SIEDP JOURNAL CLUB TIROIDE. Novembre 2011

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1 SIEDP JOURNAL CLUB TIROIDE Novembre 2011

2 Positive Impact of Long-Term Antithyroid Drug Treatment on the Outcome of Children with Graves Disease: National Long-Term Cohort Study Legér et al. J Clin Endocrinol Metab. First published ahead of print October 26, Commento a cura di Tommaso Aversa Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche, Università di Messina Background Il trattamento della Malattia di Graves in età pediatrica ed adolescenziale presenta ancora parecchi lati oscuri. Infatti, se è ampiamente riconosciuto che la terapia farmacologica rappresenti il primo step, ancora non è ben chiaro per quanto tempo tale terapia debba essere proseguita e quali siano i fattori che determinano un maggior rischio di recidiva alla sospensione della stessa. Outcome Valutare l effetto del trattamento con carbimazolo sulla remissione della malattia. Disegno dello studio Multicentrico, prospettico, di coorte, osservazionale (come affermato dagli autori). I pazienti venivano sottoposti ad un primo ciclo terapeutico della durata di due anni, terminato il quale si valutava se il paziente andava incontro a remissione (eutiroidismo per almeno 18 mesi) o se presentava una recidiva. In caso di recidiva veniva riavviato un altro ciclo terapeutico di due anni, seguito da sospensione e da un eventuale terzo ciclo. Popolazione dello studio Allo studio hanno preso parte 154 pazienti affetti da Malattia di Graves, di età inferiore ai 18 anni, arruolati in Francia tra il 1997 e il Principali risultati La durata del follow-up è stata di 10.4 ( ) anni. Complessivamente su 154 pazienti, al termine dello studio 68 (44%) erano in remissione, 45 (29%) avevano fatto ricorso alla radioterapia o alla tiroidectomia, 14 (9%) erano ancora in terapia farmacologica e 27 (18%) erano stati persi durante il follow-up. Il più importante risultato è rappresentato dal fatto che l incidenza cumulativa dei soggetti in remissione era del 20 (13-26), 37 (29-45), 45 (37-54) e 49 (40-57) % rispettivamente a 4, 6, 8 e 10 anni di follow-up. I pazienti che presentavano all esordio livelli di FT4 superiori a 35 pmol/l presentavano una minore probabilità di andare incontro a remissione (SHR 0.40, 95% CI ) mentre quelli con una storia personale di altre patologie autoimmuni avevano un decorso meno severo e andavano maggiormente incontro a remissione (SHR 2.23, 95% CI ). Solo 3 pazienti hanno presentato delle reazioni avverse che hanno reso necessario una sospensione della terapia farmacologica ed il ricorso alla radioterapia o alla tiroidectomia. 1

3 Punti di debolezza dello studio Nonostante sia descritto dagli autori come studio prospettico, non sono riportati né i dati biochimici di FT4, TSH e TRAB durante il follow-up, né i dati sul dosaggio della terapia praticata. Nonostante lo studio dimostri che un periodo più prolungato di terapia con carbimazolo è legato ad una maggiore percentuale di remissione, i pazienti non venivano sottoposti ad un ciclo continuativo ma a cicli della durata di due anni, seguiti da periodi di sospensione. Oltre alla già citata assenza dei dati sulla terapia con carbimazolo, non si conosce neanche il numero di pazienti che avevano avviato terapia con levotiroxina. Infine, gli autori non possono escludere che i pazienti abbiano presentato delle recidive dopo i 18 mesi dalla sospensione della terapia (perché?). Take home messages Nonostante i suoi limiti, questo studio suggerisce che la terapia farmacologica con carbimazolo, in presenza di una buona compliance, possa essere praticata anche fino a 8-10 anni, con un buon profilo di sicurezza, prima di considerare un eventuale trattamento definitivo. La percentuale di remissione aumenta con l aumentare degli anni di terapia famacologica. Un trattamento continuativo, invece che intermittente, dovrà essere considerato in futuri trials clinici. 2

