Università degli Studi MAGNA GRÆCIA CATANZARO Cattedra di Farmacologia FARMACOLOGIA DEGLI OPPIACEI

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1 Università degli Studi MAGNA GRÆCIA CATANZARO Cattedra di Farmacologia FARMACOLOGIA DEGLI OPPIACEI

2 OPPIO (dal greco opos= succo) Succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver Sonniferum. Utilizzato a scopo sociale e medico da migliaia di anni per la sua capacità di indurre euforia, analgesia, ipnosi e per prevenire la diarrea. Contiene più di 20 alcaloidi. Tre di questi possiedono proprietà utili in campo clinico morfina, codeina, papaverina Terminologia: OPPIOIDE: qualsiasi sostanza che produce effetti morfinosimili (neuropeptidi, analoghi sintetici) OPPIACEI: sostanze contenute o derivate dall oppio

3 GLI OPPIACEI Per oppiacei, s intendono quelle sostanze che derivano dall oppio, una sostanza lattiginosa in forma solida, raccolta per incisione dalle capsule immature del Papaver Somniferum. Possono essere naturali o di sintesi e svolgono la loro azione interagendo con i recettori oppioidi: μ(mu) β-endorfine κ(kappa) dinorfina δ(delta) encefaline (met e leu encefaline) σ (sigma) Pentazocina Orphanin receptor Nociceptina

4 ACTH Biosynthesis from POMC (Proopiomelanocortin) Arg-Lys- Arg-Arg- Lys-Arg- Lys-Arg- Lys-Lys- Arg-Arg- Lys-Arg- Lys-Lys- Lys-Arg- Lys-Lys- Signal ACTH N-terminal fragment ACTH β-lph CNS γ-msh α-msh CLIP β-plh (42-101) β-endorphin Met-Enkephalin β-msh

5 Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and the Endogenous Opioid System Have Interrelated Roles in the Biology of Addictive Diseases hypothalamus CRF anterior pituitary POMC Endogenous Opioids (mu, kappa; delta?) Cortisol ACTH β-end adrenal

6 (Nociceptina) ß-Endorfina. Basal ganglia. Ipofisi. Cortex. N. arcuato ipotalamo. Amigdala. N. tratto solitario midollo allungato Encefaline ampia distribuzione Neuroni brevi circuiti locali Cervello e midollo spinale Dinorfine ampia distribuzione Nociceptina ippocampo - corteccia- PAG- LC- N. rafe- midollo spinale Endomorfina 1 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH 2 Endomorfina 2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH 2 Cortex Ipotalamo LC PAG Midollo spinale

7 Distribuzione dei peptidi oppioidi e dei loro recettori

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9 Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro Ligando Attività ORL 1 Note Nocicettina Agonista ad alta affinità L affinità 500 volte > che per i µ ed o κ 5000 volte > per i δ [Tyr 1 ]Nocicettina Agonista ad alta affinità Affinità 100 volte > che per i µ ed o κ 100 volte > per i δ Nocicettina (2-17) Attività ridotta Nessuna affinità per i recettori cerebrali Nocicettina (1-11) Virtualmente inattiva

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11 Human Opioid Receptors µ, δ, and κ H 2 N extracellular fluid µ κ δ S S AA identical in 3 receptors AA identical in 2 receptors cell membrane AA different in 3 receptors cell interior HOOC LaForge, Yuferov and Kreek, 2000

12 Ruolo del recettore mu oppioide e del sistema correlati all endorfina nelle normali funzioni fisiologiche* Funzioni neuroendocrine Sistemi che rispondono allo stress includendo l asseipotalamo-ipofisi-surrene Funzione riproduttiva incluso l asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Risposta al dolore Funzione immunologica Funzione gastrointestinale Funzione cardiovascolare Funzione polmonare? Umore, affettività, cognitività * Tutte alterate dall uso cronico di eroina

13 Variabilità genetica, poliformismo (SNPs) del singolo nucleotide: definizioni SNP - Il poliformismo di un singolo nucleotide, cioè un nucleotide o una base o coppia di basi che differisce dalla norma Regione codificatrice quella parte di gene che codifica per una proteina Frequenza allelica: : <1% bassa o rara 1 5% intermedia >5% alta o frequente

