Manuale di formazione: Modulo 3 Fentanil citrato per via sublinguale: profilo e valore clinico del prodotto

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1 FENTANIL PER VIA SUBLINGUALE Manuale di formazione: Modulo 3 Fentanil citrato per via sublinguale: profilo e valore clinico del prodotto

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3 Indice 1. Introduzione 2 2. Obiettivi 3 3. Profilo di fentanil per via sublinguale Indicazione terapeutica Nuova compressa sublinguale di fentanil Concetti generali Ritenzione sulla mucosa orale Disintegrazione, ritenzione e dissoluzione Posologia e modalità di somministrazione Piano di titolazione raccomandato Impiego nei pazienti con secchezza delle fauci Caratteristiche chiave di fentanil per via sublinguale 9 4. Valore clinico di fentanil per via sublinguale Profilo farmacocinetico di fentanil per via sublinguale Studio SuF-003: Biodisponibilità di quattro formulazioni diverse di fentanil per via sublinguale Studio 2246-EU-001: Influenza dell etnia sul profilo farmacocinetico di fentanil per via sublinguale Studio 2246-EU-005: Parametri farmacocinetici di dosi singole e multiple di fentanil per via sublinguale Studio SuF-001: Profilo farmacocinetico di fentanil per via sublinguale in pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi Profilo di efficacia di fentanil per via sublinguale Studio SuF-002: Efficacia di fentanil per via sublinguale per il trattamento del dolore oncologico breakthrough in pazienti tolleranti agli oppioidi Implicazioni dei dati clinici relativi all impiego di fentanil per via sublinguale nella pratica clinica reale Riassunto Test di autovalutazione Bibliografia Appendici 34 NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO

4 1. Introduzione Il Modulo 3 riguarda principalmente il nuovo sistema di somministrazione sublinguale di fentanil citrato (Sublingual Fentanyl - SLF; Abstral ). La nuova compressa è stata formulata per garantire la disintegrazione e la dissoluzione in tempi brevi al fine di ottenere un assorbimento veloce e un esordio rapido dell effetto farmacologico, assicurando, nel contempo, una facilità d uso per il paziente affetto da dolore oncologico breakthrough (Breakthrough cancer Pain BTcP). Questo modulo contiene indicazioni pratiche sull impiego di SLF, compresi i regimi posologici raccomandati. Inoltre, richiama l attenzione sui gruppi di pazienti con tumore maligno allo stadio avanzato, per i quali la secchezza delle fauci può rappresentare un problema. Nel corso di studi clinici realizzati in Europa e in Giappone, SLF ha dimostrato di possedere profili favorevoli di farmacocinetica (Pharmacokinetic PK), di efficacia e tollerabilità in 83 volontari sani e in 31 pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi. In questo modulo, vengono riesaminati i dati emersi da quattro studi principali di farmacocinetica e da uno studio di efficacia. Nel complesso, in base a questi dati, SLF possiede un profilo PK che si adatta alle caratteristiche temporali del BTcP a esordio rapido. Inoltre, alla luce dei risultati emersi, il trattamento con SLF è ben tollerato ed è efficace per la gestione del BTcP. Il modulo termina con la descrizione delle possibili implicazioni per l impiego di SLF nella pratica clinica reale. 2

5 2. Obiettivi Gli scopi di questo modulo sono i seguenti: fornire informazioni generali sulla nuova formulazione sublinguale di fentanil e illustrare i dati clinici principali che forniscono evidenze a conferma dell efficacia e della tollerabilità di SLF nella gestione del BTcP nei pazienti tolleranti agli oppioidi. Dopo avere letto questo modulo, dovreste essere in grado di: comprendere l importanza dei tempi brevi di disintegrazione e dissoluzione di SLF, per quanto riguarda l assorbimento veloce e l esordio rapido dell effetto farmacologico descrivere l impiego di SLF nei pazienti con secchezza delle fauci illustrare i regimi posologici raccomandati per SLF, che devono essere utilizzati nei pazienti con BTcP tolleranti agli oppioidi elencare le caratteristiche chiave del nuovo sistema di compressa sublinguale di fentanil descrivere i dati principali che sottolineano come il profilo PK di SLF si adatti al profilo tempoazione del BTcP a esordio rapido comprendere in che modo il profilo PK di SLF non è influenzato da differenze etniche tra i soggetti caucasici e giapponesi sottolineare che, in base ai dati PK, SLF dovrebbe essere importante nei pazienti che manifestano diversi episodi di BTcP al giorno comprendere l efficacia e la tollerabilità di SLF nei pazienti con BTcP tolleranti agli oppioidi. NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 3

6 3. Profilo di fentanil per via sublinguale 3.1. Indicazione terapeutica SLF è una nuova formulazione transmucosale a disintegrazione rapida di fentanil citrato ad azione rapida, sviluppata per il trattamento farmacologico del BTcP. L impiego di SLF è indicato per la gestione del BTcP nei pazienti che sono già sottoposti a una terapia di mantenimento con oppioidi per dolore oncologico basale cronico. 1 SLF deve essere somministrato unicamente ai pazienti che manifestano una tolleranza alla terapia di mantenimento con oppioidi. I soggetti possono essere considerati tolleranti agli oppioidi se stanno assumendo mg di morfina al giorno per via orale 25 μg di fentanil all ora per via transdermica una dose analgesica equivalente di un altro oppioide per 1 settimana Nuova compressa sublinguale di fentanil SLF è stato sviluppato per contribuire a risolvere i problemi associati all impiego orale degli oppioidi convenzionali. Secondo quanto riportato nel Modulo 2, questi problemi riguardano l esordio dell effetto e la durata d azione di questi agenti farmacologici Concetti generali Gli episodi di dolore possono raggiungere l intensità massima entro 3 minuti dall insorgenza; pertanto, un esordio rapido dell effetto farmacologico rappresenta una proprietà altamente auspicabile per i farmaci impiegati nel trattamento del BTcP. 2, 3 SLF è una compressa contenente una miscela regolata di particelle di eccipiente (mannitolo) solubile in acqua, rivestite con particelle del principio attivo (fentanil citrato) (Figura 1; Tabella 1). 2 Queste unità regolate consentono: 2 la ritenzione e l esposizione ottimale di fentanil nella cavità orale la dissoluzione immediata del farmaco. Figura 1. Rappresentazione schematica della disintegrazione, della bioadesione e della ritenzione, nonché della dissoluzione della nuova compressa sublinguale di fentanil (adattata da Bredenberg et al., ) Compressa Disintegrazione in unità regolate Le unità aderiscono alla mucosa orale Le particelle dell eccipiente si sciolgono e rilasciano il principio attivo, che si dissolve e viene assorbito attraverso la mucosa orale 4