4 Increased risk for non-autoimmune hypothyroidism in young patients with congenital heart defects. Passeri E et al. JCEM 2011;96:E «tra tiroide e cuore» A cura di Roberto Franceschi, U.O.C. Pediatria, Ospedale Santa Chiara di Trento Contesto Obiettivi Disegno Pazienti Intervento Principali risultati Principali caratteristiche dello studio I soggetti con ipotiroidismo congenito hanno un rischio aumentato di difetti cardiaci congeniti, suggerendo un comune percorso nello sviluppo di tiroide e cuore-grandi vasi. Nel topo l organogenesi di cuore e grandi vasi è guidata da fattori di trascrizione quali NKX2.5, HOXA3 e TBX1 che sono presenti anche nello sviluppo di tiroide e paratiroidi. Ipotiroidismo è inoltre presente nel 20% dei pazienti con sindrome di DiGeorge e sono state descritte mutazioni puntiformi nel gene TBX1 presente sul cromosoma 22q identificare la prevalenza e la gravità della patologia tiroidea in bambini con cardiopatie congenite - individuare l eziologia della patologia tiroidea in tali soggetti Osservazionale prospettico dal gennaio 2007 al gennaio 2009 presso la Cardiochirurgia pediatrica del Policlinico San Donato di Milano 324 bambini (164 maschi, 160 femmine, di età anni) con cardiopatia congenita avviati a correzione chirurgica o trans-catetere Criteri di esclusione: sindrome di Down o altre sindromi note; terapia con amiodarone; esposizione a mezzi di contrasto o farmaci contenenti iodio negli ultimi 6 mesi; sindrome da basso T3 Anamnesi, parametri antropometrici, TSH, FT4, N-terminal pro-type B natriuretic peptide (NT-proBNP, un marker affidabile di disfunzione ventricolare e in particolare di sovraccarico di pressione o di volume) Solo nei pazienti risultati ipotiroidei: FT3, anticorpi antitireoglobulina e antitireoperossidasi ed ecografia tiroidea Analisi genetica di NKX2.5, TBX1 e ricerca di microdelezione di 22q11.2 nei pazienti con ipotiroidismo non autoimmune 39 dei 324 pazienti con CHD (12%) presentavano ipotiroidismo - 2 pazienti hanno avuto diagnosi di ipotiroidismo congenito con lo screening neonatale - 37 soggetti (11.5%) hanno avuto diagnosi di ipotiroidismo lieve (TSH > 4 uu/ml) riconfermato a 6 mesi di distanza, presentando screening neonatale negativo. I livelli di TSH non erano correlati a parametri antropometrici, tipo o gravità di cardiopatia. Erano invece positivamente correlati ai livelli di NT-proBNP serici (p 0,021). I livelli di NT-proBNP erano positivamente correlati con la gravità della cardiopatia. 3

5 - 3 dei 39 (8,1%) pazienti con ipotiroidismo presentavano caratteristiche biochimiche ed ecografiche di autoimmunità - Un paziente presentava emiagenesia tiroidea I 36 soggetti con ipotiroidismo non autoimmune sono stati sottoposti alla ricerca di varianti in geni candidati. NKX2.5: sequenza normale in tutti i pazienti; Microdelezione di 3-Mb in 22q11.2 presente in tre pazienti (8.3%); TBX1: trovati solo polimorfismi noti Conclusioni degli autori Punti di forza Punti di debolezza - I pazienti con cardiopatia congenita hanno un aumentato rischio sia per ipotiroidismo congenito (10 volte maggiore) che acquisito (3 volte maggiore). - L ipotiroidismo riscontrato in 37 soggetti è una forma lieve, ma potrebbe influenzare negativamente la funzionalità cardiaca. Gli Autori suggeriscono quindi di testare precocemente e ripetutamente il TSH per migliorare la prognosi di questi pazienti - Si conferma la stretta associazione tra ipotiroidismo e cardiopatie che però rimane senza eziologia nella maggior parte dei casi (> 80%). È il primo studio sulla prevalenza e gravità della patologia tiroidea in pazienti con cardiopatie congenite. Si dimostra una relazione tra TSH e livelli di NT-proBNP. Non c è correlazione tra TSH e gravità della cardiopatia al momento dello studio. 4