14 Poliformismo di un singolo nucleotide nel gene del recettore mu oppioide Variante Esone Proteina Corrispondente Frequenza (posizione del nucleotide) collocazione dominio modificazione aminoacidica allelica A118G 1 N-terminus Asn 4 Asp (N40D) 10.5% (26 eterozigote; 3 omozigote) C17T 1 N-terminus Ala 6 Val (A6V) 6.6% (14; eterozigote 3 omozigote) G24A 1 N-terminus Mutazione 2% sinonima (6 eterozigote) G779A 3 CL3 Arg 260 His (R260H) <1% (1 eterozigote) G942A 3 EL3 Mutazione <1% sinonima (1 eterozigote) * Il nucleotide di posizione 1 è la prima base dello start codon. Bond et al., 1998

15 Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro Farmaci oppiacei D. fenantrenici morfinosimili Morfina Eroina Codeina Nalorfina Levallorfano Naloxone D. fenilpiperidinici Petidina Fentanil Sulfentanil Alfentanil D. metadonici D. benzomorfani Metadone Destropropossifene D. della tebaina Etorfina Buprenorfina Pentazocina Ciclazocina

16 Recettori per oppioidi e loro ligandi Recettore δ κ µ Trasduzione Gi/o Gi/o Gi/o Ligandi naturali Leu-encefalina Met.encefalina Dinorfina Dinorfina (1-8) β-endorfina endomorfina Agonisti sintetici DPDPE U69593 DAMGO Antagonisti selettivi Natrindolo Nor-BNI CTOP Antagonisti non selettivi Naloxone Naloxone Naloxone

17 Sottotipi di recettori µ1 Effetti Farmacologici Analgesia sovraspinale, euforia, obnubilamento del sensorio, dipendenza, antitosse, emesi Agonista specifico β-endorfina Morfina Codeina Fentanyl Tramadolo Antagonista specifico CTOP Naloxone Naltrexone µ2 Depressione del centro del respiro, stipsi, riduzione della reattività alla pco2 β-endorfina Morfina Codeina CTOP Naloxone Naltrexone κ1,2,3 Analgesia spinale, sedazione, poliuria (ADH), miosi Dinorfina Ketociclazocina U-50488H BRL 53001A NOR-BNI Naloxone Buprenorfina δ1,2.. Convulsioni, ipotensione, analgesia, depressione respiratoria, dipendenza, tolleranza, epilessia Leu-encefalina Met-encefalina Naloxone Naltrindole σ Disforia, allucinazioni, stimolaz. respiratoria, stimolaz. vasomotoria SFK 10047

18 Morfina/eroina Self-Administration

19 Correlazione tra concentrazioni ematiche e cerebrali delle droghe e loro effetti sugli eventi dipendenza-correlati L aumento delle concentrazioni ematiche (e presumibilmente cerebrali) delle droghe d abuso è correlato positivamente ai loro effetti di rinforzo e gratificazione La riduzione delle concentrazioni ematiche (e presumibilmente cerebrali) delle droghe d abuso sono ben correlate alle fasi di astinenza e/o al craving acuto

20 Caratteristiche farmacologiche degli oppiacei Azione selettiva sui recettori Lipofilia, Legame alle proteine plasmatiche Efficacia a basse dosi. Effetti collaterali di tipo centrale e periferico. Dipendenza.

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22 FARMACOLOGIA DEGLI OPPIACEI Forza di legame dell oppiaceo con il suo recettore = AFFINITA Maggiore è l affinità di un determinato farmaco, maggiore sarà la dose di un altro oppiaceo, capace di legarsi con lo stesso recettore necessaria per spiazzarlo.

