Attualità della T.O.S. e le sue alternative. Franco Vicariotto

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1 Attualità della T.O.S. e le sue alternative Franco Vicariotto

2 IMS Health Gyne Advisor: la Menopausa Una visione completa sulla cura della menopausa e sulle principali tendenze in atto nel settore delle PharmaCo Principali Tendenze Integratione Dati Comunicazione Franco Vicariotto Approfondimento Clinico IMS Health è una società leader a livello mondiale nell offerta di servizi informativi e di soluzioni tecnologiche dedicate al mercato farmaceutico per la misurazione e il miglioramento delle performance aziendali.

3 Qual è il significato oggi della menopausa? Quando comincia, quanto dura e, soprattutto, quando finisce? Non c è una sola definizione sul piano fisiologico, né su quello psicologico. Ogni donna ha la sua menopausa dal punto di vista ormonale e nel suo contesto affettivo, psicologico, familiare,lavorativo,socioculturale. Il ginecologo, pur restando ancora in Italia il primo referente, non è più solo: è un direttore d orchestra che ha al suo fianco altri players (psicologo, ortopedico, internista, cardiologo, medico di famiglia). Medici prescrittori nella sintomatologia legata alla menopausa The menopause can be the scariest of rites of passage for a woman. Copyright of Telegraph Media Group Limited Sunday 26 October 2014

4 Vediamo ora un po di numeri a testimoniare l importanza di questo mercato: nel 2015 le donne in età da menopausa (dai 45 ai 70 anni) sono in Italia 10,9 milioni. E si presume che saranno oltre 11 milioni nel Nel 2015 il 13,5% delle visite annuali dei ginecologi è stata fatta a donne tra i 50 e i 70 anni. Evoluzione demografica della popolazione femminile million 400 million 438 million!! ! Menopausal Hot Flashes Patients! Source : United Nations Population Div. 2013,!

5 una popolazione femminile numerosa che invecchia sempre più tardi eta biologica che la vuole fermare intorno ai 50 anni. ma con una Una donna autonoma e consapevole, che si fa guidare dagli specialisti ma che sa anche scegliere in autonomia, consulta internet, dialoga su blog e social network, è informata delle novità e non vuole rinunciare a benessere e salute. Una donna che sa quello che vuole ed è attenta al prezzo e alla qualità l evoluzione sul piano socioculturale non è finita: domani si parlerà di ginecologa e non più di ginecologo e crescerà ancora il ruolo del medico di famiglia. Un professionista che sta cambiando pelle e mentalità: non è più semplice trascrittore delle prescrizioni ma sempre più attore responsabile nei confronti della sua assistita e attivo filtro culturale. Nella diagnosi specifica di menopausa l 89% delle prescrizioni di farmaci sono originate dal Ginecologo. Il Medico Generico prescrive nel 10% dei casi

6 Un interessante dato che dovrà essere tenuto d occhio in futuro per verificarne l impatto sul piano degli atteggiamenti e delle prescrizioni è che nei prossimi anni lo specialista della menopausa si declinerà al femminile. Su 10 ginecologi che andranno in pensione tra cinque anni 9 saranno uomini. Ma già oggi nelle scuole di specialità e tra gli specialisti sotto i 40 anni le donne sono otto su dieci. Domani chi sarà accanto alla donna nelle scelte di salute legate alla sfera femminile sarà dunque una donna.

7 Negli ultimi sei anni il mercato dei prodotti notificati (non farmaci) per la menopausa commercializzati in farmacia, parafarmacia e grande distribuzione, se considerato nel complesso, si presenta a volumi stabili: poco più di due milioni di pezzi. La stabilità del mercato non esclude che vi sia un aumento di nuove consumatrici che va a compensare chi invece esce dal mercato: la risoluzione dei sintomi, la tendenza a effettuare tali terapie in modo discontinuo o occasionale, unitamente alla crisi possono comportare fenomeni di drop out Il mercato delle terapie naturali il 2015 ha visto su 52 milioni di euro quasi sette e mezzo non in farmacia, corrispondenti a circa il 15 % del totale mercato Va notata la crescita della grande distribuzione a compensare il calo della farmacia (-7,6%). Più cause spiegano il fenomeno: l onda lunga della crisi che ancora vede nella consumatrice una tensione sul prezzo e una conseguente ricerca del risparmio, dall altro le spinte promozionali che la grande distribuzione riesce a proporre senza soluzione di continuità per 365 giorni l anno.

