da cellule endoteliali, mentre a sinistra è presente una zona complicata da ulcerazione [U].

10 Schema delle fasi iniziali di sviluppo dell ateroma (da sinistra a destra nella figura). Ipercolesterolemia Accumulo di LDL (sfere gialle grandi) nell intima; associazione di LDL a ECM (proteoglicani); ossidazione di LDL (marrone). Risposta infiammatoria (sfere gialle piccole), con reclutamento di macrofagi. I macrofagi (che esprimono recettori per LDL ossidate), fagocitano le LDL ossidate (cellule schiumose). Con il progredire della lesione, le cellule muscolari lisce migrano dalla media, attraverso la membrana elastica interna (linea continua), e si accumulano nell intima.

11 Aterogenesi e complicazioni A. Nella fase iniziale dell ateroma, la crescita avviene spesso verso l esterno, preservando il calibro del lume. B. Trombosi. La rottura del cappuccio fibroso determina esposizione della matrice sottoendoteliale; i macrofagi (e anche EC attivate) espongono TF ed è attivata la cascata coagulativa. Il processo è controregolato da trombomodulina, PAI-1, HSPG, PGI 2, NO. C. Quando il processo trombotico supera i meccanismi fibrinolitici, il trombo si può propagare e occludere il vaso. Se, nella dinamica del processo, è mancato il tempo per lo sviluppo di vasi collaterali, la trombosi occlusiva determina necrosi ischemica. In alcuni casi, il trombo si può sciogliere, o organizzarsi come trombo murale senza occludere il vaso. D. Il processo infiammatorio determina la formazione di una cicatrice fibrosa che può essere associata a stenosi. Tuttavia, la presenza di tessuto fibroso può irrobustire la placca, rendendola meno vulnerabile.

12 Aterosclerosi: fattori di rischio Maggiori Non modificabili età Sesso maschile Storia familiare Suscettibilità genetica Modificabili Iperlipidemia (LDL) Ipertensione Fumo Diabete Minori, incerti, o non quantificati Obesità Inattività fisica Stress Carenza estrogenica postmenopausale Alto apporto di carboidrati Alcol Lipoproteine Lp(a) Eccessivo apporto di grassi insaturi Chlamydia pneumoniae

13 Cardiopatia ischemica (CI) Termine generale per sindromi derivate da ischemia miocardica per squilibrio fra perfusione e richiesta di sangue ossigenato. Nel 90% dei casi, la CI è dovuta a patologia ostruttiva su base aterosclerotica delle coronarie, (coronaropatia, cardiopatia coronarica). La patologia ostruttiva si sviluppa lentamente, per decenni, in modo pressoché asintomatico, fino a manifestarsi clinicamente in quattro principali sindromi: -Angina pectoris (angina stabile, angina di Printzmetal, angina instabile) -Infarto miocardico -CI cronica con scompenso cardiaco -Morte improvvisa (cardiaca)

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15 Patogenesi della cardiopatia ischemica: le modificazioni acute della placca Una combinazione variabile di eventi infiammatori, trombotici, e di vasocostrizione determina una modificazione acuta (non prevedibile) di una placca ateromatosa stabile (rottura, fessurazione, erosione, ulcerazione, emorragia intramurale). -Infiammazione: l infiammazione ha importanza in tutte le fasi del processo aterosclerotico, incluse le modificazioni acute (MMP macrofagiche possono concorrere alla destabilizzazione e rottura della placca). -Trombosi coronarica: una trombosi parziale o totale su una placca con modificazioni acute è essenziale per l insorgenza di CI acuta. -Vasocostrizione: la vasocostrizione riduce le dimensioni del lume e può aumentare la possibilità di rottura della placca; la vasocostrizione può essere dovuta a (1) agonisti adrenergici circolanti, (2) fattori piastrinici, (3) disfunzione EC con alterazione dell equilibrio fra fattori di vasocostrizione/vasodilatazione, (4) mediatori da cellule infiammatorie perivascolari.

16 Angina pectoris Attacchi parossistici e (in genere) recidivanti di dolore retrosternale o precordiale dovuto a ischemia transitoria (15 sec-15 min) che non causa necrosi. Angina stabile: forma più usuale; una aterosclerosi stenosante cronica riduce la perfusione a un livello critico; l ischemia si aggrava quando aumentano le richieste, e si allevia con riposo o vasodilatatori (nitroglicerina, calcio antagonisti). Angina di Prinzmetal: forma rara di angina episodica; si verifica a riposo per spasmo coronarico; risponde ai vasodilatatori. Angina instabile: dolore a frequenza crescente, più prolungato, associato a sforzi progressivamente minori; in genere dovuto a rottura della placca, con trombosi murale parziale e presumibile vasospasmo e/o embolizzazione. Il danno ischemico si avvicina alla soglia di irreversibilità.