23 RECETTORI DEGLI OPPIACEI Agonista Agonista parziale Antagonista Morfina/Eroina Metadone Fentanyl Buprenorfina Tramadolo Codeina Naloxone Naltrexone

24 Farmacologia degli oppiacei: Effetto-tetto Fentanyl, Morfina, Metadone Effetto Buprenorfina, Tramadolo, Codeina Dose

25 Azione agonista principalmente sui recettori µ, ma con una certa azione su altri recettori Morfina, Eroina, Codeina Fentanil, Metadone, Tramadolo Azione antagonista sui recettori κ, con azione agonista parziale sui recettori µ Buprenorfina Recettore µ Recettore κ Recettore σ Analgesia sopraspinale Depressione respiratoria Analgesia spinale Euforia/sedazione Sedazione/disforia Dipendenza fisica Costrizione pupillare Diminuzione della motilità GI Costrizione pupillare Disforia Allucinazioni Effetti psicotomimetici Dilatazione pupillare Gli antagonisti come il Naloxone e Naltrexone agiscono sui recettori µ, κ e σ

26 RAFFIGURAZIONE ANATOMICA DELLE AREE COINVOLTE NEL SISTEMA DISCENDENTE DI CONTROLLO DEL DOLORE Mesencefalo µ Sostanza grigia periacqueduttale Bulbo Midollo κ δ Nucleo del Rafe magno Funicolo Postero-laterale

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29 RISPOSTE FUNZIONALI A SEGUITO DELL INTERAZIONE OPPIOIDE-RECETTORE ANALGESIA µ1 ALTERAZIONI FUNZIONALI A CARICO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Nausea/vomito µ1 Sedazione µ1 Allucinazioni σ Disforia σ Iperalgesia, allodinia µ1. µ2. Mioclono δ Alterazioni cognitive, stato confusionale, agitazione σ Depressione respiratoria µ1. µ2 δ

30 RISPOSTE FUNZIONALI A SEGUITO DELL INTERAZIONE OPPIOIDE-RECETTORE ALTERAZIONI FUNZIONALI DELL APPARATO GASTRO-ENTERICO Rallentato svuotamento gastrico Spasmo dello sfintere di Oddi Stipsi µ 2 Riduce le secrezioni biliari, pancreatiche e intestinali Vomito ALTERAZIONI FUNZIONALI DELL APPARATO GENITO-URINARIO Ritenzione urinaria ALTRE ALTERAZIONI FUNZIONALI Ridotta secrezione salivare Liberazione di istamina

31 G. Meccanismo d azione. OPPIOIDI 1. Anatomia dei recettori µ per gli oppioidi: nucleo accumbens (N. Acc.), area ventrale tegmentale (VTA), caudato, talamo, corteccia, midollo spinale. 2. Azione a livello talamico => Analgesia 3. Azione a livello del midollo spinale => Analgesia 4. Azione a livello del sistema mesolimbico dopaminergico => Ricompensa a. Inibisce il release di GABA a livello del VTA Disinibizione DA => attività DA

32 OPPIOIDI Effetti desiderati: Euforia, sedazione (sonnolenza, stato sognante = "being on the nod"), riduzione dell ansia e di varie altre forme di stress, analgesia. Depressione del riflesso della tosse*. Effetti soggettivi: Sonnolenza, difficoltà nella concentrazione, apatia, riduzione dell attività fisica, letargia, estremità pesanti e corpo caldo. Effetti indesiderati: Disforia, dizziness, nausea, vomito, costipazione*, spasmi delle vie biliari, ritenzione urinaria. *usi terapetici non correlati all analgesia

33 Effetti di rinforzo o di ricompensa delle droghe d abuso L esposizione iniziale alla droga d abuso può produrre effetti che sono interpretati dagli individui come desiderabili o piacevoli Per es. fenomeni di ricompensa e gratificazione Questi effetti possono portare al craving farmacologico portando all autosomministrazione e la ricerca della droga I siti primari dove le droge d abuso agiscono con meccanismi di ricompensa e di gratificazione sono stati identificati in specifiche zone del cervello, ricche di terminali o corpi cellulari dopaminergici, Il sistema mesolimbico e mesocorticale (n. accumbens) e anche l amigdala e il giro del cingolo.

34 OPPIOIDI

35 Scelta del farmaco con affinità ed efficacia analgesica Caratteristiche farmacodinamiche Azione selettiva sui recettori µ 1 Caratteristiche farmacocinetiche Facilità di somministrazione, basso peso molecolare, elevata lipofilia, labile legame alle proteine plasmatiche.

