LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI IN ETA PEDIATRICA

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1 LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI IN ETA PEDIATRICA Dario Dilillo Clinica Pediatrica AO Luigi Sacco Università di Milano Milano, 21 maggio 2011

2 The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications J Satsangi, M S Silverberg, S Vermeire, et al. Gut : MALATTIA DI CROHN (MC) Può interessare qualsiasi tratto del canale alimentare dal cavo orale all ano. Le lesioni intestinali mostrano una distribuzione segmentaria, con aree di mucosa alterata intervallate da aree indenni. La flogosi è di tipo transmurale causando così tre principali tipi di lesioni: infiammatorie, fibrostenosanti o fistolizzanti. Il decorso è cronico-intermittente con marcata tendenza delle lesioni a recidivare dopo l asportazione chirurgica del tratto coinvolto. RETTOCOLITE ULCEROSA (RCU) Limitata al solo intestino crasso. La flogosi interessa solo la mucosa ed è di tipo continuo ed uniforme Le lesioni sono tipicamente essudative-emorragiche. Il decorso è cronico-intermittente. Dopo l intervento chirurgico di proctocolectomia totale le recidive di malattia sono assenti. COLITE INDETERMINATA Termine da riservarsi unicamente per i casi in cui è stata eseguita una colectomia e l anatomopatologo non è in grado di porre una diagnosi né di MC né di RCU al termine dell esame dell intero organo.

3 Malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) in età pediatrica: epidemiologia NEL 30% DEI CASI ESORDIO IN ETA PEDIATRICA INCIDENZA IN QUESTA FASCIA DI ETA : 4-7 CASI/ DIVERSI STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO EVIDENZIATO UN AUMENTO DELL INCIDENZA DELLE MICI NELLA POPOLAZIONE PEDIATRICA NEGLI ULTIMI 15 ANNI: In Ontario, Canada incidenza della MC in aumento da 9.5/ a 11.4/ in bambini e adolescenti <18 anni In Italia incidenza MICI in aumento da 0.89/ a 1.39/ in bambini e adolescenti di età<18 anni Castro M et al. Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents in Italy: Data from the Pediatric National IBD Register ( )..Inflamm Bowel Dis 2008;14: Benchimol EI et al. Increasing incidence of paediatric inflammatory bowel disease in Ontario, Canada: evidence from health administrative data. Gut 2009; 58:

4 Incidenza delle MICI in Italia Registro Nazionale SIGENP

5 PATOGENESI delle MICI Attualmente l ipotesi patogenetica prevalente è quella di un abnorme risposta immunologica mucosale nei confronti di antigeni ubiquitari, quali la stessa flora batterica residente, in soggetti geneticamente predisposti. FATTORI GENETICI MICI FATTORI AMBIENTALI ALTERAZIONI SISTEMA IMMUNITARIO

6 Patogenesi: il peso dei geni MAGGIOR SINGOLO FATTORE DI RISCHIO per lo sviluppo delle MICI è avere un parente di primo grado affetto da tali malattie RISCHIO STIMATO X rispetto la popolazione generale Studi sui gemelli: elevata concordanza di malattia sia per la MC che per la RCU tra i gemelli omozigoti rispetto ai gemelli dizigoti. Concordanza in gemelli omozigoti 20-50% per la MC 15-20% per la RCU Concordanza in gemelli dizigoti 0-10% per la MC 0-7% per la RCU Maggior ruolo dei fattori genetici nella patogenesi del MC rispetto a RCU Biank V, Broeckel U, Kugathasan S. Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Clinical and Molecular Genetics. Inflamm Bowel Dis 2007;13: Halme L, Paavola-Sakki P, Turunen U, et al. Family and twin studies in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2006;12:

7 Quali sono i geni coinvolti? Abraham C, Cho JH. Mechanisms of disease. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2009;361:

8 Geni e insorgenza precoce delle MICI La maggior parte degli studi riguardanti la genetica sono stati condotti sugli adulti. Attualmente una delle ipotesi principali è che l insorgenza delle MICI nella popolazione pediatrica sia maggiormente influenzata dalla genetica rispetto all esordio di tali malattie negli adulti dato il minor tempo di esposizione del bambino a fattori ambientali (es. al fumo di sigaretta per la MdC). E già noto da tempo l associazione tra NOD2 e esordio precoce del MC. 1 Peterson N, Guthery S, denson L et al. Genetic varants in the authophagy pathway contribute to paediatric crohn s disease. Gut 2008; 57: Esser JB, Lee JJ, Kugathasan s, et al. Estabilished genetic risk factors do not distinguish early and later onset Crohn s disease. Inflamm Bowel Dis 2009.

9 NOD2/ CARD15 e MC Codifica per una proteina intracitoplasmatica che si attiva in presenza di peptidoglicano (componente della parete batterica cellulare). E espresso nelle cellule epiteliali, cellule di Paneth, macrofagi, cellule dentritiche e cellule endoteliali. Nel soggetto sano Attivazione proteina NOD2 da parte del peptidoglicano dei batteri Produzione di citochine (TNF e IL1β) e di peptidi antimicrobici La stimolazione cronica di NOD2 causa una down-regolazione della produzione di citochine proinfiammatorie Nei soggetti con MC -Sono presenti tre polimorfismi del gene (R702W, G908R, 1007fs). -Riduzione dell attivazione di NOD2 in risposta al peptidoglicano batterico e il meccanismo di down-regolazione delle citochine proinfiammatorie è difettoso. L eterozigosi per il polimorfismo conferisce un rischio di MC di 2-4 volte, mentre la condizione di omozigosi fino a 40 volte. 9 Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, et al. Association of NOD2 leucinerich repeat variants with susceptibility to Crohn s disease. Nature. 2001; 411:

10 Patogenesi: la flora intestinale Esistono evidenze in modelli animali e nell uomo che la flora intestinale abbia un ruolo nell insorgenza delle MICI Alcuni pazienti con MICI presentano un miglioramento clinico dopo terapia antibiotica pur in assenza di un infezione documentata del tratto intestinale In modelli murini è l assenza di flora intestinale impedisce il manifestarsi della colite Nei soggetti affetti da MICI è stata dimostrata una diversa composizione della flora batterica intestinale rispetto ai soggetti di controllo diminuzione dei generi Bacteroides e Firmicutes. Sebbene alcuni patogeni (Salmonella, Shigella, Yersinia, CMV) sono state associate allo sviluppo di MICI o a riattivazione di malattia nessuno di questi è stato mai dimostrato esserne l agente causale. Si pensa piuttosto che sia la flora intestinale a sostenere l infiammazione

11 Patogenesi: ruolo dei fattori ambientali Appendicectomia Appendicectomia? (fattore di protezione certo negli adulti, non noto il grado di protezione nei bambini) Madre fumatrice (fumo passivo)) Storia famigliare di MICI MC RCU Età materna avanzata durante la gravidanza (solo per il sesso femminile) Elevato stato socioeconomico (abitudini alimentari, stile di vita) Fumo passivo o attivo? (certo il ruolo di protezione del fumo di sigaretta nell adulto, non è stato chiaramente dimostrato un analogo effetto nei bambini) Feeney M et al. A case-control study of childhood enviromental risk factors for the development of inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:

12 MICI in età pediatrica vs età adulta Differenze nella LOCALIZZAZIONE ANATOMICA e NEL FENOTIPO di malattia tra insorgenza in età pediatrica ed in età adulta PRESENTAZIONE CLINICA PIU SEVERA in età pediatrica rispetto all età adulta MC Sede delle lesioni Fenotipo di malattia Adulti Ileo terminale, solo il 50% ha un interessamento colico Lesioni di tipo stenosante o fistolizzante al momento della diagnosi Bambini Interessamento ileo-colico o solamente colico nel 80-90% dei casi Lesioni infiammatorie, non stenosanti o fistolizzanti nel 90% dei casi al momento della diagnosi (le lesioni stenosanti o fistolizzanti si possono verificare durante la progressione della malattia) Adulti Bambini RCU Sede delle lesioni Fenotipo di malattia Proctite o colite sinistra al momento della diagnosi. Durante il follow-up fino al 50% sviluppa una pancolite Meno aggressivo: dopo 10 anni dalla diagnosi il 20% necessita dell intervento chirurgico Pancolite al momento della diagnosi nel 80-90% dei casi Più aggressivo: dopo 10 anni dalla diagnosi >40% necessita dell intervento chirurgico

