Approccio non estrogenico all atrofia vaginale

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1 Approccio non estrogenico all atrofia vaginale Torino, 17 giugno 2016 NICOLETTA BIGLIA UNIVERSITA DI TORINO

2 The term genitourinary syndrome of menopause (GSM) is a medically more accurate, all-encompassing, and publicly acceptable term than vulvovaginal atrophy. GSM is defined as a collec?on of symptoms and signs associated with a decrease in estrogen and other sex steroids involving changes to the labia majora/minora, clitoris, ves?bule/introitus, vagina, urethra and bladder. The syndrome may include but is not limited to genital symptoms of dryness, burning, and irrita?on; sexual symptoms of lack of lubrica?on, discomfort or pain, and impaired func?on; and urinary symptoms of urgency, dysuria and recurrent urinary tract infec?ons Interna'onal Society for the Study of Women s Sexual Health and The North American Menopause Society, Climacteric 2014

3 45% of survey respondents reported experiencing some form of vaginal symptom of menopause Of which: -83% vaginal dryness -42% pain during intercourse -30% involuntary urina'on -27% soreness -26% itching -14% burning -11% pain when touching the vagina 3

4 ImpaJo dell Atrofia Vaginale sulla Donna studio VIVA AspeO della vita di una donna influenza? nega?vamente dal disagio vaginale 1 Percentuale dei rispondenl (%) InLmità sessuale Rapporto affezvo con il partner Qualità della vita SenLrsi in salute SenLrsi amraenl Studio VIVA: queslonario online strumurato condomo nel Regno Unito, StaL UniL, Canada, Svezia, Danimarca, Finlandia e Norvegia su 3520 donne in post-menopausa di età compresa tra anni.. 1. Nappi RE and Kokot-Kierepa M. Climacteric 2012; 15:

5 Menopause - related genitourinary symptoms affect up to 50% of midlife and older women They can be chronic and progressive and are unlikely to improve over?me

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7 VVA: lenght of symptoms 7

8 Increase in Sexual InacLvity with Age % Sexually Inac?ve in Past Yr Age (years) Data from the Na?onal Health and Social Life Survey. Laumann EO, et al. The Social Organiza<on of Sexuality: Sexual Prac<ces in the United States. Univ of Chicago Press, 1994.

9 Terapie Prescritte per Atrofia Vaginale: Studio Agata 44,5% 36,5% 9,8% 9,2% nessuna TOS T.vaginale T.vaginale ormonale non-ormonale Palma et al, Maturitas 2015

10 Più del 50% delle donne in post menopausa è insoddisfajo del trajamento 55% Da< da una survey online condoba in Italia, Spagna, Germania e UK (REVIVE EU) Revive EU; R.E.Nappi et al; Climateric, 2015

11 Le donne non aderiscono al trajamento per diverse ragioni 1 Mo?vi di bassa compliance Studio REVIVE EU : online survey condoma in 3,768 donne in menopausa con sintomi di AVV in Italia, germania, Spagne e UK 1. Nappi R, et al. Maturitas 2015; 81: 183.

12 SERMs I Selec?ve Estrogen Receptor Modulators (SERM) sono sostanze non ormonali di diversa strujura chimica, che si legano ai recejori estrogenici e possono agire come agonis? (aovatori), come antagonis? (repressori) o non avere effejo. 1. MarLnkovich S, et al. Clin Interv Aging 2014; 9: Pinkerton JV & Stanczyk FZ. Menopause 2014; 21: Pinkerton JV & Thomas S. Menopause 2014; 142: Dutertre M & Smith CL. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295(2): Eng-Wong J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(10):

13 SERMs in clinical prac?ce Ø CLOMIFENE Ø TAMOXIFENE Treatment of inferllity Endocrine treatment for hormone responsive breast cancer Ø RALOXIFENE Ø BASEDOXIFENE Treatment and prevenlon of osteoporosis Ø OSPEMIFENE approved for VVA and dyspareunia