36 Bassa biodisponibilità per via orale (effetto di primo passaggio epatico), circa 25-30% dose somministrata Emivita = circa 2 ore Morfina Durata d azione = 4 ore (formulazioni a pronto rilascio), 8-24 ore (formulazioni a lento rilascio) Massima dose terapeutica giornaliera = non determinata Vie somministrazione: orale, endovena, epidurale, intratecale Metabolismo epatico. Due principali metaboliti = morfina-6- glucuronide (più attivo della morfina), morfina-3-glucuronide (inattivo) L eroina (diacetilmorfina) si ottiene dalla morfina attraverso un processo sintetico di acetilazione. L eroina è molto più liposolubile della morfina. Una volta assunta l eroina si converte in 6-monoacetilmorfina (6MAM) e questa in morfina.

37 FARMACOLOGIA DELLA MORFINA E caratterizzata da: Potenziale azione d abuso ed induzione di dipendenza Sindrome di astinenza alla sospensione? Possibile rischio di overdose Depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ 2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IR porta a una somministrazione ogni 3-6 ore, mentre la forma SR con più lunga durata d azione richiede una somministrazione ogni 8-12 ore

38 SNC EFFETTI FARMACOLOGICI DI MORFINA ED ANALOGHI analgesia soglia dolorifica reattività al dolore euforia (disforia) attivazione VTA ( µ) (k-disforia) sedazione depressione del locus ceruleus depress. respir. sensibilità alla CO2 miosi stimolaz. n. Edinger-Westphal rigidità tronco emesi attivazione CTZ antitosse inibizione del centro della tosse S. CARDIOVASCOLARE ipotensione da rilascio di H vasodil. cerebrale dopo aumento di PCO2 PIC S. NEUROENDOCRINO ADH, PRL, GH LH, CRF

39 S. GASTROINTESTINALE Stomaco secrez. HC1 e motilità Piccolo intestino secrez. biliare, pancreatica, intestinale Ipertonicità-atonia Assorbimento H2O Sfintere Oddi Colon Contrazione attività peristaltica S. GENITOURINARIO flusso ematico renale tono vescicale e uretrale Utero tono, prolungamento del travaglio S. IMMUNITARIO funzione dei linfociti T, natural killer (animale) β-endorfina aumenta attività citotossica di monociti umani in vitro. Ha anche effetto chemiotattico.

40 CODEINA Agonista debole, solo 10% dell effetto analgesico della morfina Agisce prevalentemente dopo trasformazione in morfina, via CYP2D6. Polimorfismi genetici di questo isoenzima (7-10% caucasici) possono essere alla base della sua inefficacia. Scarso effetto di primo passaggio epatico (biodisponibilità orale 60%) Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare dipendenza Durata d azione 4-6 ore Dose iniziale: mg/4h Dosaggio massimo: 300 mg/die

41 FARMACOLOGIA DELLA CODEINA E caratterizzata da: Minore potenziale d abuso ed induzione di dipendenza rispetto alla morfina Minore sindrome di astinenza alla sospensione rispetto alla morfina Basso rischio di overdose Solitamente associata a paracetamolo Lieve effetto sulla depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ 2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM e per la forma OS porta a una somministrazione ogni 4-6 ore

42 FARMACOLOGIA DELLA CODEINA E attiva anche per os (60% attività vs somm. Par. per ridotto metabolismo di 1 passaggio) 10% viene convertito in morfina. E poco analgesica L effetto anti tosse coinvolge recettori diversi da quelli per gli oppioidi, e specifici per la codeina

43 FARMACOLOGIA DEL TRAMADOLO E caratterizzata da: Minore potenziale d abuso ed induzione di dipendenza rispetto alla morfina Scarsa sindrome di astinenza alla sospensione Basso rischio di overdose Aumentata disponibilità di 5-HT e NA Scarso effetto sulla depressione respiratoria collegata alla bassa stimolazione dei recettori µ 2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IR porta a una somministrazione ogni 6 ore, mentre la forma SR con più lunga durata d azione richiede una somministrazione ogni 8-12 ore