13 Presentazione clinica delle MICI in età pediatrica Le MICI pediatriche hanno spesso UN ESORDIO SUBDOLO, CON SINTOMI ATIPICI O ASPECIFICI. La CLASSICA TRIADE sintomatologica della MC (dolori addominali, diarrea e perdita di peso) presente nella maggior parte dei casi all esordio negli adulti, si riscontra SOLO IN UNA MINORANZA in età pediatrica (25%) esordio più frequentemente caratterizzato da dolori addominali lievi Le manifestazioni cliniche della RCU sono maggiormente organo-specifiche e nei bambini come negli adulti si presenta tipicamente con diarrea (74%), proctorragia (84%) e dolori addominali (62%). La RCU specie in età pediatrica può esordire con un quadro acuto di tipo megacolon tossico costituendo quindi una minaccia per la vita del paziente. FINO AL 6% dei bambini affetti da MICI presenta un quadro clinico iniziale caratterizzato da SINTOMI EXTRAINTESTINALI. Sawczenko A et al. Presenting features of inflammatory bowel disease in Great Britain and Ireland. Arch Dis Child 2003; 88:

14 Età dei pazienti all esordio e alla diagnosi Castro M et al, Inflamm Bowel Dis 2008

15 MICI: sintomi intestinali Castro M et al, Inflamm Bowel Dis 2008

16 MICI: manifestazioni extraintestinali PREVALENZA: 25-40% DEI CASI POSSONO ACCOMPAGNARSI AI SINTOMI INTESTINALI O PRECEDERLI DI MESI O ANNI POSSONO RAPPRESENTARE L ESCLUSIVA PRESENTAZIONE CLINICA DELLA MALATTIA SISTEMICHE: anoressia, astenia, calo ponderale, febbre AUXOLOGICHE: ritardo di crescita staturoponderale, ritardo puberale, osteopenia OCULARI: episclerite, uveite CUTANEO-MUCOSE: aftosi orale ricorrente, eritema nodoso, pioderma gangrenoso REUMATOLOGICHE: artralgie, artrite, sacroileite, spondilite anchilosante EPATICHE: ipertransaminasemia orfana, cirrosi, colangite sclerosante (frequentemente associata a RCU)

17 Manifestazioni extraintestinali: ritardo di crescita-staturoponderale RAPPRESENTA SPESSO IL PRIMO SINTOMO DI MALATTIA, AD ESORDIO PRECOCE, PUO ESSERE INDICE DI RIATTIVAZIONE DI MALATTIA MALATTIA DI CROHN: 35-40% RETTOCOLITE ULCEROSA: 6-10% PATOGENESI: - MALNUTRIZIONE DA RIDOTTO INTAKE - AUMENTATE PERDITE GI - MALASSORBIMENTO - FATTORI PSICOSOCIALI - TERAPIA FARMACOLOGICA INFIAMMAZIONE CRONICA RILASCIO DI CITOCHINE SOPPRESSIONE DELLA SECREZIONE DI GH RECENTI STUDI SUGGERISCONO IL RUOLO DELL IL-6 COME MEDIATORE DEL RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE IN BAMBINI CON MC Sawczenko A, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005 Raanan S et al, Inflamm Bowel Dis 2007