7 Tabella 1. Componenti del nuovo sistema di compressa sublinguale di fentanil (adattata dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di SLF, 1 e Bredenberg et al., ) Componente Principio attivo Fentanil citrato Componenti inattivi (eccipienti) Mannitolo Croscarmellosa sodica Cellulosa microcristallina silicizzata Magnesio stearato Funzione Potente analgesico farmacologico Sostanza eccipiente solubile in acqua Agente disintegrante e biadesivo Agente legante Lubrificante La nuova compressa sublinguale di fentanil consente l assorbimento rapido del farmaco, che passa dalla cavità sublinguale nella circolazione sistemica Ritenzione sulla mucosa orale Un problema associato comunemente alle formulazioni in compresse sublinguali consiste nel fatto che i pazienti possono ingerire parte del farmaco prima che il principio attivo sia stato rilasciato. 2 Ciò può ridurre la quantità di farmaco disponibile per l assorbimento, che passa dalla mucosa orale alla circolazione sistemica. 2 Per risolvere questo problema con la compressa di SLF, le particelle di eccipiente solubile in acqua sono state rivestite con una sostanza bioadesiva (croscarmellosa sodica), che serve per mantenere il principio attivo sulla mucosa orale al fine di aumentare l assorbimento sito-specifico (Figura 1). 2 In questo modo, il farmaco viene assorbito rapidamente attraverso la mucosa orale, riducendo di conseguenza il potenziale inghiottimento della compressa. 2 Il nuovo sistema di somministrazione di fentanil in compressa sublinguale garantisce la ritenzione e l esposizione ottimale di fentanil citrato sulla mucosa orale Disintegrazione, ritenzione e dissoluzione In seguito alla somministrazione nella cavità orale, la compressa di SLF si disintegra rapidamente in unità regolate, formate da particelle di eccipiente solubile in acqua rivestite con fentanil citrato e l agente bioadesivo. 2 Queste unità aderiscono alla mucosa orale, ove le particelle della sostanza bioadesiva consentono di mantenere le particelle del principio attivo nella cavità orale. 2 Lo scioglimento graduale delle particelle di eccipiente solubile in acqua è associato alla dissoluzione delle particelle del principio attivo, 2 che consente il rilascio di fentanil per un assorbimento rapido attraverso la mucosa orale. In questo modo, la compressa di SLF garantisce la ritenzione e l esposizione ottimale di fentanil nella cavità orale. 2 Il principio attivo viene assorbito rapidamente attraverso la mucosa orale ed entra nella circolazione sistemica, di conseguenza elude essenzialmente l assorbimento nel tratto gastrointestinale. 2 NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 5

8 3.3. Posologia e modalità di somministrazione Le compresse di SLF sono disponibili in commercio in sei concentrazioni di fentanil citrato: 100, 200, 300, 400, 600 e 800 μg. 1 Per assumere SLF, si raccomanda di mettere una compressa direttamente sotto la lingua nella parte della cavità sublinguale situata più in profondità. 1 Il paziente deve consentire lo scioglimento completo della compressa nella cavità sublinguale, senza masticarla, succhiarla o ingerirla, 1 poiché in caso contrario potrebbe determinare un assorbimento ridotto e concentrazioni plasmatiche basse di fentanil Piano di titolazione raccomandato I pazienti possono manifestare variazioni dell intensità e dei tempi di insorgenza e di durata degli episodi di BTcP. In alcuni soggetti, il peggioramento del dolore può essere dovuto alla progressione della malattia. Lo sviluppo della tolleranza agli oppioidi rappresenta un altra possibile causa dell aggravamento del dolore e implica la necessità di aumentare l analgesia. 4,5 Pertanto, è importante impiegare un oppioide, la cui dose può essere titolata, per soddisfare le necessità analgesiche di ogni singolo paziente. La titolazione può anche contribuire a ridurre il rischio di insorgenza degli effetti avversi (Adverse Effect AE). 6 In effetti, la titolazione delle dosi è cruciale per la gestione efficace dei pazienti con BTcP. 6 Studi clinici hanno confermato la possibilità di titolare le dosi di SLF per soddisfare le necessità di analgesia di ogni singolo paziente; questi dati sono descritti più dettagliatamente in una sezione successiva di questo modulo. La dose di SLF deve essere titolata fino a ottenere un attenuazione adeguata del dolore per ogni singolo paziente, in base alla necessità (Figura 2). 1 È consigliabile aumentare il dosaggio mediante titolazione, partendo da una dose iniziale pari a 100 μg. 1 Il paziente deve essere monitorato attentamente finché non viene stabilito il dosaggio ottimale, definito come la dose che garantisce un analgesia adeguata con effetti indesiderati accettabili, assumendo una sola compressa per ogni episodio di BTcP. 1 Nel caso in cui non si ottenga un effetto analgesico adeguato entro minuti dalla somministrazione della prima dose, si può assumere una seconda compressa da 100 μg. 1 In caso l analgesia ottenuta con le due compresse da 100 μg sia inadeguata, si deve prendere in considerazione l eventualità di incrementare il dosaggio, passando alla concentrazione successiva di SLF, per il prossimo episodio di BTcP, come mostrato nella Figura 2. 1 La titolazione della dose deve proseguire in maniera graduale impiegando una sola compressa di SLF e, in caso di analgesia inadeguata, assumendo una seconda compressa supplementare di concentrazione inferiore dopo minuti (Figura 2). 1 Occorre notare che non si possono assumere più di due compresse per il trattamento di qualsiasi episodio singolo di BTcP. 1 Inoltre, è essenziale che i pazienti non ricevano più di quattro dosi di SLF al giorno. Una volta stabilito il dosaggio ottimale di SLF, il paziente deve continuare a impiegare tale dose per gli episodi successivi di BTcP, finché non richiede un incremento del dosaggio in seguito al peggioramento del dolore o all aumento della tolleranza agli oppioidi. 1 La dose di fentanil per via sublinguale deve essere titolata nei limiti del regime di trattamento raccomandato per soddisfare le necessità analgesiche di ogni singolo paziente 1 6

9 Figura 2. Processo di titolazione della dose raccomandato per l impiego di fentanil per via sublinguale (adattata dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Abstral, ). BTcP = dolore oncologico breakthrough; SLF = fentanil per via sublinguale Dose iniziale 100 μg Analgesia adeguata ottenuta entro minuti? Dose della seconda compressa in caso di insuccesso della prima compressa Prima compressa Seconda compressa Sì No Assumere una seconda compressa (Vedi la tabella per stabilire la concentrazione della seconda compressa) Impiegare questa dose per i successivi episodi di dolore breakthrough Assumere la prima compressa con la concentrazione successiva più alta per il prossimo episodio di dolore breakthrough NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 7