8 ORMONI Passati gli anni dove oscillava tra l entusiasmo e la paura, si è ormai assestato. La pacatezza prescrittiva della gran parte dei ginecologi (unici prescrittori in questo segmento) si riflette sui dati: volumi e valori sostanzialmente stabili da sei anni. Il mercato dunque vale nel 2015 quasi 35 milioni di Euro, comprendendo sia i farmaci topici, che sistemici Si attendono nei prossimi anni, gia nel 2016, lanci di prodotti ormonali che potrebbero farci vedere una nuova freccia verso l alto. (soprattutto per disturbi legati alla sfera sessuale) Il mercato delle terapie ormonali

9 UNA NOVITA ALTERNATIVA PER LA TOS SERM e ESTROGENI CONIUGATI TSEC: BZA 20mg/CE 0,45mg tissue selective oestrogen complex

10 TSEC= 0,45 mg Estrogeni Coniugati/ 20 mg Bazedoxifene MECCANISMO D AZIONE TSEC abbina gli EC al modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERM) Bazedoxifene, che viene definito come un complesso tessuto-selettivo degli estrogeni EC per la mancata produzione estrogenica nelle donne in menopausa e i sintomi menopausali. gli estrogeni promuovono la crescita dell endometrio, se non contrastati, aumentano il rischio di iperplasia e cancro dell'endometrio. L aggiunta di bazedoxifene, che agisce come antagonista del recettore degli estrogeni nell utero, riduce notevolmente il rischio indotto dagli estrogeni di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate. Questo significa che i progestinici non sono necessari. 10!

11 Effetti Clinici Ottimali di una TOS Trattare I sintomi climaterici Effetti benefici sulla qualità della vita QoL Nessun aumento di rischio di cancro mammario Nessun aumento dirischio di proliferazione endometriale Trattare l atrofia vaginale Prevenire la perdita ossea in post-menopausa Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC) (Terapia ormonale senza progestinico) Conjugated Estrogens Bazedoxifene

12 WHI: Rischio di cancro mammario con EC soli L'uso del solo CE per una media di 5,9 anni era associato ad una minore incidenza di carcinoma mammario (151 casi, 0,27% per anno) rispetto al placebo (199 casi, 0,35% per anno; HR 0,77, IC 95% 0,62-0,95 ; P = 0,02) Nel gruppo solo CE, un minor numero di donne sono morte di cancro mammario (6 decessi, 0.009% all'anno) rispetto ai controlli (16 morti, 0,024% per anno; HR 0,37, IC 95% 0,13-0,91; p = 0.03) Meno donne nel gruppo solo CE è morto per qualsiasi causa dopo una diagnosi di cancro mammario (30 morti, 0,046% per anno) rispetto ai controlli (50 morti, 0,076%; HR 0,62, IC 95% 0,39-0,97; p = 0.04) Anderson GL, et al. Lancet Oncol. 2012;13(5): !

13 WHI: Rischio di cancro mammario EC vs EC/MPA Rischi cumulativi, aggiustati per età e razza /etnia, per il cancro mammario invasivo dalla randomizzazione dei trials WHI CE-solo e CE / MPA CE/MPA Placebo (in CE-alone arm) Placebo (in CE/MPA arm) Rischio cumulato CE alone CE/MPA Placebo (in CE/MPA arm) HR 1.25 (95% CI ) CE solo Placebo (in CE-alone arm) HR 0.77 (95% CI ) Anderson GL, et al. Lancet Oncol. 2012;13(5): Tempo dalla randomizzazione (anni)

14 Complesso Estrogenico Tessuto Selettivo (TSEC = SERM + Estrogeno) L ideale combinazione estrogeno-serm deve possedere l efficacia di entrambi i componenti senza o con pochi dei loro effetti indesiderati Un perfetto TSEC deve alleviare le vampate di calore, essere efficace nel trattamento dell atrofia vulvo-vaginale, e proteggere la perdita ossea postmenopausale senza stimolare endometrio e mammella