18 Manifestazioni reumatologiche ARTRALGIE ED ARTRITE SONO PRESENTI NEL 7-25% DEI PAZIENTI CON MICI, POSSONO COMPARIRE ANCHE ANNI PRIMA DELL ESORDIO DELLA MALATTIA ARTRITE PAUCIARTICOLARE (soprattutto grandi articolazioni), TRANSITORIA, NON DEFORMANTE, CONSENSUALE ALLE POUSSEES INFIAMMATORIE INTESTINALI SPONDILITE ANCHILOSANTE E STATA RIPORTATA RARAMENTE IN CORSO DI MICI IN ETA PEDIATRICA (più spesso HLA-B27 negativa, associta a colite indeterminata) Conti F et al, Dig Liver Dis 2005

19 MICI: sintomi extraintestinali Da: Castro M et al, Inflamm Bowel Dis 2008

20 Patologie associate a MICI Da: Castro M et al, Inflamm Bowel Dis 2008

21 APPROCCIO DIAGNOSTICO: ANAMNESI Presenza di sintomi persistenti ( 4 settimane) o ricorrenti ( 2 episodi in 6 mesi): Dolori addominali Diarrea Sanguinamento intestinale Calo ponderale Manifestazioni extraintestinali Altri sintomi aspecifici come: perdita di peso, febbre di origine sconosciuta, amenorrea secondaria, nausea e/o vomito, sintomi psichiatrici (depressione, ansia), malessere generale Storia famigliare di MICI

22 APPROCCIO DIAGNOSTICO: ESAME OBIETTIVO Valutazione delle condizioni generali del bambino rilevazione FC, PA, T corporea PARAMETRI ANTROPOMETRICI. STADIO PUBERALE secondo Tanner Esame obiettivo dell ADDOME: ricercare la presenza di dolorabilità, distensione addominale, masse (suggestive di infiltrazione o ascessi). Ispezione della CUTE: ricercare pallore cutaneo o delle mucose, manifestazioni come eritema nodoso e pioderma gangrenoso. Ispezione REGIONE PERIANALE: ricercare fistole, ragadi, fissurazioni o ascessi. Ispezione del CAVO ORALE: ricercare edema labiale, stomatite aftosa, iperplasia gengivale. Ricercare segni/sintomi di artrite, in particolare esame della RACHIDE: dolorabilità in sede lombo-sacrale, ridotta motilità del rachide, rigidità mattutina (spie di spondilite anchilosante e sacroileite). Ricercare segni/sintomi di coinvolgimento oculare (fotofobia, lacrimazione, dolore, iperemia)

23 ESAMI di LABORATORIO e STRUMENTALI ESAMI EMATOCHIMICI INDAGINI SIEROLOGICHE (panca, ASCA) MARKERS FECALI (calprotectina fecale, lattoferrina fecale) ECOGRAFIA DELLE ANSE INTESTINALI ENDOSCOPIA RX, TAC e RMN addome

24 Esami biochimici e sierologici ESAMI EMATICI: VES nel 74% dei bambini con MICI alla diagnosi, Hb nel 68% VES e Hb normali nel 21% di MC e 55% CU lieve, nel 5% se MICI moderata-severa Mack DR et al, Pediatrics 2007 MARKERS ANTICORPALI: ASCA positivi in 41-76% in MC, panca positivi in 50-65% in RCU Specificità di tali Ab non assoluta: panca positivi nel 15% dei soggetti con MC si tratta in questi casi di malattia a localizzazione colica con caratteristiche simile alla RCU Uno studio retrospettivo condotto su 227 bambini con diagnosi di MICI ha identificato anemia e VES come migliore metodica di screening per la maggiore sensibilità rispetto alle indagini sierologiche (83% vs 60%) ed i minori costi Sabery N et al, Pediatrics 2007

25 Markers fecali CALPROTECTINA: proteina citosolica di neutrofili e macrofagi, misura diretta dell attività infiammatoria mucosale Accuratezza diagnostica della calprotectina come marker di infiammazione nello screening delle MICI in eta pediatrica: sensibilita % e specificita 67-91% Sidler M et al, Inflamm Bowel Dis 2008 Livelli piu elevati di calprotectina fecale nei bambini con riattivazione di malattia rispetto ai bambini in remissione sia in MC sia in RCU Livelli di calprotectina fecale > 400 µg/g significativamente associati a riattivazione di malattia entro 9 mesi in pazienti con MC asintomatica Walkiewicz D et al, Inflamm Bowel Dis 2008