10 3.5. Impiego nei pazienti con secchezza delle fauci Sembrerebbe che diverse zone della cavità orale differiscano in termini di secchezza. 7 In effetti, le zone di umidità minima sono le aree palatali, mentre la zona di umidità massima è il dorso posteriore della lingua (Figura 3). 7 La cavità sublinguale sembra essere una porzione della bocca caratterizzata da un umidità della mucosa superiore alla media. 7 Si consiglia ai pazienti con secchezza delle fauci di bere dell acqua, se necessario, per inumidire la cavità buccale prima di assumere SLF. 1 Figura 3. Cavità orale. (A) Aree palatali (B) Cavità sublinguale (adattata da O Rahilly et al., ) Palato molle Dorso della lingua Porzione della lingua situata in profondità Plica sublinguale 8

11 3.6. Caratteristiche chiave di fentanil per via sublinguale Prodotto innovativo - La prima formulazione sublinguale di fentanil citrato approvata per il trattamento del BTcP. Assorbimento ottimale - La tecnologia mucoadesiva innovativa garantisce l assorbimento ottimale attraverso la mucosa orale. 2 Esordio rapido dell effetto - La disintegrazione e la dissoluzione in tempi brevi garantiscono un esordio rapido dell effetto farmacologico in linea con il profilo temporale del BTcP. 2 Ottimizzazione del trattamento - La dose può essere titolata nei limiti del regime posologico raccomandato per soddisfare le necessità analgesiche di ogni singolo paziente. 1 Prodotto concepito per facilitare la somministrazione - Non invasivo - Facile da usare. NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 9

12 4. Valore clinico di fentanil per via sublinguale Il profilo PK, l efficacia e la tollerabilità di SLF sono stati stabiliti tramite un ampio programma di otto studi clinici di Fase I e di uno studio clinico di Fase II. In questo manuale di formazione sono riportati i risultati emersi da quattro degli otto studi clinici di Fase I e dall unico studio clinico di Fase II (Tabella 2). Occorre notare che i dati riguardanti i restanti quattro studi clinici di Fase I (2246-EU- 002, 2246-EU-003, 2246-EU-004 ed EN ) saranno disponibili in seguito alla pubblicazione da parte delle società affiliate giapponesi e statunitensi. Studi di farmacocinetica di Fase I - Studio SuF Studio 2246-EU Studio 2246-EU Studio SuF-001 Studio di Fase II di efficacia - Studio SuF-002 Queste sperimentazioni cliniche sono state condotte in soggetti sani (n = 83) o in pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi (n = 31). Tutti gli studi sono stati completati entro il mese di dicembre del La Tabella 2 contiene una panoramica di questi cinque studi clinici. 10

13 Tabella 2. Descrizione generale del programma di studi clinici sull impiego di fentanil per via sublinguale sperimentazioni cliniche condotte in volontari sani e in pazienti affetti da dolore oncologico breakthrough e tolleranti agli oppioidi Codice dello studio Paese Obiettivi dello studio Disegno dello studio Popolazione in studio Numero di soggetti Dosaggio di SLF Formulazione SuF-003 Svezia Valutare e confrontare il profilo PK, la sicurezza e la tollerabilità di tre nuove formulazioni di SLF (A, B e C) versus una formulazione di SLF sviluppata in precedenza (D, formulazione di riferimento) Studio di bioequivalenza di Fase I, crossover, randomizzato, in aperto, monocentrico, in dose singola, con quattro trattamenti, suddiviso in quattro periodi Volontari caucasici sani, di sesso maschile, mai trattati con oppioidi 16 soggetti arruolati 16 soggetti trattati 16 soggetti hanno completato lo studio 400 μg per ogni formulazione Formulazioni A, B, C e D EU-001 Regno Unito Valutare e confrontare il profilo PK, la sicurezza e la tollerabilità di SLF tra volontari caucasici e giapponesi sani Studio di farmacocinetica di Fase I, in aperto, monocentrico, in dose singola crescente, suddiviso in quattro periodi Volontari caucasici e giapponesi sani, di sesso maschile, mai trattati con oppioidi 21 soggetti arruolati 21 soggetti trattati (10 giapponesi, 11 caucasici) 20 soggetti hanno completato lo studio 50, 100, 150*, 200 μg Formulazione 1** EU-005 Regno Unito Valutare il profilo PK, la sicurezza e la tollerabilità di dosi singole e multiple di SLF in volontari sani Studio di farmacocinetica di Fase I, in aperto, monocentrico, in dosi multiple Volontari giapponesi sani, di sesso maschile e femminile, mai trattati con oppioidi 48 soggetti arruolati 48 soggetti trattati (24 uomini, 24 donne) 47 soggetti hanno completato lo studio 100, 200, 400, 800* μg in dosi singole e ripetute ogni 6 ore per 72 ore (13 dosi in totale) Formulazione A SuF- 001 Svezia Valutare la biodisponibilità, il profilo PK, la sicurezza e la tollerabilità di SLF in pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi Studio di farmacocinetica di Fase I, crossover, randomizzato, in doppio cieco, monocentrico, in dose singola, suddiviso in due periodi Pazienti oncologici caucasici, di sesso maschile e femminile, tolleranti agli oppioidi 11 soggetti arruolati 11 soggetti trattati (7 uomini, 4 donne) 8 soggetti hanno completato lo studio 100, 200, 400 μg Formulazione 1** SuF- 002 Svezia Valutare l efficacia analgesica e la tollerabilità di SLF in pazienti con BTcP tolleranti agli oppioidi Studio crossover di Fase II, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, in dose singola, suddiviso in quattro periodi Pazienti caucasici con BTcP, di sesso maschile e femminile, tolleranti agli oppioidi 38 soggetti arruolati 38 soggetti trattati (22 uomini, 16 donne) 23 soggetti hanno completato lo studio 100, 200, 400 μg Formulazione 1** * Le dosi pari a 150 e 800 μg sono state somministrate tramite due compresse di SLF ** La formulazione 1 di SLF è stata sviluppata in precedenza; analogamente alla formulazione D impiegata nello studio SuF-003 BTcP = dolore oncologico breakthrough; PK = farmacocinetico; SLF = fentanil citrato per via sublinguale NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 11