15 Perchè il BZA invece di altri SERM? Selettività tissutale ossea dei diversi SERM Antagonista Agonista Perdita di BMD Bazedoxifene Raloxifene Tamoxifen Lasofoxifene Estrogens Mantenimento Di BMD 1. Komm BS, Lyttle CR. Developing a SERM: stringent preclinical selection criteria leading to an acceptable candidate (WAY ) for clinical evaluation. Ann N Y Acad Sci Dec;949: Komm BS, Kharode YP, Bodine PV, Harris HA, Miller CP, Lyttle CR. Bazedoxifene acetate: a selective estrogen receptor modulator with improved selectivity. Endocrinology Sep;146(9): Chang KCN, Wang Y, Bodine PV, Nagpal S, Komm BS. Gene expression profiling studies of three SERMs and their conjugated estrogen combinations in human breast cancer cells: insights into the unique antagonistic effects of bazedoxifene on conjugated estrogens. J Steroid Biochem Mol Biol Jan;118(1-2): Nuttall ME, Stroup GB, Fisher PW, Nadeau DP, Gowen M, Suva LJ. et al. Distinct mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators in breast and osteoblastic cells. Am J Physiol Cell Physiol Nov;279(5):C

16 Perchè il BZA invece di altri SERM? Selettività per il tessuto endometriale dei diversi SERM Inibisce ipertrofia endometriale Antagonista Agonista Stimola ipertrofia endometraile Bazedoxifene Raloxifene Tamoxifen Lasofoxifene 17β-estradiol 1. Komm BS, Kharode YP, Bodine PV, Harris HA, Miller CP, Lyttle CR. Bazedoxifene acetate: a selective estrogen receptor modulator with improved selectivity. Endocrinology Sep;146(9): Crabtree JS, Peano BJ, Zhang X, Komm BS, Winneker RC, Harris HA. Activity of three selective estrogen receptor modulators on hormonedependent responses in the mouse uterus and mammary gland. Mol Cell Endocrinol Jun 11;287(1-2): Holinka CF, Bressler RS, Zehr DR, Gurpide E. Comparison of effects of estertrol and tamoxifen with those of estriol and estradiol on the immature rat uterus. Biol Reprod May;22(4): Qu Q, Zheng H, Dahllund J, Laine A, Cockcroft N, Peng Z,. Selective estrogenic effects of a novel triphenylethylene compound, FC1271a, on bone, cholesterol level, and reproductive tissues in intact and ovariectomized rats. Endocrinology Feb;141(2):

17 Perchè il BZA invece di altri SERM? Inhibits breast cancer cell proliferation induced by estrogens Azione sulla proliferazione delle cellule di cancro mammario dei diversi SERM Antagonista Agonista Stimulates breast cancer cell proliferation Bazedoxifene 1-3 Lasofoxifene 3 Estrogens 1-4 Raloxifene 3,4 Tamoxifen 4 1. Komm BS, Lyttle CR. Developing a SERM: stringent preclinical selection criteria leading to an acceptable candidate (WAY ) for clinical evaluation. Ann N Y Acad Sci Dec;949: Komm BS, Kharode YP, Bodine PV, Harris HA, Miller CP, Lyttle CR. Bazedoxifene acetate: a selective estrogen receptor modulator with improved selectivity. Endocrinology Sep;146(9): Chang KCN, Wang Y, Bodine PV, Nagpal S, Komm BS. Gene expression profiling studies of three SERMs and their conjugated estrogen combinations in human breast cancer cells: insights into the unique antagonistic effects of bazedoxifene on conjugated estrogens. J Steroid Biochem Mol Biol Jan;118(1-2): Nuttall ME, Stroup GB, Fisher PW, Nadeau DP, Gowen M, Suva LJ. et al. Distinct mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators in breast and osteoblastic cells. Am J Physiol Cell Physiol Nov;279(5):C

18 Altre combinazioni studiate e valutate di un estrogeno (E2) + un SERM non hanno prodotto risultati favorevoli Obiettivo: Valutare la sicurezza endometriale a 52 settimane di un trattamento con una combinazione di 1mg di 17B-estradiolo +60mg Raloxifene/die, in donne in post menopausa (n = 123). Effetto endometriale: Incremento significativo dello spessore andometriale a 52 settimane rispetto al basale. Due donne (3,28%)* hanno avuto iperplasia endometrial (una con atipia). Conclusione: Non si può semplicemente utilizzare qualsiasi estrogeno con qualsiasi SERM 1. Stovall D, et al. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. 2007;14:510/517; *For the safety analyses, data from women randomized before and after the protocol amendment were pooled, which included 62 women in the raloxifene group and 61 women in the raloxifene + estrogen group