26 Ecografia delle anse intestinali Metodica non invasiva, ripetibile, buona correlazione con altre indagini radiologiche Evidenzia i segni di infiammazione delle anse intestinali rilevabili come: ispessimento parietale: misurato tra l interfaccia iperecogena del lume e la sierosa mediante scansione perpendicolare o lungo l asse maggiore del segmento intestinale esaminato (spessore normale intestino tenue: < 2.5 mm; colon: < 2 mm) iperemia parietale: (color-doppler), direttamente correlabile al grado di attività della malattia Faure C, et al. J Pediatr 1997

27 JPGN 2006 Se simultanea alterazione di panca-asca + calprotectina fecale + ecografia delle anse intestinali: probabilità di MICI del 99,7%, se simultanea negatività degli esami: probabilità del 0,69%

28 Endoscopia e biopsie intestinali multiple GOLD-STANDARD per la diagnosi di MICI nel bambino come nell adulto. La colonscopia è l esame più importante per differenziare MC da CU: identifica la localizzazione e l estensione dell infiammazione Necessaria l intubazione dell ileo terminale: una localizzazione ileale isolata può essere presente fino al 9% dei bambini con MICI Biopsie a livello di tutti i tratti intestinali: ileo, cieco, colon discendente, colon trasverso, colon discendente, sigma e retto EGDS deve essere eseguita indipendentemente dalla sintomatologia: presenza di segni istologici di MC del tratto GI superiore sono presenti fino al 30% dei bambini che non presentano sintomi suggestivi Necessaria anestesia generale o sedazione profonda Sawczenko A et al, Arch Dis Child 2003 Batres LA et al, JPGN 2002 Castellaneta SP et al, JPGN 2004 IBD Working Group of the ESPGHAN, JPGN 2005

29 IBD Working Group of ESPGHAN- The Porto Criteria JPGN 2005; 41:1 7.

30 IBD Working Group of the ESPGHAN The Porto Criteria JPGN 2005

31 Approccio diagnostico: RMN addome Vantaggi rispetto alla radiologia tradizionale: assenza di esposizione a radiazioni ionizzanti visualizzazione diretta della parete intestinale scarsa collaborazione nei bambini di età <5 anni Nello studio del piccolo intestino : RMN-enterografia (somministrazione mdc orale) RMN-enteroclisi (mdc con sondino naso-digiunale) spessore e struttura della parete intestinale presenza di ulcere, aspetto ad acciottolato della mucosa diametro del lume intestinale, identificazione tratti stenotici, dilatati alterazioni extramurali: proliferazione fibro-adiposa, ingorgo vascolare mesenterico, linfoadenopatie mesenteriche Valutazione del grado di attivita di malattia nel follow-up : correlazione tra attività di malattia valutata con RM e score PCDAI sensibilità 81.8%, specificità 100% nell identificazione della flogosi dell ileo terminale Karin Horsthuis, et al. Radiology 2008 Laghi A, et al. Am J Roentgenol 2003