14 4.1. Profilo farmacocinetico di fentanil per via sublinguale Studio SuF-003: Biodisponibilità di quattro formulazioni diverse di fentanil per via sublinguale Obiettivi Definire e confrontare i parametri farmacocinetici di tre nuove formulazioni di SLF (A, B e C) versus una formulazione sviluppata in precedenza (D, formulazione di riferimento) allo scopo di individuare la formulazione con la velocità e il tasso massimi di assorbimento di fentanil. Metodi Studio svedese di Fase I, randomizzato, monocentrico, condotto in aperto e suddiviso in quattro periodi di trattamento. 9 Questa sperimentazione clinica è stata condotta in volontari caucasici sani (n = 16) di sesso maschile e di età compresa tra 18 e 45 anni. 9 Questi soggetti hanno ricevuto quattro formulazioni di SLF (400 μg) in modo randomizzato durante quattro visite distinte di trattamento, ciascuna separata da un periodo di washout di 2 giorni. I parametri PK valutati erano i seguenti: area sottesa la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC 0-t e AUC 0- ; Appendice 1), concentrazione plasmatica massima (C max ; Appendice 1) e tempo in cui è stata rilevata la C max (t max ; Appendice 1). 9 I soggetti sono stati monitorati per tutta la durata dello studio al fine di rilevare l eventuale insorgenza di AE. 9 Risultati 9 Tutti e 16 i soggetti hanno completato lo studio. Le curve concentrazione plasmatica media di fentanil-tempo per le quattro formulazioni di SLF sono risultate chiaramente simili (Figura 4). La curva temporale per la formulazione A è risultata sovrapponibile a quella per la formulazione D. Figura 4. Concentrazione plasmatica media di fentanil versus tempo in soggetti caucasici sani, di sesso maschile, in seguito alla somministrazione di una dose singola (400 μg) di quattro formulazioni sublinguali di fentanil citrato (A, B, C e D) 9 Concentrazione plasmatica media di fentanil (ng/ml) 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Formulazione A di SLF Formulazione B di SLF Formulazione C di SLF Formulazione D di SLF (riferimento) Tempo (ore) 12

15 Fentanil è stato assorbito rapidamente e i primi livelli plasmatici quantificabili (t first ; Appendice 1) sono stati rilevati entro minuti dalla somministrazione (Tabella 3). La C max è stata raggiunta rapidamente con tutte le formulazioni e il t max più breve è stato registrato in associazione all impiego delle formulazioni A e D. La C max media è risultata simile tra le formulazioni A, B e D, mentre era inferiore con la formulazione C. L esposizione sistemica totale (AUC 0-t e AUC 0- ) è risultata massima con la formulazione A e minima con la formulazione C. Le formulazioni A e B sono risultate bioequivalenti alla formulazione D, come indicato dai rapporti test/riferimento prestabiliti per AUC 0-t e C max. Tuttavia, il rapporto di C max per la formulazione C non rientrava nel range prestabilito, indicando la non-equivalenza. In totale, 8 soggetti hanno segnalato 31 AE - fra cui gli eventi più frequenti sono stati la cefalea, la nausea e il vomito. La maggior parte degli AE (90,3%) era di entità lieve. Tabella 3. Panoramica dei dati farmacocinetici relativi all impiego di fentanil per via sublinguale in soggetti caucasici sani di sesso maschile (n = 16). 9 SLF = fentanil citrato per via sublinguale Variabile farmacocinetica A Formulazione di SLF B C D AUC 0-t (min.ng/ml) Media ± DS Range 167,66 ± 42,07 107,8-234,7 156,72 ± 34,79 110,9-222,9 148,09 ± 40,46 94,4-235,4 164,73 ± 41,66 116,9-242,7 AUC 0- (min.ng/ml) Media ± DS Range 204,03 ± 57,39 125,3-318,2 187,75 ± 44,72 127,2-294,7 182,01 ± 60,53 123,4-317,1 198,31 ± 60,07 135,0-326,5 C max (ng/ml) Media ± DS Range 0,63 ± 0,19 0,34-1,03 0,61 ± 0,19 0,31-1,01 0,55 ± 0,16 0,29-0,95 0,62 ± 0,14 0,41-0,81 t max (minuti) Media ± DS Range 52, , , , C first (ng/ml) Media ± DS Range 0,09 ± 0,09 0,02-1,31 0,07 ± 0,07 0,02-0,30 0,10 ± 0,13 0,02-0,45 0,07 ± 0,06 0,02-0,22 t first (minuti) Media ± DS Range 10, , , , t 1/2 (ore) Media ± DS Range 4,15 ± 0,80 2,99-5,95 4,01 ± 0,91 2,91-6,04 4,27 ± 1,10 2,84-6,26 4,04 ± 0,75 2,93-5,49 DS = deviazione standard NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 13

16 Conclusioni Le tre formulazioni ottimizzate di SLF sono state ben tollerate e le formulazioni A e B sono risultate bioequivalenti alla formulazione D di riferimento. 9 Nel complesso, la formulazione A ha evidenziato il profilo PK più favorevole in termini di velocità e tasso di assorbimento di fentanil. Pertanto, per la produzione è stata scelta la formulazione A. Ottimizzando le formulazioni, si può migliorare la velocità e il tasso di assorbimento del farmaco, come dimostrato per la formulazione A Altri punti importanti SLF ha evidenziato un rilascio e un assorbimento rapidi di fentanil, indicando un profilo PK appropriato per il trattamento del BTcP. Il singolo picco sulle curve temporali suggerisce che l assorbimento di fentanil è avvenuto principalmente attraverso la mucosa orale. Ciò riduce la frazione di farmaco che raggiunge il tratto gastrointestinale, diminuendo in tale modo il potenziale per il metabolismo di primo passaggio nell intestino e nel fegato. 14

17 Studio 2246-EU-001: Influenza dell etnia sul profilo farmacocinetico di fentanil per via sublinguale Obiettivi Valutare se i parametri farmacocinetici (la velocità e il tasso di assorbimento ed eliminazione di fentanil) e la tollerabilità di SLF sono influenzati da differenze etniche tra volontari caucasici e giapponesi sani. Metodi Studio clinico di Fase I, monocentrico, in aperto, condotto nel Regno Unito e suddiviso in quattro periodi di trattamento con dose singola crescente. 10,11 Questa sperimentazione è stata condotta in volontari caucasici e giapponesi sani (n = 21) di sesso maschile e di età compresa tra 20 e 45 anni. 10,11 Questi soggetti hanno ricevuto una dose singola crescente di SLF (50 μg, 100 μg, 150 μg e 200 μg) in ciascuna delle quattro visite di trattamento; ogni visita era separata da un periodo di washout di 3 giorni. 10,11 I parametri PK valutati erano i seguenti: AUC 0-t, AUC 0-, C max e t max. I soggetti sono stati monitorati per tutta la durata dello studio al fine di rilevare l eventuale insorgenza di AE. 10,11 Risultati 10,11 Venti soggetti hanno completato lo studio; fra questi, 11 soggetti erano caucasici. I dati demografici basali dei soggetti caucasici e giapponesi erano simili. Le curve concentrazione plasmatica media di fentanil-tempo non hanno evidenziato differenze significative tra i soggetti caucasici e giapponesi con nessuna delle quattro dosi di SLF (Figura 5). Figura 5. Concentrazione plasmatica media di fentanil versus tempo in soggetti caucasici e giapponesi sani, di sesso maschile, in seguito alla somministrazione di dosi singole crescenti di fentanil citrato per via sublinguale pari a 50 μg, 100 μg, 150 μg e 200 μg 10,11 Concentrazione plasmatica media di fentanil (ng/ml) 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Caucasici Giapponesi { { 200 µg SLF 150 µg SLF 100 µg SLF 50 µg SLF 200 µg SLF 150 µg SLF 100 µg SLF 50 µg SLF Tempo (ore) NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 15