6 Stipsi isolata e ipotiroidismo: forget about it a cura di Gianluca Tornese Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università degli Studi di Trieste IRCCS Burlo Garofolo - Trieste Bennett WE Jr, Heuckeroth RO. Hypothyroidism is a rare cause of isolated constipation: 5-year review of all thyroid tests in a pediatric gastroenterology office. J Pediatr Gastroenterol Nutr Oct 3. [Epub ahead of print] La prevalenza della stipsi nella popolazione pediatrica è alta, circa il 30%. I libri di testo, così come le linee guida delle società internazionali di gastroenterologia pediatrica, suggeriscono di eseguire gli esami di funzionalità tiroidea fra quelli di prima linea nei bambini con stipsi per escludere un eventuale ipotiroidismo. Ma esistono davvero bambini ipotiroidei che si presentano solo con stipsi? Per rispondere a questa domanda gli Autori di questo articolo hanno considerato retrospettivamente i dati di tutti pazienti visitati in una gastroenterologia pediatrica per cui erano stati richiesti esami tiroidei. In 5 anni erano stati richiesti esami tiroidei su un totale di 873 pazienti (età media 7,4 anni, range 10 giorni-20,5 anni); nella metà dei casi (443 pazienti, 50.7%) gli esami erano stati richiesti proprio per la presenza di stipsi isolata, a cui si aggiungevano 40 pazienti (4,6%) che oltre alla stipsi presentavano anche un rallentamento della crescita. Se si considera il numero complessivo di pazienti con stipsi (2911 su 6197 visite totali), questo significa che nel 16,6% dei casi di stipsi, isolata e non (483), erano stati effettuati esami di funzionalità tiroidea. Solo nell 1% dei casi (9/873) gli esami avevano portato ad una nuova diagnosi di ipotiroidismo, e se fra questi 7 si erano presentati con stipsi solamente in 1 caso questa rappresentava l unico sintomo presente. La possibilità di identificare un ipotiroideo per stipsi isolata risulterebbe, quindi, circa dello 0,2% (1/443), praticamente inferiore alla possibilità di trovare un bambino ipotiroideo facendo uno screening random della popolazione (0,3%), con un costo calcolato di almeno dollari. La conclusione è pertanto che gli esami tiroidei difficilmente sono alterati in caso di stipsi isolata, mentre la probabilità aumenta se ci sono altri sintomi o fattori concomitanti (rallentamento della crescita, farmaci o predisposizione genetica, come la trisomia 21); la compresenza della stipsi, peraltro, non aumenta la possibilità che un paziente sia ipotiroideo in presenza di altri sintomi. Ovviamente, oltre ai limiti di qualsiasi studio retrospettivo, è da sottolineare che popolazione sulla quale è stato effettuato lo studio è molto selezionata, e pertanto soggetta numerosi bias. 5

7 Colpisce però un dato che viene presentato dagli Autori senza alcun commento: in meno di un terzo dei bambini (133/420, 31,9%) visitati da un gastroenterologo pediatrico per rallentamento della crescita è stata testata la funzionalità tiroidea, sebbene gli stessi Autori evidenzino che proprio fra i bambini con scarsa crescita circa il 2,5% sono poi risultati ipotiroidei. Per restare in ambito gastroenterologico, è noto che la coesistenza di celiachia e ipotiroidismo può portare a difficoltà nella diagnosi e ritardo nel trattamento: un ipotiroidismo non trattato può mascherare la perdita di peso e la diarrea della celiachia, così come una apparente mancanza di risposta alla dieta priva di glutine nei pazienti celiaci potrebbe essere dovuto ad ipotiroidismo non riconosciuto. Pertanto, se possiamo ragionevolmente evitare di pensare che un bambino con sola stipsi possa essere ipotiroideo, anche i non-endocrinologi dovrebbero sempre ricordare l ipotiroidismo fra le cause di scarsa crescita. 6