32 Malattie a eziologia infettiva Diagnosi differenziale (1) Salmonella, Shighella, E. coli, Campylobacter Yersinia enterocolica Clostridium difficile Gonorrea, Clamydia trachomatis Mycobacterium tubercolosis e avium CMV HSV Entamoeba histolytica Giarda lamblia Possono causare diarrea ematica. Colpisce principalmente l ileo terminale causando ulcerazioni della mucosa e ispessimento della parete che possono simulare il MC. Causa una colite con diarrea acquosa, tenesmo, nausea e vomito. Possono causare proctite. Causano infezioni gastrointestinali principalmente nei soggetti immunodepressioni ma anche nei pazienti con immunità normale. Interessano principalmente l ileo distale e il cieco. Il quadro clinico è caratterizzato da sintomi da ostruzione intestinale e da una massa addominale dolente. I quadri radiologico ed endoscopico richiedono la diagnosi differenziale dalla MC. La colite da CMV interessa solitamente soggetti immunodepressi mentre i casi di proctite possono riguardare anche il soggetto immunocompetente. Le sedi più colpite sono l esofago, il colon e il retto. I sintomi comprendono dolori addominali, diarrea ematica, calo ponderale, febbre. Nei casi gravi si può avere necrosi e perforazione. Le infezioni del tratto gastrointestinale sono limitate all orofaringe, all ano-retto e zona perianale. I sintomi sono dolore anorettale, tenesmo, stipsi, adenopatia inguinale, disturbi della minzione e parestesie sacrali. I sintomi sono dolore addominale, tenesmo, diarrea con sangue e muco. Alla colonscopia si evidenziano delle ulcere puntiformi focali. Aderisce alla parete dell intestino tenue causando malassorbimento. L infestazione è caratterizzata da calo ponderale, anoressia, dolori addominali, diarrea non ematica né mucosa

33 Diagnosi differenziale (2) Malattie a eziologia non infettiva Colite ischemica, porpora di Schoenlein- Henoch, sindrome emolitico-uremica, colite da radiazione Polipi intestinali, diverticolo di Merckel, ulcere Celiachia Appendicite, adenite mesenterica, cisti ovarica, invaginazione intestinale, linfoma Possono causare dolore addominale, diarrea, sanguinamento intestinale Possono causare sanguinamento intestinale senza diarrea. Può avere dei sintomi comuni alla MC come perdita di peso, anoressia, dolori addominale, ritardo di crescita. Possono causare dolori addominali che devono essere posti in diagnosi differenziale dalla MC.

34 MICI: indici di attività di malattia Obiettivi: assegnare uno score numerico alla sintomatologia clinica e ai dati di laboratorio rendere facilmente paragonabili i dati tra diversi clinici e tra diversi centri identificare gli endpoint degli studi clinici Caratteristiche di un buon indice di attivita di malattia: sviluppato da un consensus di esperti e quindi validato facile da utilizzare nella pratica clinica riproducibile tra gli osservatori

35 Pediatric UC Activity Index (PUCAI) VALUTABILE IN MENO DI 60 SECONDI MALATTIA NON ATTIVA 0-10, LIEVE 10-34, MODERATA 35-64, SEVERA Turner et al. Gastroenterology 2007

36 Pediatric Crohn s Disease Activity Index (PCDAI)

37 Pediatric CD Activity Index (PCDAI) IN USO DAL 1991 PUNTEGGIO DA 0 A 100 PUNTI 0-10 malattia non attiva, 0-30 lieve, >30 moderata/severa GOLD STANDARD NEGLI STUDI CLINICI MENO RAPIDO DI PUCAI Considera anamnesi, EO, dati di laboratorio, parametri auxologici Necessari valori di ematocrito, VES, albuminemia Necessario calcolare z-score della velocità di crescita VERSIONE ABBREVIATA DI PCDAI NON CONSIDERA VALORI DI LABORATORIO E SCORE VELOCITA DI CRESCITA CORRELAZIONE ECCELLENTE CON LA VERSIONE FULL Loonen H et al, JPGN 2003 Shepanski et al, JPGN 2004

38 Terapia medica della m. di Crohn in età pediatrica INDUZIONE DELLA REMISSIONE MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE TERAPIA DI SALVATAGGIO (Aminosalicilati) Terapia nutrizionale Costicosteroidi Infliximab (Aminosalicilati) Aziatoprina e 6-mercaptopurina Metotrexate Infliximab Adalimumab Talidomide Ciclosporina Natalizumab, certolizumab OBIETTIVI della terapia -ottenere il controllo dei sintomi -raggiungere una crescita e uno sviluppo puberale adeguati