14 Ospemifene Cervello EffeMo antagonista/ estrogenico in studi pre-clinici 1 Mammella EffeMo antagonista/ anlestrogenico in studi pre-clinici 1-3 Epitelio vaginale EffeMo agonista/estrogenico 1-3 Osso EffeMo agonista/estrogenico in studi pre-clinici 1-3 Endometrio Azione complessivamente neutra 1-3 Cuore EffeMo complessivamente neutro sui parametri cardiometabolici ed ematologici 1 1. Berga SL. Reprod Sci 2013; 20: Senshio - Riassunto delle CaraMerisLche del ProdoMo. 3. Kangas L & Unkila M. Steroids 2013; 78:

15 Fase III del programma di studio ospemifene 60 mg Bachmann, Menopause Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: Simon JA, et al. Menopause 2013; 20: Simon JA, et al. Maturitas 2014; 77: Portman DJ, et al. Menopause 2013; 20: Portman D, et al. Maturitas 2014; 78: Goldstein SR, et al. Climacteric 2014; 17: ConfidenLal only for internal use ConfidenLal For internal use only

16 EffeO del declino naturale degli estrogeni nella vagina Epitelio vaginale sano pre-menopausale Epitelio vaginale in seguito alla riduzione dei livelli di estrogeni Sezione normale in donna adulta con ciclo mestruale Striscio di fase secrelva tardiva Predominanza di cellule superficiali Epitelio squamoso stralficato 1 Superficie spessa con rughe 1-3 Presenza di muco 1 ph Cellule superficiali >15% 1 1. Mac Bride MB, et al. Mayo Clin Proc 2010; 85: The North American Menopause Society. Menopause 2013; 20: Sturdee DW & Panay N. Climacteric 2010; 13: Sezione postmenopausale Striscio Predominanza di cellule parabasali o AppiaZmento delle rughe 1-3 o Epitelio più sozle 1-3 ElasLcità ridoma 1-3 o Aumento del tessuto connezvo rispemo all'epitelio 1,3 o Aumento del ph, riduzione dei meccanismi di difesa dell ospite e aumento del rischio di infezione 1 o Diminuzione del flusso sanguigno e della lubrificazione vaginale 1-3 o ph 4.61 o Cellule superficiali <5% 1

17 EffeJo di ospemifene 60mg dopo 4 seomane: 1) Percentuale di cellule superficiali Bachmann 2010 (Study ) 1 Portman 2013 (Study dispareunia) 2 Variazione media rispetto al basale Delle cellule superficiali Portman 2014 (Study secchezza) 3 Variazione media rispetto al basale Delle cellule superficiali * * Settimane Ospemifene Placebo * * Settimane Ospemifene Placebo Variazione media rispetto al basale Delle cellule superficiali Settimane Ospemifene Placebo * p< vs. placebo * * 1. Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: , 2. Portman DJ, et al. Menopause 2013; 20: , 3. Portman D, et al. Maturitas 2014; 78: 91-98,

18 EffeJo di ospemifene dopo 4 seomane: 2) Percentuale di cellule parabasali Variazione media rispetto al basale Delle cellule parabasali Variazione media rispetto al basale Delle cellule parabasali Bachmann 2010 (Study ) 1 Portman 2013 (Study dispareunia) 2 * Settimane 12 Ospemifene Placebo Portman 2014 (Study secchezza) 3 * Settimane 12 Ospemifene Placebo * * Variazione media rispetto al basale Delle cellule parabasali * * Settimane 12 Ospemifene Placebo * p< vs. placebo 1. Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: , 2. Portman DJ, et al. Menopause 2013; 20: , 3. Portman D, et al. Maturitas 2014; 78: 91-98,

19 Variazione media rispetto al basale del ph vaginale Variazione media rispetto al basale del ph vaginale EffeJo di ospemifene 60mg dopo 4 seomane: 3) riduzione del ph Bachmann 2010 (Study ) 1 Portman 2013 (Study dispareunia) 2 * Settimane 12 Ospemifene Placebo Portman 2014 (Study secchezza) 3 * Settimane 12 Ospemifene Placebo Variazione media rispetto al basale del ph vaginale * * * Settimane Ospemifene Placebo * p< vs. placebo 1. Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: , 2. Portman DJ, et al. Menopause 2013; 20: , 3. Portman D, et al. Maturitas 2014; 78: 91-98, *