44 FARMACOLOGIA DELLA BUPRENORFINA E caratterizzata da: Minor potenziale d abuso Induzione di minor grado di dipendenza Maggiore facilità della sospensione (sindrome astinenza più lieve) Notevole affinità di legame ai recettori e riduzione degli effetti degli analgesici puri, non ha effetto massimale Ridotto rischio di overdose A ciò contribuisce anche l antagonismo sui recettori κ che produce un effetto protettivo sulla depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM o SL porta a una somministrazione ogni 4-6 ore

45 Distribuzione Altamente lipofilo (VD: 2.5 L/kg) Emivita: 2-5 ore Cervello, fegato e bile (a) Tessuto adiposo (b) La BPN passa la BEE (la nor-bpn no) Presente nel capello ma non utile per il monitoraggio terapeutico

46 BPN: caratteristiche farmacodinamiche Sui recettori μ: Alta affinità recettoriale (25-50 volte maggiore della morfina);30 volte più potente della morfina nel provocare e soggetti dipendenti (1) Agonista parziale Lenta dissociazione dal recettore (K diss : 40 ) (2) Sui recettori κ: Alta affinità recettoriale Effetto antagonista (1) Jasinski & Preston, 1996 (2) Boas & Villiger (1995) Br J Anaesthesia

47 Capacità di occupazione dei recettori μ BPN (2 mg /die): 36-61% recettori μ, ma con alta variabilità regionale; BPN (16 mg/die): 79-95% recettori μ; MTD (30-90 mg/die): 22-35% recettori μ (2) Zubieta, Neuropsychopharmacology, 2000

48 Occupazione della buprenorfina al recettore µ misurata con 11 C-Carfentanil Controllo e volontario eroinomane abbinato (placebo BUP 0, su BUP 2mg e su BUP 16mg sublinguale) Corteccia occipitale BP = 1 (nessun recettore opp. mu)

49 Buprenorfina agonista parziale che a basse dosi sostituisce gli oppioidi ma ad alte dosi li antagonizza. Può essere somministrato per via sublinguale ogni our in alternativa al metadone. I maggiori problemi nella detossificazione e nel mantenimento dell astinenza sono rappresentati dalla componente motivazionale legata agli effetti sul CNS responsabili della sensazione di craving, inoltre, la dipendenza condizionata e fattori sociali svolgono un ruolo importante

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52 Caratteristiche dell analgesico ottimale Azione selettiva sui recettori µ 1 basso peso molecolare, elevata lipofilia, labile legame alle proteine plasmatiche Efficacia a basse dosi, maggiore riserva recettoriale e minori effetti collaterali di tipo centrale e periferico.

53 Individualizzazione della dose Dipende dalle caratteristiche: farmacodinamiche Agonista puro o agonista parziale farmacocinetiche Lunga emivita

54 Riduzione degli effetti collaterali Dipende dalle caratteristiche: farmacodinamiche Selettività recettoriale (µ 1, µ 2, κ) farmacocinetiche Rilascio lento e prolungato

55 FARMACOLOGIA DEL FENTANYL E caratterizzata da: Elevato effetto analgesico ( volte > vs morfina) Modesto potenziale d abuso e scarsa induzione di dipendenza Ridotta frequenza di sindrome di astinenza alla sospensione Basso rischio di overdose Lieve depressione respiratoria collegata alla bassa stimolazione dei recettori µ 2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM porta a una somministrazione ogni 1-2 ore, mentre la forma transdermica con più lunga durata d azione richiede una applicazione ogni 72 ore.