19 Gli studi preclinici DEL TSEC hanno dimostrato che Entrambi i componenti del TSEC si legano ai recettori estrogenici. Diversi SERM hanno effetti diversi sui tessuti bersaglio CE/BZA non stimola: L endometrio (a differenza degli estrogeni e alcuni SERMs) La mammella (a differenza della terapia EP) Peano BJ at al. Endocrinology, April 2009; Wardell SE, et al. Clin Cancer Res. 2013; Ethun KF, et al. Menopause. 2013

20 Panoramica del programma globale di sviluppo clinico CE/BZA SMART Trials Studi clinici condotti in tutto il mondo in più di donne 1-5,a Gli studi hanno valutato sia CE 0.45 mg/bza 20 mg sia CE mg/bza 20 mg SMART-1, N= mesi Sintomi menopausali, BMD e protezione endometriale versus placebo SMART-2, N=318 3 mesi VMS (vampate) versus placebo SMART-3, N=652 3 mesi VVA versus placebo 4 SMART-4, N=1061 Studio a supporto della Safety 5 SMART-5, N= mesi BMD(osso), protezione endometriale e densità mammaria versus placebo SMART, Selective estrogens, Menopause, And Response to Therapy; BMD, bone mineral density. a Includes additional pilot dose-finding study Lobo RA, et al. Fertil Steril. 2009;92: ; 2. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009;16: ; 3. Kagan R, et al. Menopause. 2010;17: ; 4. Mirkin S, et al. Climacteric. 2013;16: ; 5. Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013;121: !

21 CE/BZA Efficacia nel Trattamento dei sintomi vasomotori associati con la Menopausa (SMART 2) Studio randomizzato, in doppio cieco, vs placebo della durata di 12 settimane 1 Criteri di Inclusione Donne in postmenopausa Minimo 7 vampate di calore da moderate a severe/die o un minimo di 50/settimana Endpoint Primario Donne in postmenopausa con utero Età anni (media 53 yr) (N=318*) CE 0.45/BZA 20 (n=127) CE 0.625/BZA 20 (n=128) Differenze rispetto al basale a 4 e 12 settimane in: Numero medio gornaliero delle vampate di calore da moderate a severe. Media giornaliera della severità delle vampate di calore Placebo (n=63) Nessuna differenza demografica tra i gruppi di trattamento al basale Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009;16(6):

22 Riduzione nella frequenza e severità dei sintomi vasomotori a 4 e 12 settimane di trattamento VMS (SMART ) 12 Frequenza media giornaliera 2.5 Severità media giornaliera Mean no. /day * Ü 37% * * * 1 Ü 74% Ü 52% * * * 0.5 Ü 80% Weeks Weeks CE 0.45/BZA 20 (n=122) CE /BZA 20 (n=124) Placebo (n=62) Daily severity score *P<0.001 vs placebo. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009;16: !

23 L Efficacia di CE/BZA nella prevenzione dell osteoporosi postmenopausale è stata valutata in 2 studi SMART-1 2-anni, doppio cieco, randomizzato, verso placebo, studio dose-finding (n=2315) Durata SMART-5 1-anno, doppio cieco, randomizzato, verso placebo (n=1886) Popolazione Donne sane in postmenopausa di anni di età (media 56 anni) Sottostudio I: più di 5 anni in postmenopausa (n=1454) Osteopeniche Almeno 1 fattore di rischio aggiuntivo per l osteoporosi Sottostudio II: da 1 a 5 anni in postmenopausa (n=861) Almeno 1 fattore di rischio aggiuntivo per l osteoporos Donne sane in postmenopausa di anni (media 53 anni) (n=590) da 1 a 5 anni in postmenopausa Almeno 1 fattore di rischio aggiuntivo per l osteoporos Prespecified Osteoporosis Prevention End Points Change from baseline in lumbar spine BMD and in total hip BMD Miglioramenti della BMD a livello della colonna lombare e dell'anca in donne da 1 a 5 anni in menopausa: SMART !