20 Ospemifene ha dimostrato un significa?vo miglioramento del sintomo più fas?dioso (MBS) rispejo al basale alla seomana 12 Variazione media rispejo al basale del punteggio di severità del MBS Secchezza Dispareunia U?lizzo seomanale di lubrificante -0,89-0,8 4-1,26-1,19 * *p<0.05 vs placebo AdaMato da Bachmann, 2010 Bachmann GA, et al. Menopause 2010; 17: ConfidenLal For internal use only

21 Efficacia clinica sulla dispareunia 80% 50% Nappi et al., CLIMACTERIC 2015;18: % Severity was determined using a four-point scoring system (none = 0; mild = 1; moderate = 2; severe = 3) Study 310 ( n 242) and Study 821 ( n 605); ITT, intent to treat; LOCF, last observalon carried forward

22 Indice della funzione sessuale - Female Sexual Func?on Index (FSFI) Uno strumento validato autocompilato per la valutazione della funzione sessuale femminile. È composto da un queslonario di 19 domande che riguardano sei domini: Desiderio Eccitazione Lubrificazione Orgasmo Soddisfazione Dolore (riduzione) Ogni dominio è valutato da 0 (nessuna azvità sessuale) o 1 a 5, assegnando un punteggio minimo complessivo di 2 e un massimo di 36 Un valore inferiore a 26.5 indica una disfunzione sessuale ConstanLne G, et al. Climacteric :

23 Ospemifene ha migliorato significa?vamente la funzione sessuale rispejo al placebo Parabasal cells Superficial cells Variazione da baseline alla seomana 4 e 12 (LOCF) del valore totale del FSFI nella popolazione ITT MBS ph Secondary endpoints ConstanLne G, et al. Climacteric 2014; 18: Il valore basale del FSFI era di per ospemifene. Constan<ne, Climacteric 2014

24 Vaginal Health Index Elas?cità complessiva Nessuna Scarsa Discreta Buona Eccellente Secrezione Nessuna Scarsa Superficiale Moderata Normale ph Mucosa epiteliale Petecchie presenl prima del contamo Sanguina al contamo lieve Sanguina allo sfregamento Non friabile, Mucosa sozle Non friabile, mucosa normale Idratazione Assente, mucosa infiammata Assente, mucosa non infiammata Minima Moderata Normale. Se il punteggio è <15, la vagina è da considerarsi atrofica.

25 La maggioranza dei pazien? traja? con ospemifene non presentava segni visivi di AVV dopo la seomana 52 Parabasal cells Superficial cells ph MBS Partecipan? che non presentavano sintomi di AVV all esame visivo SoggeO con punteggio 0 dopo 52 seomane (%) Secondary endpoints Goldstein SR, et al. Climacteric 2014; 17:

26 Efficace Ospemifene un nuovo trajamento per la AVV Non interferisce sulla sessualità Facile ullizzo somministrazione orale, una volta al di Sicuro

27 Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Prac?ce Guideline Cosponsoring AssociaLons: The Australasian Menopause Society, the BriLsh Menopause Society, European Menopause and Andropause Society, the European Society of Endocrinology, and the InternaLonal Menopause Society Low-dose vaginal estrogen and ospemifene provide effeclve therapy for the genitourinary syndrome of menopause Stuenkel, et al. October 07, 2015

28 Sicurezza a livello del tessuto mammario Ospemifene: dal biologici (in vitro ed in modelli animali) Ospemifene: dal derivanl dagli studi clinici EffeMo di classe dei SERM sulla mammella (studi clinici con tamoxifene e raloxifene hanno mostrato effew an<estrogenici o neutrali sulla mammella) G.T. Wurz et al. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 97 (2005) Berga SL; Reprod Sci Oct;20(10): Burich et al Menopause, Vol. 19, No. 1, 2012

29 Ospemifene e cancro alla mammella da? preclinici Berga SL; Reprod Sci Oct;20(10):1130-6

30 Ospemifene e cancro alla mammella da? preclinici Sia Ospemifene che tamoxifene riducono il numero di carcinomi mammari DMBA-indotti in modelli murini in confronto a topi non trattati OSP TAM Control vehicle G.T. Wurz et al. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 97 (2005)