18 Fentanil è stato assorbito rapidamente in entrambi i gruppi etnici, i primi livelli plasmatici quantificabili (t first ) sono stati rilevati approssimativamente a distanza di 7-20 minuti dal trattamento e il t max è stato raggiunto entro minuti dalla somministrazione di ogni dose (Tabella 4). La C max media è risultata simile tra i due gruppi etnici. L AUC 0-t, l AUC 0- e la C max sono risultati statisticamente simili tra i soggetti caucasici e giapponesi (rispettivamente p = 0,6274, p = 0,7162 e p = 0,8943) per tutte e quattro le dosi di SLF. È stata osservata la proporzionalità della dose con il dosaggio crescente per tutti i parametri PK in entrambi i gruppi etnici. In totale, 13 soggetti hanno segnalato 39 AE; di questi, 20 AE sono stati riferiti da 8 soggetti giapponesi. In entrambi i gruppi etnici l AE segnalato più frequentemente è stato la sonnolenza, seguita dalla faringite (soggetti giapponesi) e da palpitazioni (soggetti caucasici). Non sono state riscontrate differenze osservabili in relazione all incidenza e alla gravità degli AE tra i due gruppi etnici. All incirca due terzi degli AE erano di entità lieve. Tabella 4. Panoramica dei dati farmacocinetici relativi all impiego di fentanil per via sublinguale in soggetti caucasici (n = 11) e giapponesi (n = 10) sani di sesso maschile. 10,11 SLF = fentanil citrato per via sublinguale Parametro farmacocinetico Dose di SLF (μg) * 200 Popolazione caucasica AUC 0-t (ng.ora/ml) 0,372 ± 0,1375 0,915 ± 0,3339 1,473 ± 0,5846 2,319 ± 0,9542 AUC 0- (ng.ora/ml) 0,544 ± 0,0663 1,033 ± 0,2269 1,659 ± 0,6110 2,803 ± 1,3071 C max (ng/ml) 0,097 ± 0,0309 0,219 ± 0,0608 0,292 ± 0,0976 0,452 ± 0,1439 t max (minuti) 60,00 (20-120) 30,00 (20-240) 45,00 (20-120) 37,50 (20-75) t first (minuti) 20,00 (10-30) 10,00 (5-30) 10,00 (5-15) 10,00 (5-10) t 1/2 (ore) 3,457 ± 1,3234 3,048 ± 0,9663 4,711 ± 2,4730 7,607 ± 3,7779 Popolazione giapponese AUC 0-t (ng.ora/ml) 0,321 ± 0,1853 0,932 ± 0,5576 1,425 ± 0,8476 2,203 ± 1,2461 AUC 0- (ng.ora/ml) 0,672 ± 0,2218 1,060 ± 0,7439 1,768 ± 1,1324 1,973 ± 1,0147 C max (ng/ml) 0,110 ± 0,0387 0,219 ± 0,0650 0,301 ± 0,0711 0,412 ± 0,1484 t max (minuti) 38,00 (20-90) 30,00 (15-120) 30,00 (15-120) 52,50 (20-120) t first (minuti) 12,50 (10-20) 10,00 (5-15) 7,50 (5-15) 10,00 (5-15) t 1/2 (ore) 3,327 ± 0,9244 4,133 ± 3,6026 4,858 ± 3,7805 5,792 ± 3,3680 Media ± DS indicate per tutti i parametri, ad eccezione di t max e t first, per i quali sono riportati i dati mediani (range) * Somministrata tramite una compressa da 50 μg e una compressa da 100 μg DS = deviazione standard In seguito alla somministrazione sublinguale, il profilo farmacocinetico di fentanil citrato è apparso indipendente dall origine etnica 16

19 Conclusioni Valutare se i parametri farmacocinetici (la velocità e il tasso di assorbimento ed eliminazione di fentanil) e la tollerabilità di SLF sono influenzati da differenze etniche tra volontari caucasici e giapponesi sani. Altri punti importanti L assenza di differenze etniche suggerisce che non è necessario apportare modifiche specifiche al dosaggio per il trattamento del BTcP con SLF nei soggetti caucasici e giapponesi. In base ai dati emersi, SLF possiede un profilo PK appropriato per il trattamento del BTcP. La proporzionalità della dose, secondo quanto riscontrato con tutti i parametri PK in questo studio, rappresenta una proprietà auspicabile degli analgesici oppioidi perché consente ai medici specialisti di titolare le dosi di SLF nei limiti del range di dosaggio raccomandato, fino a ottenere un analgesia adeguata per ogni paziente. NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 17

20 Studio 2246-EU-005: Parametri farmacocinetici di dosi singole e multiple di fentanil per via sublinguale Obiettivi Valutare e confrontare il profilo farmacocinetico e la tollerabilità di fentanil in seguito alla somministrazione di dosi singole e ripetute in soggetti sani, allo scopo di stabilire se SLF potrebbe essere un trattamento analgesico adeguato nei pazienti che manifestano diversi episodi di BTcP. Metodi Studio clinico di Fase I, monocentrico, in aperto, in dosi singole e multiple, condotto nel Regno Unito e suddiviso in due periodi di trattamento. 12 Questa sperimentazione è stata condotta in volontari giapponesi sani (n = 48), di sesso maschile e femminile e di età compresa tra 20 e 45 anni. 12 Quattro gruppi di 12 soggetti hanno ricevuto dosi singole di SLF (100 μg, 200 μg, 400 μg o 800 μg) durante il periodo di trattamento 1 (giorni 1-3), seguito dalla terapia alla stessa dose somministrata ogni 6 ore durante il periodo di trattamento 2 (giorni 4-7). 12 I parametri PK valutati erano i seguenti: AUC 0-t, AUC 0-, C max e t max. I soggetti sono stati monitorati per tutta la durata dello studio al fine di rilevare l eventuale insorgenza di AE. 12 Risultati 12 Quarantasette soggetti hanno completato lo studio; i dati demografici basali sono risultati simili tra gli uomini e le donne. Le curve concentrazione plasmatica media di fentanil-tempo sono risultate chiaramente simili con ogni dosaggio di SLF, in seguito alla somministrazione di dosi singole (Figura 6) e multiple. Inoltre, sono stati riscontrati risultati analoghi tra gli uomini e le donne, specialmente con le dosi di 400 μg e 800 μg. Le curve concentrazione plasmatica media di fentanil-tempo hanno indicato il raggiungimento dello stato stazionario (steady state) durante la somministrazione di dosi singole e multiple con tutti e quattro i livelli di dosaggio. 13 Figura 6. Concentrazione plasmatica media di fentanil versus tempo in soggetti giapponesi sani, di sesso maschile e femminile, in seguito al trattamento con una dose singola di fentanil citrato per via sublinguale pari a 100 μg, 200 μg, 400 μg e 800 μg 12 1,4 Concentrazione plasmatica media di fentanil (ng/ml) 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 100 µg SLF 200 µg SLF 400 µg SLF 800 µg SLF Tempo (ore) 18

