TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DOLORE NEUROPATICO

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1 TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DOLORE NEUROPATICO Laura Demartini Fondazione Salvatore Maugeri Clinica del Lavoro e della Riabilitazione, IRCCS Istituto Scientifico di Pavia Servizio di Anestesia e Terapia del dolore La terapia farmacologica è il primo passo nel trattamento del dolore originante da lesione del sistema nervoso, quando non sono effettuabili terapie causali rispetto alla lesione. E esperienza comune dei medici che si occupano di terapia del dolore cronico la scarsa risposta del dolore neuropatico ai farmaci riconosciuti come analgesici (FANS e oppioidi), mentre terapie ampiamente riconosciute nell ambito della letteratura internazionale si basano su farmaci commercializzati per altri scopi terapeutici (antidepressivi, antiepilettici, anestetici locali ed antiaritmici, ipotensivi). Se è stata verificata l efficacia di numerosi di questi farmaci (proliferazione di lavori controllati), non è stato ancora evidenziato un farmaco o un cocktail di farmaci dimostrato efficace in una percentuale elevata di pz con dolore neuropatico e/o in grado di coprire completamente e a lungo termine il dolore. E già stato più volte affermato che, indipendentemente dall eziologia del danno neurologico, le caratteristiche cliniche e i meccanismi fisiopatogenetici presenti nei pazienti con dolore neuropatico differiscono molto. Analizzando la letteratura si nota come la maggior parte degli studi consideri gruppi di pazienti omogenei per quanto riguarda l eziologia, ma raramente vengono analizzate le caratteristiche del quadro clinico, paragonando quindi soggetti con forme diverse di dolore neuropatico. Sono auspicabili per il futuro studi che valutino l efficacia di farmaci sui diversi sintomi (caratteristiche del dolore) che potrebbero (dovrebbero) essere correlati a specifici meccanismi fisiopatogenetici. Per quanto riguarda il meccanismo periferico del dolore neuropatico, ovvero l attività spontanea che insorge nel nervo periferico e nel ganglio della radice dorsale dopo danno nervoso, si è osservata l efficacia degli anestetici locali, spiegabile con l elevata sensibilità dei nervi danneggiati ai farmaci ad azione bloccante sui canali del sodio. Alcuni antiepilettici possiedono la stessa azione associata ad una centrale di non inferiore importanza. I recettori NMDA per il glutammato sembrano giocare un ruolo determinante nella induzione e nel mantenimento dei meccanismi spinali del dolore neuropatico. Il glutammato, rilasciato dai nocicettori C in cui si sviluppa una 1

2 attività ectopica anormale, agendo sui recettori NMDA, produce una modificazione della eccitabilità della cellula postsinaptica che risponde in modo esagerato ad ogni stimolo che la raggiunge. E stato dimostrato uno stretto legame tra recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), il glutammato e l iperalgesia/allodinia sia nei modelli animali che negli studi clinici effettuati. Inoltre si è osservata la capacità da parte di NMDA antagonisti nel ricostruire o nel potenziare l efficacia degli oppioidi. L ipereccitabilità a livello spinale, che si viene a creare dopo danno tissutale periferico, è dimostrata anche dall azione inibitoria dei farmaci che agiscono sui canali del calcio neuronali voltage-sensitive. Il blocco dei recettori GABA a in modelli animali si osserva una allodinia mediata dai recettori NMDA. Si presenta una revisione dei farmaci più comunemente utilizzati (in relazione anche alla nostra esperienza clinica) in base al possibile sito d azione. Verrà poi presentato un possibile schema terapeutico che tenga conto dei meccanismi alla base del dolore. Farmaci ad azione topica (cute interessata) Vengono inclusi in questa categoria farmaci applicabili sull area cutanea (o mucosa) sede della lesione neurologica o del dolore; alcuni principi attivi elencati in questa categoria possono trovare applicazione anche per altre vie