31 Ospemifene e cancro alla mammella da? preclinici Da? in vivo su modelli murini L effemo di Ospemifene è stato valutato in un modello di topi transgenici PyV (mt MTag.Tg), che sviluppa tumori mammari mullfocali (modello MIN-O) Alla prima rilevazione, quando il tumore cominciava ad essere misurabile, la media dei volumi dei tumori era significa?vamente maggiore nel gruppo di controllo rispejo ai topi traja? con ospemifene 50-mg/kg dose (P <.05) Burich et al Menopause, Vol. 19, No. 1, 2012

32 Sicurezza a livello del tessuto mammario: da? dagli studi clinici Simon JA, Menopause week safety extension study in women with a uterus La maggior parte degli esami clinici della mammella alla sezmana 52 erano nella norma, con risultal simili per tuz i gruppi dello studio. In aggiunta, i risultal delle mammografie erano nella norma per tuo i soggeo alla fine dello studio (week 52). Solo 2 donne hanno avuto even< correla< alla mammella: 1 (2%) donna nel gruppo placebo ha avuto cancro alla mammella in situ, 1 (1.4%) donna nel gruppo ospemifene 60-mg è stata somoposta ad intervento chirurgico di impianto di protesi alla mammella. Simon JA, Maturitas 2014 Long term 52-week extension safety trial in hysterectomized women - Nessun caso di cancro alla mammella durante il periodo dello studio 32

33 4 soggetti nel gruppo ospemifene group (1.1%) e nessuno nel gruppo placebo ha riportato dolore alla mammella. Nessun caso di cancro alla mammella in entrambi i gruppi Mammography findings Palpation findings Ospemifene 60 mg Placebo Baseline n=363 n=63 Normal 88.2% 93.5% Abnormal* 11.8% 6.5% 12 Months Normal 91.9% 91.7% Abnormal* 8.1% 8.3% Baseline Normal 98.4% 100% Abnormal* 1.6% 0% 12 Months Normal 99.4% 100% Abnormal* 0.6% 0% * Abnormal, but not clinically significant

34 TAMOXIFEN- studi sulla chemioprevenzione del cancro alla mammella chemopreven?on trials 33% di riduzione nell incidenza di BC con l uso di TAM nelle donne ad alto rischio (95% CI, 28 46; p < 0.001), 44% di riduzione nell incidenza dei tumori RE-posi?vi. Tamoxifene non ha effe`o nella riduzione di BC RE-nega'vi. Cuzick, Lancet 2013 May 25;381(9880): doi: /S (13)

35 Sicurezza a livello mammario Ospemifene sembra avere un profilo di sicurezza favorevole a livello mammario, fino ad almeno 15 mesi di tramamento. TuMavia, il piccolo numero e la breve durata degli studi clinici non permemono di trarre alcuna conclusione sulla sicurezza a lungo termine di ospemifene per quanto riguarda il rischio di cancro alla mammella.

36 J Sex Med 2009 SEXUAL ACTIVITY RELATION WITH PARTNER T0 T1 T2 15 T0 T1 T For 50% of sample, baseline scores are below normality rangeà not satisfying sexual life also before adjuvant therapy. young premenopausal women ALARMING DATA considering further worsening after 6 months

37 Vulvo Vaginal Atrophy (VVA) NAMS POSITION STATEMENT, 2013 Vaginal estrogens products have been approved for the treatment of symptomatic VVA and athropic vaginitis. Therapy with estrogen creams or tablets can be individualized. When a therapeutic response is attained (typically after 2 weeks of daily use) the frequency of use can be reduced A maintenance schedule of 2 to 3 doses per week is common but dosing should be titrated to the lowest dose and frequency For women with a history of breast or endometrial cancer, management depends on a woman's preference, need, understanding of potential risks and consultation with her oncologist