21 Fentanil è stato assorbito rapidamente in seguito alla somministrazione di tutte le dosi di SLF e i primi livelli plasmatici quantificabili (t first ) sono stati rilevati a distanza di circa 15 minuti dall assunzione della dose (Tabella 5). Il tempo medio fino alla C max è risultato pari a minuti (t max ), benché il t max fosse all incirca 1 ora più lungo con dosi multiple pari a 400 μg e 800 μg. Questa differenza non è stata considerata significativa. L esposizione sistemica (AUC 0-t e AUC 0- ) è risultata superiore in seguito alla somministrazione di dosi multiple, rispetto a quanto riscontrato con l impiego di dosi singole; questo risultato è stato osservato con tutti e quattro i dosaggi. Tutti i parametri relativi all esposizione (C max e AUC 0-t ) sono aumentati con il dosaggio crescente in seguito alla somministrazione di dosi singole e multiple nel range di dosaggio pari a μg, il che indica la proporzionalità della dose. Non sono state rilevate differenze significative in nessun parametro PK in relazione al sesso. Nel periodo di trattamento 1, 44 soggetti hanno riferito in totale 121 AE; nel periodo di trattamento 2, 141 AE sono stati segnalati da 45 soggetti. L incidenza è aumentata con la dose crescente. Gli AE segnalati più frequentemente sono stati i seguenti: sonnolenza, capogiri e nausea. Tabella 5. Panoramica dei dati farmacocinetici relativi all impiego di fentanil per via sublinguale in soggetti giapponesi sani di sesso maschile (n = 24) e femminile (n = 24). Sei uomini e sei donne hanno ricevuto una delle quattro dosi singole di SLF. 12 SLF = fentanil citrato per via sublinguale 12 Parametro farmacocinetico Dose di SLF (μg) * Dosi singole AUC 0-t (ng.ora/ml) 0,778 ± 0,266 1,68 ± 0,49 4,97 ± 1,88 8,48 ± 2,88 AUC 0- (ng.ora/ml) 0,974 ± 0,332 1,92 ± 0,525 5,49 ± 1,93 8,95 ± 2,97 C max (ng/ml) 0,187 ± 0,0611 0,302 ± 0,0923 0,765 ± 0,288 1,42 ± 0,466 t max (minuti) 30 (19-120) 52 (16-240) 60 (30-120) 30 (15-60) t first (minuti) 15,0 (14,4-24,6) 15,0 (6,0-16,2) 15,0 (4,8-15,0) 4,8 (4,8-15,0) t 1/2 (ore) 5,02 ± 2,58 6,67 ± 2,01 13,5 ± 5,03 10,1 ± 3,42 Dosi multiple AUC t (ng.ora/ml) 1,23 ± 0,388 2,65 ± 0,658 5,56 ± 1,53 9,67 ± 2,97 C max (ng/ml) 0,270 ± 0,0641 0,600 ± 0,180 1,22 ± 0,358 2,03 ± 0,546 t max (minuti) 30 (4,8-240) 60 (30-240) 120 (30-240) 90 (30-240) t 1/2 (ore) 18,4 ± 8,45 24,1 ± 5,29 21,1 ± 5,28 20,7 ± 6,79 * I risultati delle dosi multiple si riferiscono ai dati di 5 pazienti Media ± DS indicate per tutti i parametri, ad eccezione di t max e t first, per i quali sono riportati i dati mediani (range) NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 19

22 Il trattamento con dosi multiple di fentanil per via sublinguale dovrebbe essere appropriato nei pazienti che manifestano, durante il giorno, ripetuti episodi di dolore oncologico breakthrough Conclusioni Malgrado alcune incongruenze evidenziate dai singoli dati PK, nel complesso non sono stati osservati effetti significativi dipendenti dal tempo o dalla dose oppure correlati al sesso, in seguito alla somministrazione di dosi singole e multiple in soggetti sani di sesso maschile e femminile. 12 Altri punti importanti In base ai dati emersi dallo studio, SLF dovrebbe essere un analgesico efficace e ben tollerato per i soggetti che manifestano ripetuti episodi di BTcP al giorno; tuttavia, sarebbe necessario condurre ulteriori sperimentazioni in pazienti oncologici per confermare questo risultato. SLF ha evidenziato un rilascio e un assorbimento rapidi di fentanil, indicando un profilo PK appropriato per il trattamento del BTcP, indipendentemente dalla dose o dal sesso. 20

23 Studio SuF-001: Profilo farmacocinetico di fentanil per via sublinguale in pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi Obiettivi Stabilire e definire il profilo PK e la tollerabilità di SLF, nonché valutare se la proporzionalità della dose viene mantenuta in seguito alla somministrazione di tre dosi singole di SLF in pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi. Metodi Studio svedese di Fase I, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, in dose singola, suddiviso in due periodi crossover seguiti da un terzo periodo in aperto. 14 Questa sperimentazione clinica è stata condotta in pazienti caucasici (uomini e donne) tolleranti agli oppioidi, di età compresa tra 30 e 80 anni, con un tumore maligno localmente avanzato o esteso (n = 11). 14 Questi soggetti hanno ricevuto dosi singole di SLF pari a 100 μg e 200 μg, in modo randomizzato, durante due visite distinte di trattamento. 14 Successivamente, i pazienti sono stati trattati con una dose di SLF pari a 400 μg durante la terza visita di trattamento. Ogni visita di trattamento era separata da un periodo di washout di 3 giorni. 14 I parametri PK valutati erano i seguenti: AUC 0-, Cmax e t max. I pazienti sono stati monitorati per tutta la durata dello studio al fine di rilevare l eventuale insorgenza di AE. 14 Risultati 14 Otto pazienti hanno completato tutti e tre i periodi di trattamento secondo il protocollo. Le curve concentrazione plasmatica media di fentanil-tempo indicano che fentanil è stato assorbito rapidamente; questo risultato era riferibile a tutte e tre le dosi di SLF (Figura 7). Figura 7. Concentrazione plasmatica media di fentanil versus tempo in pazienti oncologici caucasici (n = 8), di sesso maschile e femminile, in seguito alla somministrazione di dosi singole di fentanil citrato per via sublinguale pari a 100 μg, 200 μg e 400 μg. 14 SLF = fentanil citrato per via sublinguale Concentrazione plasmatica media di fentanil (ng/ml) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Tempo (ore) 400 µg SLF 200 µg SLF 100 µg SLF NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 21