di somministrazione con obiettivi e siti d azione diversi. Il vantaggio teorico di un farmaco applicabile e attivo nel distretto interessato dalla lesione/dolore è quello di ridurre gli effetti indesiderati sistemici. Fondamentale perché il farmaco agisca è la presenza di attività (integrità) del sistema nervoso nell area in cui si applica il farmaco; è difficile ipotizzare un azione di questi farmaci in caso di deafferentazione, aree di ipo/anestesia. L effetto è ipotizzabile soprattutto nei casi in cui vi siano processi periferici ( risposte infiammatorie o generazione ectopica di impulsi) a sostegno del dolore neuropatico. Capsaicina La sostanza attiva deriva da un principio attivo estratto dal peperoncino; in farmacologia era utilizzato da tempo come terapia revulsivante. Così come la resiniferotossina, sostanza analoga estratta dall Euforbia resinifera, agisce inducendo deplezione della sostanza P a livello delle terminazioni nervose periferiche; è stato ipotizzato che queste sostanze siano in grado di interferire con i meccanismi di plasticità neuronale a livello delle corna posteriori del midollo (1). La letteratura riporta risultati variabili in gruppi di pazienti affetti da neuropatia postherpetica e neuropatia diabetica (2,3,4). Sembrano validi i risultati ottenuti in pazienti con dolore al cavo orale (5) (burning mouth) introducendo il peperoncino nella dieta. Nella pratica clinica l applicazione di pomata (disponibile in Italia all 1%, Thermogene pomata) è poco utilizzata per l importante effetto collaterale di aumentare il dolore (bruciore) a seguito dell applicazione. Anestetici locali 2

3 In questo gruppo rientrano EMLA (eutectic mixture of local anesthetic) e la lidocaina, le cui formulazioni topiche commercializzate negli Stati Uniti (gel e patch al 5%) sono state dimostrate efficaci in pazienti con neuropatia postherpetica e in alcuni altri tipi di poli e mononeuropatie (6,7). Le formulazioni in commercio in Italia sono Luan pomata al 2,5% e Xilocaina pomata al 5%. I livelli serici raggiunti dopo l applicazione topica sono di ordini di grandezza non significatici per effetto cardiaco. La risposta all applicazione topica di anestetici locali è stata evidenziata in pazienti con allodinia; l effetto sembra essere mediato dall attività sui canali del sodio che si accumulano in sede di lesione neurologica periferica. Clonidina L alfa 2 agonista clonidina, è stata dimostrata essere efficace, per applicazione transdermica, in una percentuale di pazienti con dolore correlato a neuropatia diabetica e a neuropatia postherpetica (8,9). Lo stesso farmaco è noto per avere effetto analgesico quando somministrato per via spinale, ma il risultato sembra mediato da attività su siti d azione diversi; la somministrazione sistemica per via orale, pur ottenedo l effetto antipertensivo, non sembra infatti avere efficacia sul dolore. Gli sprouts periferici, in sede di lesione di un nervo, dimostrano una aumentata sensibilità alla noradrenalina, la cui liberazione dai terminali simpatici viene inibita dalla clonidina. Farmaci con effetto sulla conduzione nervosa Modificazioni sulla conduzione dell impulso elettrico a livello del sistema nervoso periferico e centrale sono state dimostrate con l uso di farmaci della categoria degli anestetici locali/antiaritmici e degli antiepilettici. Anestetici locali/antiaritmici I farmaci di questa categoria utilizzati nella terapia del dolore neuropatico sono la lidocaina (ev) e la mexiletina. Questi farmaci bloccano i canali del sodio voltaggio sensibili producendo un effetto di stabilizzazione di membrana per riduzione dei canali del sodio disponibile per il potenziale d azione. In letteratura è stata riportata l efficacia di questi farmaci sia in pazienti con dolore neuropatico periferico che centrale (10,11) anche se alcuni Autori sostengono che l efficacia sia migliore in caso di dolore da lesioni periferiche del sistema nervoso. La lidocaina viene somministrata per via endovenosa al dosaggio di 2-5mg/kg in infusione