56 FARMACOLOGIA DEL FENTANYL E caratterizzata da: Basso rischio di rilascio di istamina dalle mastzellen e minore possibilità di effetti cardiocircolatori, prurito Minore incidenza di stipsi (effetto µ 2 ) Non provocare spasmo dello sfintere di Oddi Non riduce le secrezioni biliari, pancreatiche e intestinali L effetto è dose-dipendente Jaffe JH & Martin WR, 1992

57 Fentanyl Agonista puro e selettivo dei recettori µ non ha effetto tetto Fentanyl Effetto Buprenorfina, tramadolo, codeina Dose

58 PUNTI D AZIONE (PRESINAPTICO E POSTSINAPTICO) DEGLI OPPIOIDI A LIVELLO DELLE CORNA POSTERIORI DEL MIDOLLO SPINALE Nocicettori Termocettori Meccanocettori Lamina I Lamina II Lamina n Fibra c Inibizione presinaptica OPPIOIDI e Far. Oppiacei 2 neurone Inibizione postsinaptica Corno dorsale

59 RAFFIGURAZIONE ANATOMICA DELLE AREE COINVOLTE NEL SISTEMA DISCENDENTE DI CONTROLLO DEL DOLORE Mesencefalo µ Sostanza grigia periacqueduttale Bulbo Midollo κ δ Nucleo del Rafe magno Funicolo Postero-laterale

60 TACHICHININE Le tachinine endogene, ampiamente distribuite nel SNC e nel SNP sono tre: sostanza P (SP), neurochinina A (NKA) e neurochinina B (NKB) I neuroni sensoriali nocicettivi esprimono SP e NKA e li rilasciano sia a livello periferico che delle corna dorsali. L infiammazione incrementa l espressione di SP L attivazione dei nocicettori favorisce il rilascio di SP e contribuisce all infiammazione neurogenica; il rilascio di SP nelle corna dorsali contribuisce al fenomeno dell eccitazione I recettori tachininergici sono tre NK 1, NK 2, NK 3 ed i relativi agonisti sono rispettivamente SP, NKA e NKB I recettori NK 1 mediano principalmente la trasmissione nocicettiva e l infiammazione neurogenica L antagonista fisiologico della SP è la Dinorfina.

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62 RAPPRESENTAZIONE DELLO SCHEMA FUNZIONALE DEL SISTEMA DISCENDENTE LC Fibra C - NA Oppioidi - Centri superiori + 2 neurone Corno dorsale + Neuroni Endorfinici 1 Vie ascendenti (afferenze nocicettive) Neuroni Endorfinici Interneuroni Endorfinici GABA Oppioidi - PAG 5-HT Nucleo Raphe Magno Funicolo dorso laterale Midollo Spinale

63 ALCUNI DATI SUL DOLORE NEOPLASTICO DALLA LETTERATURA INTERNAZIONALE 30-40% dei pazienti affetti da neoplasia presentano dolore al momento della diagnosi 65-85% dei pazienti con malattia avanzata hanno dolore 85-95% dei pazienti potrebbe ottenere un adeguato controllo del dolore con una corretta terapia farmacologica

64 Non trattare il dolore significa: Peggiorare Funzionalità Sonno Funzione cognitiva Qualità della vita Provocare Depressione socializzazione ricorso al sistema sanitario spese

65 NALOXONE Antag µ. 1 mg ev blocca 25 mg eroina mg per bloccare effetti da pentazocina L Assorbimento è buono ma viene completamente metabolizzato dal fegato. Deve essere somm. Per via parenterale. Antagonizza la depressione respiratoria in 1-2 min. L azione dura 1-4 ore Azione neuroprotettiva (κ?) FSH, LH, PRL, ACTH, cortisolo consumo energetico -- effetto anoressizzante

66 NALTREXONE Ha t 1/2 14 ore e durata d azione di 24 ore. 100 mg per os bloccano per 48 ore gli effetti euforizzanti di 25 mg eroina. Impieghi: depres resp., diagnosi di dipendenza fisica, uso compulsivo oppioidi, alcolismo.

67 Morfina: gradi di Tolleranza Grado di Tolleranza elevato Grado di Tolleranza lieve Grado di Tolleranza assente/basso Analgesia, euforia, disforia, sedazione, depressione respiratoria, eff. antidiuretico, nausea e vomito, soppressione della tosse Effetti cardiovascolari Miosi, costipazione

68 USO CLINICO DEGLI OPPIACEI Analgesia 10 mg morfina, nel dolore da cancro Catetere epidurale o subaracnideo 3-5 mg morfina seguita da infusione lenta (6-30 ore) Tosse Diarrea : Laudano o tintura di oppio Anestesia fentalyl mg/kg in associazione a droperidolo con o senza protossido d azoto