39 AMINOSALICILATI: NON CI SONO DATI che supportano la loro efficacia nell indurre o mantenere la remissione della malattia. Alto dosaggio nelle forme lievi del MC (mesalazina mg/kg/die, dose massima 3-4 g/die; sulfasalazina mg/kg/die, dose massima 3 g/die). VALUTARE la funzionalità epatica e renale ogni 6 mesi. La mesalazina può essere usata come TERAPIA TOPICA nelle forme lievi o moderate di colite sinistra (500 mg x 2 volte/die per via trans rettale). TERAPIA NUTRIZIONALE: Induce la remissione nel 60-80% dei casi EFFICACIA SOVRAPPONIBILE A QUELLA DEGLI STEROIDI Importante soprattutto nei bambini con deficit di crescita o di sviluppo puberale. Attualmente sono utilizzate formule semi-elementari (idrolisati) e polimeriche Deve essere assunta in maniera esclusiva per 6-8 settimane fino al raggiungimento di un apporto calorico pari a circa il 120% del fabbisogno raccomandato per età. Il miglioramento della sintomatologia è apprezzabile solitamente dopo 2 settimane. La reintroduzione degli alimenti deve essere eseguita nell arco di 1-3 settimane La terapia nutrizionale si è dimostrata utile anche nel MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE associandola ad una dieta libera.

40 CORTICOSTEROIDI PREDNISONE farmaco di primo livello per indurre la remissione della malattia Nuovi preparati: BUDESONIDE meno efficace del prednisone, trova indicazione nel trattamento della MC localizzata al tratto ileociecale dell intestino. Il vantaggio rispetto agli steroidi tradizionali sono i minor effetti collaterali e la ridotta inibizione surrenalica. Dose consigliata: 6-9 mg/kg/die Assicurare un ADEGUATO INTROITO DI CALCIO E VITAMINA D con la dieta ed eventualmente con una supplementazione. AZATIOPRINA (AZT) e 6-MERCAPTOPURINA (6-MP) NON INDICATI come farmaci di prima linea per indurre la remissione della malattia a causa del ritardo con cui si manifesta la loro efficacia (8-12 settimane dall inizio della terapia) Riducono la dose di steroidi necessaria per indurre la remissione della malattia; Trattamento per almeno 3-5 anni e non deve essere interrotto negli anni dello sviluppo puberale. E FFETTI COLLATERALI: - dose-dipendente aumento degli enzimi epatici, mielosoppressione, infezioni - idiosincrasici febbre, pancreatite, mialgie CONTROLLARE la funzionalità epatica e l emocromo ogni 2 settimane per il primo mese, poi ogni mese per il successivo bimestre e successivamente ogni 3 mesi.

41 INFLIXIMAB (anticorpo chimerico monoclonale IgG1 anti-tnfα) APPROVATO per l impiego nel MC pediatrico moderato o severo e nella malattia perianale e fistolizzante NON RESPONSIVI AD ALTRE TERAPIE Usato come terapia di mantenimento quando la remissione è stata raggiunta mediante il suo impiego. E in grado di promuovere la crescita del bambino probabilmente perché le citochine infiammatorie come il TNF-α sopprimono la trasduzione del segnale del GH. EFFETTI COLLATERALI - Reazione infusionale in genere lieve e responsiva alla terapia antistaminica. Premedicare il paziente con idrocortisone ed antistaminici - Elevazione degli enzimi epatici - Infezioni per lo più a carico delle alte vie aeree PUO RIATTIVARE il Mycobacterium tubercolosis, - NON PRESCRIVERE UNA TERAPIA CONCOMITANTE CON INFLIXIMAB E CON IMMUNOMODULATORI rara forma fatale di linfoma (il linfoma a cellule T epatosplenico) unicamente in bambini e giovani adulti affetti dalle MICI in terapia sia con gli immunomodulatori sia con farmaci biologici

42 TALIDOMIDE Grazie al suo spiccato potere inibitorio sul TNFα (ne inibisce la trascrizione), si è dimostrata efficace in casi sporadici di MC refrattario alle altre terapie. METRONIDAZOLO (7.5 mg/kg/dose tds) e CIPROFLOXACINA (5 mg/kg/dose bd) Da tempo impiegati come terapia a lungo termine (almeno 6 settimane) nelle forme fistolizzanti e perianali grazie all effetto battericida che esplicano verso gli anaerobi. Attualmente sebbene la loro efficacia non sia ancora stata provata, il loro impiego è accettato anche nella profilassi delle recidive post-chirurgiche e nella remissione delle forme ileocoliche lievi.