della durata di 30 min. Con questo tipo di somministrazione si ottengono dosaggi plasmatici tra 1 e 3 mcg/ml; durante l infusione sono necessari monitoraggio cardiocircolatorio ed assistenza continua al fine di sospendere l infusione non appena compaiono effetti collaterali (vertigini, confusione, disartria). La lidocaina ev è controindicata in caso di allergie farmacologiche, nella sindrome di Adams-Stokes e nei gravi blocchi di conduzione AV (12). Il risultato antalgico ottenuto a seguito di somministrazione endovenosa di lidocaina è solitamente immediato ma di breve durata, anche se sono stati riportati casi in cui l effetto è persistito per settimane. In caso di risposta positiva al test d infusione di lidocaina è indicato il proseguimento per via orale con mexiletina (12). La mexiletina è stata dimostrata efficace in numerose patologie con dolore neuropatico; il dosaggio giornaliero 3

4 viene aumentato progressivamente, partendo con 200 mg, sino ad ottenere effetto antalgico o effetti collaterali (nausea minore se il farmaco è assunto durante i pasti- tremore, vertigini, nervosismo, cefalea, aggravamento di aritmie). Negli ultimi anni sono uscite pubblicazioni sull utilizzo di infusione continua peridurale e subaracnoidea di bupivacaina. I primi risultati sulla somministrazione subaracnoidea continua a lungo termine di bupivacaina tramite pompa in pazienti con dolore neuropatico (prevalentemente radicolare) sono incoraggianti ma non esistono ancora dati certi sulla eventuale neurotossicità (13). Antiepilettici Il meccanismo d azione dei farmaci antiepilettici non è ancora completamente compreso ma l effetto antalgico dimostrato per alcuni di essi sul dolore neuropatico sembra espletarsi attraverso un prolungamento della inattivazione dei canali del sodio (e/o del Calcio) e una inibizione della trasmissione sinaptica; questo secondo meccanismo d azione li fa rientrare quindi anche nel gruppo dei farmaci che agiscono a livello sinaptico sulle vie di conduzione del dolore (14). Tra gli antiepilettici utilizzati a scopo antalgico il più noto ed ampiamente riconosciuto è la carbamazepina che tra le indicazioni ufficiali prevede la nevralgia trigeminale. Studi sperimentali suggeriscono che l effetto della carbamazepina si svolga sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico (15). In letteratura sono riportate numerose esperienze di dolore neuropatico trattato con successo con carbamazepina; in particolare sembra efficace in caso di dolore lancinante/urente (16). Nella nostra esperienza clinica si è dimostrato efficace nel dolore descritto come scarica elettrica. Come per tutti gli altri farmaci utilizzati in terapia del dolore il dosaggio deve essere individuato partendo da un dosaggio minimo 100 mg x 3, salendo sino ad ottenere effetto antalgico o effetti collaterali. E stato recentemente introdotto in commercio un analogo della carbamazepina, l oxcarbamazepina, che sembra presentare un miglior bilancio tra effetto terapeutico ed effetti collaterali. I primi studi hanno dimostrato un efficacia equiparabile a quella della carbamazepina nella nevralgia trigeminale e risultati promettenti in altre tipologie di dolore neuropatico, soprattutto in presenza di allodinia (34). La fenitoina è stata anch essa studiata su numerose casistiche di dolore neuropatico ma pochi studi controllati riportano risultati soddisfacenti nel dolore neuropatico al di fuori della nevralgia trigeminale. Anche in questo caso la scelta della fenitoina è secondaria a quella della carbamazepina quando questa risulta inefficace o poco tollerata (eventuale associazione dei due farmaci). La lamotrigina è stata studiata sia su pazienti con dolore neuropatico centrale che periferico con risultati discordanti, alcuni Autori ne ipotizzano l uso soprattutto in caso di dolore da lesione periferica del sistema nervoso (12) per il potente effetto di blocco dei canali del sodio, mentre altri (17) ne sostengono l efficacia nel dolore neuropatico centrale. L effetto centrale della lamotrigina sembra essere correlato al blocco, diretto o indiretto, dei recettori NMDA. L esperienza clinica con acido valproico è scarsa e i risultati non sembrano essere significativi. Anche sull impiego del clonazepam sono pochi i lavori controllati che ne dimostrino l efficacia nel dolore neuropatico. Il clonazepam è una benzodiazepina con meccanismo d azione leggermente diverso rispetto agli altri antiepilettici; la sua azione è infatti mediata dai recettori GABA-A con aumento della conduttanza 4