69 LOPERAMIDE CLORIDRATO (Imodium ) Indicazioni: Trattamento sintomatico della diarrea acuta; in aggiunta alla reidratazione nella diarrea acuta negli adulti e nei bambini sopra i 4 anni; diarrea cronica, solo negli adulti. Avvertenze: malattie epatiche; gravidanza. Controindicazioni: Condizioni nelle quali l inibizione della peristalsi dovrebbe essere evitata, quando si sviluppi distensione addominale, o in condizioni quali colite ulcerosa e colite da antibiotici. Effetti indesiderati: Crampi addominali, vertigini, sonnolenza e reazioni cutanee, inclusa orticaria; sono anche riportati ileo paralitico e gonfiore addominale.

70 Sindrome di astinenza Crisi di astinenza si manifesta dopo 6-10 h dall ultima somministrazione di eroina, massima a h. Scompare dopo 5g. Metadone: da sintomi molto attenuati che raggiungono valori massimi dopo vari giorni e scompaiono dopo 2 settimane. Sintomi immediati: sono stati riportati ad una della liberazione di DA nel n. accumbens e della liberazione NE. CLONIDINA.

71 Dipendenza fisica Insorge anche con basse dosi di morfina Sintomi da sospensione: disturbi simil influenzali vomito diarrea algie e dolori multipli piloerezione spasmi dilatazione pupillare

72 Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche Possibili meccanismi di tolleranza e dipendenza provocati da trattamento cronico con oppioidi: Down regulation recettoriale oppioide Modificazione della concentrazione di proteine G I meccanismi di tolleranza potrebbero implicare alterazioni dell adenilato-ciclasi Aumento di peptidi ad attività antagonizzante l attività oppioide

73 Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche Down Regulation recettoriale oppioide Il trattamento cronico con oppioidi modifica i recettori oppioidi che si trovano in uno stato dinamico e quindi sensibili alle concentrazioni di ligandi endogeni ed esogeni Tale fenomeno è stato documentato nelle cellule NG108-15, nei neuroni dell ippocampo e nel cervello di ratti neonati e sembrano dipendere dall attivazione dei recettori µ e δ

74 Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche Modificazione della concentrazione di proteine G La concentrazione di proteine G viene modificata nel cervello e nel midollo spinale Una elevata riduzione della concentrazione delle proteine G può modificare il segnale di trasduzione Le proteine G sono presenti in diversi tipi di recettori, cosicché ogni modificazione del segnale di trasduzione che avviene potrebbe probabilmente coinvolgere differenti tipi di recettori

75 Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche Aumento di peptidi ad attività antagonizzante l attività oppioide L azione antagonista potrebbe essere diretta non contro i recettori degli oppioidi ma contro gli effetti mediati dagli oppioidi, come i sistemi dei secondi messaggeri.

76 Effetti del trattamento acuto o cronico con morfina sulla trasmissione noradrenergica NEURONE LIBERAZ. DI NORADRENALINA NORADRENERGICO RISPOSTA Situazione normale NORMALE recettori noradrenergici Trattamento acuto DIMINUITA MORFINA Trattamento cronico NORMALE MORFINA Astinenza AUMENTATA

77 METABOLISMO OSSIDATIVO DI ALCUNI FARMACI ATTRAVERSO IL CITOCROMO P450 Isoenzima Substrato CYP2D6 CYP1A2 CYP2C19 Triciclici (amine secondarie), paroxetina, antipsicotici, β-bloccanti, flecainide, codeina, morfina, tramadolo, metadone, propafenone, chinidina Fenacetina, caffeina, teofillina, imipramina Mefenitoina, imipramina, diazepam, hexobarbital CYP3A3/4 Ciclosporina, eritromicina, terfenadina, astemizolo, chinidina, ketoconazolo, calcio-antagonisti, imipramina, lovastatina, steroidi, codeina, morfina, metadone, buprenorfina, tramadolo, triazolobenzodiazepine