24 Il valore massimo della concentrazione plasmatica media (C max ) è stato rilevato con la dose pari a 400 μg. Fentanil è stato assorbito rapidamente indipendentemente dalla dose e il tempo impiegato fino a raggiungere i primi livelli plasmatici quantificabili (t first ) era pari approssimativamente a 9-10 minuti dopo l assunzione della dose (Tabella 6). Le concentrazioni plasmatiche massime di fentanil sono state raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione (t max ); nel complesso, il t max è apparso piuttosto lungo con le dosi più alte. L esposizione sistemica (AUC 0- ) è aumentata in modo lineare per tutta la durata dello studio in linea con la dose crescente di SLF; in effetti, è stato riscontrato un aumento approssimativo pari a quattro volte con il range di dosaggio di μg. Inoltre, è stata osservata la proporzionalità della dose con C max e AUC. Analogamente, l emivita di fentanil non è stata influenzata dalla dose e i valori di t 1/2 sono risultati simili per tutte e tre le dosi. Nel corso dello studio sono stati segnalati in totale 19 AE da 7 soggetti. Gli AE segnalati più frequentemente sono stati i seguenti: diarrea, vomito e nausea. Tabella 6. Panoramica dei dati farmacocinetici relativi all impiego di fentanil per via sublinguale in pazienti oncologici caucasici di sesso maschile e femminile (n = 8). 14 SLF = fentanil citrato per via sublinguale Variabile farmacocinetica Dose di SLF (μg) AUC 0- (min.ng/ml) 74,26 ± 30,98 159,08 ± 39,21 290,84 ± 92,52 C max (ng/ml) 0,24 ± 0,14 0,47 ± 0,16 0,96 ± 0,44 t max (minuti) 30,00 (17-60) 60,00 (18-90) 60,00 (10-90) C first (ng/ml) 0,05 ± 0,03 0,08 ± 0,08 0,17 ± 0,14 t first (minuti) 10,00 (5-15) 9,00 (3-10) 10,00 (3-15) t 1/2 (ore) 6,08 ± 2,04 6,28 ± 1,59 5,37 ± 1,71 Media ± DS indicate per tutti i parametri, ad eccezione di t max e t first, per i quali sono riportati i dati mediani (range) DS = deviazione standard Il profilo farmacocinetico di fentanil in seguito alla somministrazione sublinguale ha evidenziato la proporzionalità della dose nei pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi Conclusioni In seguito alla somministrazione di SLF in pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi, fentanil è stato assorbito rapidamente e il profilo farmacocinetico del farmaco ha evidenziato la proporzionalità con la dose crescente. Inoltre, il trattamento con SLF è stato ben tollerato in questo gruppo di pazienti

25 Altri punti importanti Rispecchiando i risultati osservati nei soggetti sani, i parametri farmacocinetici di SLF rilevati nei pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi hanno evidenziato: - la proporzionalità della dose, pertanto i medici specialisti dovrebbero poter titolare le dosi di SLF, nei limiti del range di dosaggio raccomandato, fino a ottenere un analgesia adeguata per ogni paziente - il rilascio e l assorbimento rapidi di fentanil, indicando un profilo PK appropriato per il trattamento del BTcP nei pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi. Le concentrazioni plasmatiche massime di fentanil raggiunte rientravano nel range di dosaggio terapeutico stabilito per fentanil, pertanto SLF dovrebbe essere efficace per il trattamento del BTcP. NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 23

26 4.2. Profilo di efficacia di fentanil per via sublinguale Studio SuF-002: Efficacia di fentanil per via sublinguale per il trattamento del dolore oncologico breakthrough in pazienti tolleranti agli oppioidi Obiettivi Determinare il profilo farmacodinamico di SLF e stabilire se un range di dosaggio pari a μg di SLF garantisca un analgesia efficace e ben tollerata, nonché un attenuazione clinicamente terapeutica del BTcP in pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi. Metodi Studio crossover di Fase II, condotto in Svezia, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, suddiviso in quattro periodi di trattamento. 15,16 Questa sperimentazione clinica è stata condotta in pazienti caucasici (uomini e donne) tolleranti agli oppioidi, di età compresa tra 18 e 90 anni, con un tumore maligno localmente avanzato o esteso (n = 38). 15,16 Tutti i soggetti dovevano avere manifestato 4 episodi di BTcP nel corso dei 14 giorni antecedenti l inizio dello studio. 15,16 Questi pazienti hanno ricevuto dosi singole di SLF pari a 100 μg, 200 μg, 400 μg e placebo, in modo randomizzato, in occasione di quattro episodi di dolore, ciascuno separato da un periodo di washout di 1 giorno. 15,16 Le variabili di efficacia valutate erano le seguenti: differenza relativa all intensità del dolore (Pain Intensity Difference PID; Appendice 2), valutazione generale del dolore (Appendice 2) e necessità di impiegare un farmaco di salvataggio (Appendice 2). 15,16 I pazienti sono stati monitorati per tutta la durata dello studio al fine di rilevare l eventuale insorgenza di AE. 15,16 Risultati 15,16 Diversi pazienti si sono ritirati dalla sperimentazione prima di ricevere il farmaco in studio e, in sostituzione, sono stati reclutati altri 14 soggetti. Su un totale di 38 pazienti arruolati, 23 soggetti hanno completato tutti e quattro i periodi di trattamento secondo il protocollo, mentre 15 soggetti non hanno portato a termine la sperimentazione in conformità al protocollo. Dei 15 pazienti che si sono ritirati dallo studio, 4 soggetti hanno ricevuto un trattamento parziale e, di conseguenza, sono stati inclusi nell analisi relativa alla sicurezza. Il ritiro dallo studio è avvenuto per diversi motivi: violazioni del protocollo, numero insufficiente di episodi di dolore, abbandono su richiesta del paziente, peggioramento delle condizioni cliniche, insorgenza di gravi AE o decesso. Le analisi relative all efficacia sono state effettuate sia nella popolazione intent-to-treat (ITT; n = 27) sia nel gruppo per-protocol (PPS; n = 23). Nel PPS, la PID generale è risultata significativamente a favore dell impiego di 400 μg di SLF versus il placebo (8,57 mm, p <0,0001; Tabella 7). Il miglioramento della PID, conseguito con 400 μg di SLF, è stato osservato per la prima volta a distanza di 5 minuti dall assunzione della dose e ha evidenziato una significatività statistica dopo 15 minuti, in confronto al placebo (p = 0,005; Figura 8). I miglioramenti della PID, rilevati nel PPS, hanno trovato riscontro nell analisi della popolazione ITT (p = 0,007 versus placebo; dati non riportati). È stata osservata una tendenza verso un miglioramento della PID con 100 μg e 200 μg di SLF nella popolazione PPS e ITT; tuttavia, tale tendenza non ha raggiunto la significatività statistica versus il placebo. 24