5 al cloro che crea iperpolarizzazione cellulare e quindi riduzione dell eccitabilità. Benchè i lavori pubblicati presentano casi aneddotici ed utilizzo soprattutto in caso di dolore lancinante, a scarica (18), nella nostra pratica clinica il clonazepam si è rivelato efficace, con scarsissimi effetti collaterali, in pazienti con dolore continuo, urente, di origine centrale o periferica. La risposta si ottiene solitamente a dosaggio molto basso, 1-1,5 mg/die anche se a distanza di uno/due mesi l efficacia antalgica risulta attenuarsi e può rendersi necessario un aumento del dosaggio. Un antiepilettico di nuova generazione, il gabapentin, è stato ampiamente studiato negli ultimi anni nella terapia del dolore neuropatico e sono recentemente apparsi studi controllati sulla sua efficacia nel dolore da neuropatia diabetica e nella neuropatia postherpetica (19, 20). La scarsità di effetti collaterali (confusione, nausea, astenia) e la flessibilità del dosaggio l hanno fatto indicare come farmaco di prima scelta in numerose patologie con dolore neuropatico. Nella nostra esperienza è risultato efficace soprattutto in quadri di dolore neuropatico in cui compariva allodinia. Il dosaggio viene individuato partendo da mg /die e salendo di 300 mg /die alla settimana. I dati riportati in letteratura indicano che la maggior parte dei pazienti risponde a dosaggi terapeutici compresi tra 2100 e 3600 mg, dosaggi mai raggiunti nella nostra casistica per la precoce comparsa di effetti collaterali. Il topiramato è un antiepilettico con la capacità di bloccare i canali del Na+, promuovere l attività GABA interagendo con un sito diverso dalle benzodiazepine sul recettore GABA A e bloccare selettivamente i recettori AMPA/kainato glutammato. Non sono numerosi gli studi controllati sull uso del topiramato in pazienti con dolore neuropatico ma i primi risultati sono incoraggianti; dosaggi a partire da 50 mg/die sino a 400 mg/die (35). Cortisonici I farmaci cortisonici hanno un noto effetto di stabilizzazione di membrana, spesso sfruttato inconsapevolmente in molti casi di dolore neuropatico, soprattutto radicolare. Farmaci ad azione sinaptica Numerosi sono i farmaci che, a diversi livelli del sistema nervoso centrale, interferiscono con la trasmissione sinaptica lungo le vie di conduzione dell impulso nocicettivo. Antidepressivi Da numerosi autori i farmaci antidepressivi, in particolar modo i triciclici, sono considerati i farmaci di prima scelta nel trattamento del dolore neuropatico, ad eccezione della nevralgia trigeminale (12, 21). Il loro utilizzo è stato inizialmente proposto per la componente depressiva che accompagnava la sintomatologia dolorosa in pazienti con neuropatia postherpetica (22). In seguito venne proposta l associazione di un antidepressivo triciclico (amitriptilina) con un neurolettico (flufenazina) ritenendo quest ultimo il principio attivo ed utilizzando l antidepressivo per combatterne gli effetti collaterali (23). 5