78 TOLLERANZA E DIPENDENZA La dipendenza viene causata dagli agonisti dei recettori µ e la sindrome da astinenza è precipitata dagli antagonisti di questi recettori La dipendenza può essere: - fisica, associata alla sindrome da astinenza, dura pochi giorni - psicologica, correlata al desiderio imperioso, dura mesi o anni Alcuni analgesici oppiacei, per es. la codeina, la pentazocina e la buprenorfina, sono molto meno efficaci nel causare dipendenza fisica o psicologica

79 METADONE E un agonista µ. La forma L- è 50 volte più potente della D- assorbito bene per os. Picco plasmatico dopo 4 ore 90% legato a proteine plasmatiche si accumula a livello tissutale, alla sospensione viene rilasciato lentamente. T/ ore < sindrome di astinenza, tolleranza + lenta Impieghi: analgesico 2,5-15 mg x os; 2,5-10 mg i.m. trattamento di eroinomani

80 Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro METADONE Limiti dovuti alle caratteristiche intrinseche Caratteristiche intrinseche Effetti collaterali Efficacia Farmacodinamica Interazioni farmacologiche Stipsi Sudorazione profusa Riduzione libido e potenza sessuale Formulazione con dolcificanti Variabilità risposta individuale Viraggio vs. abuso altre sostanze Determina dipendenza fisica Sindrome da astinenza protratta Astinenza neonatale Rifampicina Farmaci depressivi SNC Inibitori proteasi

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83 Interazioni Farmacologiche ed effetti collaterali del metadone Interazioni farmacocinetiche Fenitoina Rifampicina Accelerano la biotrasfromazione del metadone, comparsa di sintomi astinenziali da lievi a moderati - Etanolo Inibizione della biotrasformazione del metadone - Amprenavir (inibitore delle proteasi) - Abacavir (inibitore della transcriptasi inversa) Sono induttori del citocromo P450 e determinano riduzioni della concentrazione plasmatica del metadone

84 Principali problemi relativi all uso e alla prescrizione medica di agonisti long-acting dei recettori mu degli oppioidi A. Mancanza di una adeguata o aggiornata educazione medica sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica degli agonisti dei recettori mu degli oppioidi 1) Per mancanza di informazione ed educazione continua in farmacologia clinica 2) Scoperta e sviluppo di agonisti a lungo termine dei recettori mu degli oppioidi per il trattamento della dipendenza e del dolore cronico 3) Aumento del numero di agonisti short acting dei recettori mu indicati attualmente come agonisti long acting per il trattamento del dolore cronico

85 continua B. Mancanza di una adeguata educazione della classe medica sui meccanismi alla base della tolleranza e anche di metodologia per l approccio medico nell assistenza a persone che fanno uso terapeutico o abuso di oppiacei 1) Mancanza di informazioni statistiche sull incidenza e sulla prevalenza di soggetti che durante l uso terapeutico diventano dipendenti 2) Mancanza di conoscenze riguardanti: la vulnerabilità genetica; le modificazioni indotte nel cervello dall uso cronico di droghe; fattori ambientali fattori legati all individuo Tutti fattori che contribuiscono alla vulnerabilità di sviluppare tossicodipendenza

86 continua C. Fattori legati al personale medico e paramedico 1) Medico (e personale paramedico) con inadeguate conoscenze (o inadeguato accesso alle informazioni!) 2) Tempo insufficiente per valutare con attenzione ciascun paziente e individuare il tipo di intervento. * Questi primi due punti sono probabilmente quelli più attinenti alla realtà clinica * 3) Medici che per profitti o per altri motivi diventano solo prescrittori di ricette 4) La mancanza di educazione medica adeguata può portare nel tempo a interventi inadeguati

87 Reazioni avverse più frequenti nel setting clinico Stipsi Nausea e vomito Sedazione e sonnolenza Ritenzione urinaria Orticaria

88 Reazioni avverse più gravi tipiche dei tossicodipendenti Dipendenza (sindrome astinenza) Disforia allucinazioni Depressione respiratoria Miosi (segno patognomico) Coma e morte da overdose

89 Gli oppiacei sono tutti uguali? Le conoscenze scientifiche sulle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche degli oppiacei attualmente disponibili ci permettono di migliorare la terapia del dolore e quella delle tossicodipendenze