24 Miglioramenti della BMD a livello della colonna lombare e dell'anca in donne da 1 a 5 anni in menopausa: SMART-1 Lumbar Spine Total Hip LS mean % change in BMD (SE) Months CE 0.45/BZA 20 (n=101 a ) Δ=3.72 * Δ=3.61 * LS mean % change in BMD (SE) 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1, Months CE 0.625/BZA 20 Placebo (n=99) (n=96) Δ=1.72 * Δ=1.87 * LS, least squares; SE, standard error. *P<0.01 vs placebo for both doses at months 6, 12, 18, and 24. a n=102 for total hip. Lindsay R, et al. Fertil Steril. 2009;92(3): !

25 Miglioramenti significativi nel trattamento dell atrofia vulvo vaginale (VVA) BZA 20 mg/ce o CE 0.45 mg aumenta in modo significativo (P<0.01) le cellule superficiali e diminuisce le cellule parabasali rispetto al placebo. Il ph vaginale è migliorato significativamente solo con BZA 20 mg/ EC mg vs Placebo (P <0.05). Miglioramenti statisticamente significativi sulla secchezza vaginale sono stati osservati con entrambi I dosaggi di in vaginal dryness BZA/EC (P <0.05). L incidenza di EA (eventi avversi)erano simili in tutti i gruppi di trattamento (incluso placebo) Risa Kagan, et al. Menopause 2010

26 Miglioramenti significativi in QoL Le donne in trattamento con DUAVIVE si sono dimostrate più soddisfatte* rispetto a quelle che hanno assunto placebo (P<.05) sui seguenti 3 parametri chiave: Controllo delle vampate di calore sia diurne che notturne Qualità del sonno Umore ed emotività Più del 73% delle donne in trattamento con EC 0,45mg/ BZA 20mg ha affermato di essere estremamente soddisfatta o soddisfatta. Utian W, et al. Bazedoxifene/conjugated estrogens and quality of life in postmenopausal women. Maturitas. 2009;63: (SMART 2) 26!

27 Miglioramenti significativi nella durata e qualità del sonno Cambiamenti rispetto al basale nei parametri del sonno a 12 settimane di trattamento Change in MOS Sleep Scale ,5 22,8 Increase in sleep adequacy 6 15,6 Nonresponder Responder 0 5,3 CE 0.45/BZA 20 CE 0.625/BZA 20 Placebo Reduction in sleep disturbance CE 0.45/BZA 20 CE 0.625/BZA 20 Placebo -5,8-12,4-14,8-16,3-22,2-25,2 a CE 0.45/BZA 20 (n=127); CE 0.625/BZA 20 (n=128); placebo (n=63). 1. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2014;21(3): ; 2. Utian W, et al. Maturitas. 2009;63: !

28 Profilo di sanguinamento (rischio drop out) in donne in post menopausa in trattamento con CE/BZA, BZA, CE/MPA, o placebo Percentuale di pazienti in amenorrea in SMART % Percentuale di donne % * 54% * * 20 CE 0.45/BZA 20 CE 0.45/MPA CE 0.625/BZA 20 Placebo 0 Cycle MPA, medroxyprogesterone acetate. *P<0.001 vs all other treatment groups. Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab ;99(2): !

29 Effetti sull endometrio Endometrial hyperplasia or malignancy occurred in <1% of women following up to 2 years of treatment with CE/BZA 1,4 Study Cumulative Incidence at month 12 (n/n) Cumulative Incidence at month 24 (n/n) CE 0.45/BZA 20 CE 0.625/BZA 20 CE 0.45/BZA 20 CE 0.625/BZA 20 SMART % (0/336) 0.32% (1/314) 0.68% (2/294) 0.74% (2/271) SMART % (1/335) 0.27% (1/368) 29!

30 Differenza (%) rispetto al basale in densità mammaria a 1 anno (mammografie digitali eseguite al basale e a 1 anno) SMART 5 BZA 20/CE 0.45 Pinkerton, JV. et al. Obstet Gynecol 2013

31 Gli studi clinici ci dicono che.. TSEC (BZA 20 mg + CE 0.45 mg) ha dimostrato: Riduzione significativa VSM Protezione della BMD Miglioramento trofismo vaginale Neutrale sulla mammella Neutrale sull endometrio Nessun impatto sul rischio CV

32 Conclusioni Recupero delle paz alla hrt Safety serm Progestinico non sempre buono Estrogeno coniugato (grande sicurezza sulla mammella) Pochi eff coll (bleeding) GRAZIE