43 Terapia medica della colite ulcerosa in età pediatrica Induzione della remissione Aminosalicilati Corticosteroidi OBIETTIVI della terapia Mantenimento della remissione Terapia di salvataggio Aminosalicilati Aziatoprina e 6-mercaptopurina Infliximab Ciclosporina -ottenere il controllo dei sintomi -raggiungere una crescita e uno sviluppo puberale adeguati

44 AMINOSALICILATI Per la maggior severità con cui la malattia si presenta nei bambini (alta percentuale di casi di pancolite) sono raramente usati come unica terapia per ottenere la remissione di malattia; sono spesso associati agli steroidi per os. La sulfasalazina è particolarmente efficace nei casi di RCU o di colite di tipo non classificabile con artropatia associata. CONTROLLARE la funzionalità epatica e renale ogni 6 mesi. AZIATOPRINA E 6-MERCAPTOPURINA Usati come terapia di mantenimento o nei casi refrattari agli steroidi INFLIXIMAB Negli ultimi è stato sempre più riconosciuto il suo ruolo nel trattamento dei pazienti con RCU refrattaria agli steroidi e nei pazienti non responsivi o intolleranti agli immunomodulatori (AZT, 6-MP). La sua efficacia nella RCU sembra però essere inferiore a quella della MC..

45 MICI: nuove terapie

46 Ritardo di crescita staturo-ponderale: interventi terapeutici NUTRIZIONE ENTERALE Induzione della remissione Fabbisogno micro, macronutrienti e calorie Riduzione concentrazione citochine INFLIXIMAB Aumento dei valori di IGF-1 Riduzione della resistenza al GH TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA CON GH (risultati contrastanti) TERAPIA CHIRURGICA Incremento della velocità di crescita in pazienti che hanno subito resezioni intestinali

47 La terapia chirurgica nella RCU COLECTOMIA CURATIVA MORBOSO ERADICAZIONE COMPLETA DEL PROCESSO CHIRURGIA D URGENZA Colite severa o fulminante non responsiva a trattamento medico intensivo Sviluppo di complicanze: megacolon tossico, perforazione, emorragia irrefrenabile CHIRURGIA D ELEZIONE (ILEO-ANO ANASTOMOSI) Malattia cronica attiva non responsiva a steroidi e immunosoppressori Steroido-dipendenza con frequenti ricadute nonostante immunosoppressione Grave ritardo dell accrescimento e dello sviluppo puberale per scarso controllo di malattia Displasia grave della mucosa colica

48 La terapia chirurgica nella MC LA CHIRURGIA E SOLO PALLIATIVA E DEVE ESSERE IL PIU CONSERVATIVA POSSIBILE CHIRURGIA D URGENZA In caso di complicazioni quali occlusione con sofferenza intestinale, emorragie irrefrenabili, megacolon tossico, colite grave refrattaria CHIRURGIA D ELEZIONE Stesse indicazioni della RCU Forme stenosanti con subocclusione impossibili da dilatare per via endoscopica

49 Follow-up del bambino/adolescente con MICI: aspetti psicosociali IL 25-30% DEI BAMBINI/ADOLESCENTI AFFETTI DA MICI PRESENTA SINTOMI D ANSIA E/O DEPRESSIONE IL 10-20% DEI BAMBINI/ADOLESCENTI AFFETTI DA MICI SODDISFA I CRITERI DIAGNOSTICI PER ANSIA E/O DEPRESSIONE DATI SIMILI A QUELLI OSSERVATI IN COORTI DI BAMBINI/ADOLESCENTI AFFETTI DA ALTRE PATOLOGIE CRONICHE

50 GRAZIE!