17 Infarto miocardico (IM) Forma più importante di CI, e principale causa di morte nei paesi industrializzati Nella maggior parte dei casi, la necrosi interessa a tutto spessore (o quasi) la parete ventricolare nel territorio di una singola coronaria (Infarto transmurale); a volte la necrosi è limitata a 1/3-1/2 della parete ventricolare (infarto subendocardico)

18 Sequenze patogenetiche dell infarto miocardico 1) Occlusione coronarica -Modificazione acuta della placca, e trombo occludente (90% dei casi): adesione, attivazione e aggregazione piastrinica con vasospasmo; attivazione della cascata coagulativa > trombo occludente (entro pochi min). -Vasospasmo, embolia, altro: responsabili di IM nei casi senza trombosi (10%) 2) Risposta del miocardio La glicolisi aerobica cessa, determinando una inadeguata produzione di ATP e perdita di contrattilità (entro 60 sec). Entro pochi minuti si producono alterazioni ultrastrutturali, ed entro min il danno ischemico è irreversibile. L ischemia determina aritmie (causa ignota), possibile fibrillazione ventricolare fatale.

19 Progressione della necrosi ischemica: la necrosi subendocardica avanza verso il confine pericardico

20 Caratteristiche cliniche Diagnosi: clinica, ECG, ematochimica a) Clinica: dolore (> 20 min, resistente alla nitroglicerina); polso rapido e debole; dispnea (edema polmonare da insufficiente contrattilità miocardica). Nel 10-15% dei casi, assenza di sintomi (pazienti anziani e diabetici). b) ECG: alterazioni diverse a seconda della sede anatomica dell infarto. c) Ematochimica: -troponine (I e T) (proteine regolatrici della contrazione del muscolo scheletrico e cardiaco) (2-4 h, picco a 48 h); CK-MB (creatinchinasi, frazione MB) (2-4 h, picco a 24 h).

21 Caratteristiche cliniche Conseguenze e complicazioni Lo sviluppo di complicazioni specifiche (e la prognosi) dipendono dalle dimensioni della necrosi, dalla sede, e dalla estensione transmurale. a) Disfunzione contrattile: insufficienza Vsn di grado variabile, fino allo shock cardiogeno b) Aritmie di varia gravità c) Rottura del miocardio d) Pericardite (correlata alla reazione infiammatoria) e) Trombosi murale f) Aneurisma ventricolare g) Insufficienza cardiaca cronica

22 Caratteristiche cliniche Principi di terapia: -Morfina (terapia del dolore) -Lidocaina (terapia e prevenzione delle aritmie) -Digitale (terapia dell insufficienza cardiaca) -Farmaci trombolitici -Beta-bloccanti (riduzione dell incidenza di ricadute)

23 Ipertensione - Presenza costante di valori di pressione arteriosa sistolica > 140 mm Hg e/o di pressione diastolica > 90 mm Hg - Interessa il 25% della popolazione generale, ed è un importante fattore di rischio per cardiopatia ischemica e per accidenti vascolari cerebrali -Nel 95% dei casi, ipertensione essenziale; nel 5% dei casi, ipertensione secondaria (a patologie renali, endocrine, cardiovascolari, neurologiche

24 Ruoli critici della gittata cardiaca e della resistenza periferica nella regolazione della pressione sanguigna.

25 Possibile patogenesi (multifattoriale) dell ipertensione essenziale: Modificazioni genetiche dei meccanismi di escrezione renale di Na, della regolazione del tono vascolare, e e della struttura della parete, potenziati da Fattori ambientali (per es. iperassunzione di sale).

26 Manifestazioni cliniche dell ipertensione a) Ipertensione benigna non complicata: quadro clinico modesto (cefalea mattutina, affaticamento, cardiopalmo), o assente. b) Malattia ipertensiva: cuore e aorta; cervello; rene; retina. Cuore e aorta: fattore di rischio per aterosclerosi coronarica, con iperplasia connettivale delle tonache intima e media; incremento del lavoro cardiaco con ipertrofia ventricolare Sn e successiva dilatazione con scompenso cardiaco (dispnea). Cervello: alterazioni funzionali e strutturali delle arterie cerebrali (TIA, ictus trombotico, ictus emorragico, encefalopatia ipertensiva con edema cerebrale e ipertensione endocranica). Rene: nefrosclerosi da ischemia per riduzione del lume dei vasi arteriosi intrarenali, alterazioni glomerulo-tubulari e insufficienza renale. Retina: retinopatia ipertensiva (da spasmi fino all edema della papilla).

27 Le basi fisiopatologiche della terapia 1. Interventi non farmacologici (dieta, esercizio fisico, sospensione del fumo) 2. Interventi farmacologici 2.1 Diuretici 2.2 Beta-bloccanti (effetto inotropo e cronotropo negativo sul cuore) 2.3 Calcio-antagonisti (vasodilatazione) 2.4 ACE-inibitori (asse renina-angiotensina-aldosterone), in associazione a diuretici 2.5 Antagonisti recettori angiotensina II (asse renina-angiotensinaaldosterone) 2.6 Alfa-bloccanti (vasodilatazione)