38 Endometrio Ospemifene Avvertenze speciali e precauzioni o Nessun aumento sanguinamento o nelle perdite vaginali. o Incidenza di iperplasia endometriale 0.3% ( 95% CI limite massimo di 1.74%) Cancro alla mammella o Nelle donne con pregresso cancro alla mammella, Senshio dovrebbe essere usato, per il tra`amento della AVV, solo alla conclusione delle terapie adiuvan' per il cancro alla mammella. Nessuna evidenza di effer nega<vi a livello endometriale Nessuna contro-indicazione dopo Rx per il cancro alla mammella European Public Assessment Report, CHMP 2014, SmPC

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40 SPESSORE ENDOMETRIALE L incremento medio nello spessore endometriale basato sulla TVUS è stato: OSPEMIFENE PLACEBO Alla sett mm 0.06 mm a 6 mesi 0.56 mm 0.05 mm a 12 mesi 0.81 mm 0.07 mm P<0.001 Delle 1394 donne randomizzate con utero intatto, 851 hanno ricevuto ospemifene and 543 hanno ricevuto placebo. Spessore endometriale > 5 mm alla visita finale 40

41 Istologia endometriale nel programma di fase 2/3 Le variazioni nello spessore endometriale non sono associate a proliferazione cellulare N (%) Tessuto insufficiente per la diagnosi Basale N=770 Ospemifene 60 mg N Mesi N=342 Basale N=466 Placebo N= Mesi N=83 No tessuto 1 (0.1) (33.9) 49 (14.3) 196 (42.1) 31 (37.4) Atrofico 484 (62.9) 273 (79.8) 245 (52.6) 51 (61.5) Inattivo 9 (1.2) 8 (2.3) 6 (1.3) 1 (1.2) Debolmente Proliferativo 9 (1.2) 7 (2.1) 15 (3.2) 0 Attivamente Proliferativo 2 (0.3) 1 (0.3) 0 0 Proliferativo disordered type Secretivo, di tipo ciclico o progestazionale 0 1 (0.3) 1 (0.2) (0.2) 0 Un soggemo in Ospemifene ha avuto un iperplasia semplice senza alpia, 88 giorni dopo la sospensione di ospemifene 60mg (IP 0.32%, 95% CI 0.01%-1.74%) EMEA/CHMP 021/97 rev 2005 richiedono>2% Nessun caso di cancro endometriale, iperplasia complessa o iperplasia semplice con atipia nelle donne trattate con ospemifene ConstanLne, Menopause 2015 European Public Assessment Report, CHMP 2014

42 VTE ed even? cerebrovascolari negli studi con i SERM Cuzick, Lancet 2013 May 25;381(9880): doi: /S (13)

43 Sicurezza a livello degli even? cerebrovascolari EvenL trombo-embolici dal programma di fase 2/3 Ospemifene 60 mg n=1241, donne-anno Placebo n= donne-anno VTE 2 Casi IR (95% CI) Casi IR (95% CI) IRR Per 1,000 WY 3.65 ( ) 1 Per 1,000 WY 3.66 ( ) 1 CVA ( ) ( ) 0.5 I da? dal file registra?vo di Ospemifene non mostrano un aumentato rischio di VTE o CVA European Public Assessment Report, CHMP

44 Variazione nel tempo del fajore di rischio per VTE con i SERM Il rischio di VTE diminuisce nel tempo con tuo i SERM Bazedoxifene:ChrisLansen et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:130, SmPC Raloxifene: Grady Obstet Gynecol 2004 Oct;104(4): Ospemifene: EPAR, CHMP 2014

45 Ospemifene Avvertenze speciali e precauzioni Even< cerebro-vascolari o Il rischio di even' cerebrovascolari è possibilmente aumentato con gli altri SERM. Il rischio di even' cerebrovascolari associa' con ospemifene non può essere escluso VTE o 3.65 casi per 1,000 pa'en' anno per ospemifene 60 mg verso 3.66 casi per 1,000 pa'en' anno per placebo Avvertenze standard per even? cerebro-vascolari No segni di VTE (ma ampio CI) Precauzioni per la prescrizione standard (fare un ajenta anamnesi personale e familiare ed escludere i no? fajori di rischio) European Public Assessment Report, CHMP 2014, SmPC

46 Grazie per l abenzione!