27 Figura 8. Differenza media dell intensità del dolore versus il tempo in pazienti oncologici caucasici (uomini e donne), rilevata in seguito alla somministrazione di una dose singola di fentanil citrato per via sublinguale (pari a 100 μg, 200 μg o 400 μg), in confronto al placebo (gruppo per-protocol). 16 SLF = fentanil citrato per via sublinguale Differenza relativa all intensità del dolore (%) Tempo (minuti) * * p = 0,005 ** p = 0,02 * ** 400 µg SLF 200 µg SLF 100 µg SLF Placebo Tabella 7. Panoramica dei dati relativi alla differenza di intensità del dolore (rilevati a partire dalla visita basale fino alla fine del trattamento) in pazienti oncologici caucasici di sesso maschile e femminile, in base alla dose e al tempo, in confronto al placebo (gruppo per-protocol; n = 23). 16 Tempo PID media versus placebo (mm) μ g d i S L F Valore p* μ g d i S L F Valore p* 400 μg di SLF Valore p* (± ESM) (± ESM) (± ESM) 5 minuti 1,22 (2,95) 0,6798 1,32 (2,95) 0,6567 3,86 (2,95) 0, minuti 0,51 (2,71) 0,8522 0,70 (2,71) 0,7978 5,07 (2,71) 0, minuti 2,68 (3,29) 0,4180 0,19 (3,29) 0,9532 9,63 (3,29) 0,0050** 20 minuti 4,95 (4,16) 0,2391 5,77 (4,16) 0, ,97 (4,16) 0,0057** 30 minuti 6,93 (5,29) 0,1958 3,28 (5,29) 0, ,31 (5,29) 0,0237** Complessivamente 2,56 (1,72) 0,1371 1,44 (1,72) 0,4020 8,57 (1,72) <0,0001** * Dose di SLF versus placebo; ** valore p significativo (<0,05) ESM = errore standard della media NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 25

28 Ventidue pazienti (95%) hanno individuato almeno una dose di SLF che ha prodotto una diminuzione clinicamente rilevante dell intensità del dolore (PID 20 mm). Un numero superiore di pazienti trattati con placebo ha richiesto un farmaco di salvataggio, rispetto ai soggetti sottoposti alla terapia con 400 μg di SLF (rispettivamente 15 versus 5; p <0,001). La somministrazione di 400 μg di SLF ha prodotto miglioramenti significativamente superiori del dolore generale valutato dai pazienti, rispetto a quanto riscontrato con il placebo (9 soggetti hanno giudicato eccellente il trattamento versus 3 soggetti per il placebo; p = 0,0146). Nel corso dello studio clinico, sono stati segnalati in totale 15 AE da 13 soggetti, fra cui gli eventi più frequenti sono stati il dolore e il vomito. Non sono state riscontrate differenze significative in relazione ai tipi e alla gravità degli AE con l aumentare della dose. La somministrazione di una dose singola di fentanil per via sublinguale pari a 400 μg ha prodotto riduzioni clinicamente rilevanti dell intensità del dolore oncologico breakthrough Conclusioni La somministrazione di 400 μg di SLF ha evidenziato una superiorità statistica rispetto al placebo nel trattamento del BTcP nei pazienti tolleranti agli oppioidi, producendo miglioramenti statisticamente significativi del dolore rilevati a distanza di 15 minuti dall assunzione del farmaco. Il trattamento con SLF è stato ben tollerato. Altri punti importanti Le variabili di efficacia non hanno evidenziato alcuna correlazione costante con la dose crescente di SLF. Ciò può essere dovuto a variazioni dell intensità e della tempistica degli episodi di BTcP dei pazienti, nonché allo sviluppo della tolleranza agli oppioidi (conseguente all impiego prolungato di questi farmaci). 26

29 4.3. Implicazioni dei dati clinici relativi all impiego di fentanil per via sublinguale nella pratica clinica reale Si prevede che i dati clinici emersi dagli studi SuF-001 e SuF-002, condotti in pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi, si traducano in modo appropriato nella vita reale. I soggetti reclutati per queste sperimentazioni cliniche erano rappresentativi della popolazione che, molto probabilmente, viene visitata e trattata nell ambito della pratica clinica per il BTcP, secondo quanto riportato di seguito. Analogie tra i pazienti reclutati negli studi clinici sull impiego di SLF e i soggetti trattati per il dolore oncologico breakthrough nell ambito della pratica clinica reale Tutti i soggetti avevano una diagnosi di tumore maligno localmente avanzato o metastatico - L incidenza del BTcP è alta nei pazienti con un tumore maligno allo stadio avanzato. 3 Tutti i soggetti erano sottoposti a un trattamento orale con oppioidi prima dell inizio dello studio - L impiego di SLF è indicato nei pazienti già sottoposti a una terapia di mantenimento con oppioidi per dolore oncologico basale cronico. I soggetti erano uomini o donne di età compresa tra 26 e 90 anni - Questo gruppo ampio di soggetti rispecchia accuratamente i pazienti adulti che hanno probabilità di essere sottoposti al trattamento con oppioidi per il BTcP. 17 Entrambe le sperimentazioni cliniche sono state condotte in Europa e in soggetti caucasici - Circa la metà dei pazienti che ricevono una diagnosi di tumore maligno ogni anno risiede nei Paesi sviluppati. 18 Pertanto, i soggetti reclutati negli studi clinici rispecchiavano questa popolazione di pazienti oncologici e il gruppo etnico principale presente in Europa. NUOVO PER il DOLORE ONCOLOGICO BREAKTHROUGH COMPRESSA SUBLINGUALE DI FENTANIL CITRATO 27