6 Sono ormai molto numerosi gli studi controllati che dimostrano l efficacia dei triciclici (amitriptilina, nortriptilina) in diversi tipi di dolore neuropatico, soprattutto sulla componente urente continua, sul dolore sordo, ma anche sul dolore lancinante (24, 25). L effetto degli antidepressivi sul dolore neuropatico è mediato dall inibizione del reuptake delle monoamine (noradrenalina e serotonina) a livello del sistema nervoso centrale con conseguente aumento dell attivazione delle vie discendenti di modulazione del dolore. Studi clinici sull uso di antidepressivi selettivi per il reuptake della serotonina (fluoxetina) hanno dimostrato questi farmaci meno efficaci nel controllo del dolore neuropatico (26). Lo studio di un antidepressivo (maprotilina), caratterizzato da una azione selettiva sul reuptake della noradrenalina, ha dimostrato risultati variabili lasciando supporre una variabilità fra i pazienti per quanto riguarda i neurotrasmettitori prevalentemente coinvolti nelle vie inibitorie. (27) Recenti studi su animali hanno riportato un effetto degli antidepressivi triciclici sui canali del sodio, bloccandone l attività in sede di generazione ectopica di impulsi. Non vi sono chiare indicazioni in letteratura sull uso degli antidepressivi singolarmente o in associazione con neurolettici; per quanto riguarda l associazione dei due tipi di farmaci, esistono in commercio prodotti con combinazione a dosaggio fisso dimostratesi efficaci nella nostra pratica clinica. Il dosaggio di questi farmaci nella pratica clinica mostra una marcata variabilità individuale (metabolismo genetico polimorfo) che deve indurre ad una dose iniziale modesta seguita da incrementi progressivi guidati dall effetto raggiunto. Vi è la controindicazione all uso degli antidepressivi triciclici in pazienti con glaucoma, ipertrofia prostatica benigna, infarto miocardico. Alcuni effetti collaterali abbastanza fastidiosi ricorrono frequentemente a seguito di terapia con antidepressivi triciclici: secchezza delle fauci, confusione, stipsi, aumento ponderale, difficoltà alla minzione, perdita di memoria, ipotensione ortostatica, alterazioni della conduzione cardiaca. Antiepilettici Gli antiepilettici maggiormente utilizzati in terapia antalgica sono già stati elencati precedentemente e agiscono attraverso il blocco dei canali del sodio sulla eccitabilità ectopica del nervo lesionato. Altri antiepilettici, privi di attività sui canali del sodio possono essere attivi nel dolore neuropatico. Questi possono agire sui neuroni centrali sensibilizzati ed ipereccitabili mediante azione diretta o indiretta sulla liberazione dei amminoacidi eccitatori, sui canali neuronali del calcio, aumentando l azione inibitoria della trasmissione GABAergica. Questa categoria farmacologica viene annoverata in questa sede per la duplice azione a livello di conduzione e livello sinaptico favorendo la produzione di neurotrasmettitori inibitori (GABA); questa azione è stata evidenziata in particolare per l acido valproico, la fenitoina, il gabapentin, la lamotrigine sembra invece espletare un azione di blocco sui recettori NMDA. Meccanismi d azione degli antiepilettici a livello del sistema nervoso: Blocco dei canali del sodio Blocco dei recettori NMDA Aumento dell attività inibitoria attraverso interazione con i recettori GABA-A 6

7 Inibizione dei canali del Calcio voltage activated Inibizione della liberazione presinaptica del glutammato Soppressione delle scariche neuronali ectopiche spontanee Clonidina L attivazione dei recettori alfa2, espletata da questo farmaco a livello del midollo spinale, riduce la trasmissione dell informazione nocicettiva tramite meccanismi pre- e postsinaptici. L effetto antalgico è stato dimostrato a seguito di somminsitrazione orale (singola dose di 0,2 mg) ma la maggior parte delle pubblicazioni riguardanti l uso di clonidina nel trattamento del dolore neuropatico si riferiscono a somministrazioni peridurali o subaracnoidee. In somministrazione subaracnoidea continua il farmaco viene spesso associato a morfina o ad altri oppioidi. Ketamina e farmaci che agiscono sui recettori NMDA L infusione sottocutanea di ketamina è stata dimostrata efficace sul dolore spontaneo e sull allodinia ma in sede di somministrazione compaiono prurito ed indurimento cutaneo fastidioso. In alcuni casi sono stati ottenuti risultati soddisfacenti tramite somministrazione orale di questo farmaco. Canavero propone un test di somministrazione endovenosa di ketamina al fine di individuare i pazienti che rispondono agli antagonisti NMDA. (28) Il destrometorfano (non in commercio in Italia),altro NMDA antagonista è stato dimostrato efficace in alcuni pazienti con dolore da polineuropatia diabetica e neuropatia postherpetica. (29). Baclofen Il baclofen è stato introdotto in commercio per terapia della spasticità di origine centrale. La sua azione si espleta tramite l attivazione dei recettori GABA spinali. Nella terapia del dolore è considerato un farmaco di seconda scelta nella nevralgia trigeminale ed è stato studiato su diverse patologie con dolore neuropatico con risultati discordanti. Nella nostra esperienza, la terapia con baclofen per via orale si è rivelata efficace in caso di dolore radicolare e/o spinale accompagnato da crampi e/o ipertono muscolare. (30) La somministrazione di baclofen spinale tramite pompa d infusione completamente impiantabile è ormai ampiamente utilizzata per il controllo della spasticità in pz con lesioni spinali o cerebrali: alcune di queste casistiche riportano anche controllo del dolore in una parte dei pazienti. Oppioidi In passato gli oppiodi sono stati definiti scarsamente efficaci nel dolore neuropatico, ma studi più recenti su nuove vie di somministrazione e su nuove molecole hanno indotto ad un ripensamento su questa affermazione. Il tramadolo, un farmaco di sintesi con azione sui recettori oppioidi ma anche con effetto inibitorio sul reuptake della noradrenalina e favorente la liberazione di 7

8 serotonina, è stato dimostrato efficace in pazienti con dolore da neuropatia postherpetica.(31) Risultati analoghi sono stati ottenuti con l ossicodone. (32) Nell esperienza clinica risulta difficile impostare una terapia con morfina in pazienti con dolore neuropatico perché gli effetti collaterali (intollerabili) compaiono spesso prima del risultato antalgico; a questa difficoltà contribuiscono anche le formulazioni del farmaco in commercio che risultano troppo elevate all inizio della terapia. L esperienza con la somministrazione spinale continua di morfina insegna che, quando l effetto recettoriale spinale è liberato dagli effetti collaterali mediati dai recettori cerebrali, questo farmaco risulta efficace anche in alcuni casi di dolore neuropatico. Effetti collaterali degli oppiodi per via spinale: disfunzione sessuale e variazioni endocrine Proposte terapeutiche E stato sottolineato parlando dei diversi farmaci come sia importante una corretta impostazione della terapia al fine di individuare il farmaco o i farmaci ed il dosaggio efficaci in un determinato paziente con dolore neuropatico. Il dialogo con il paziente è particolarmente importante al fine di chiarire alcuni punti che potrebbero indurlo a sospendere la terapia o a perdere la fiducia nel medico: - spiegare l importanza di cominciare con un singolo farmaco e con un dosaggio basso che potrebbero verificarsi poco efficaci, allo scopo di evitare l insorgenza di effetti collaterali - spiegare che non tutti i sintomi e le tipologie di dolore possono essere risolti con lo stesso farmaco - spiegare che i farmaci vengono prescritti specificamente per il dolore anche se le indicazioni sul foglio illustrativo sono diverse (questo punto va reso noto anche ai medici di base) - spiegare che la terapia farmacologica è spesso una terapia palliativa del dolore neuropatico. Si presenta uno schema di proposte terapeutiche mirate secondo i possibili meccanismi d azione coinvolti nei diversi tipi di dolore neuropatico. Quadri clinici di dolore neuropatico (con particolare riferimento alla neuropatia postherpetica) Perdita sensoriale senza allodinia con predominante origine centrale del dolore. Dolore da deafferentazione Perdita sensoriale e allodinia con predominante origine centrale del dolore Minima perdita sensoriale ed evidente allodinia. Predominante origine Meccanismi del dolore (identificati o proposti) Iperattività centrale da deafferentazione Riarrangiamenti anatomici e anomale connessioni a livello spinale. A) Iperattività anormale a livello del neurone periferico afferente Proposte terapeutiche Antidepressivi triciclici i.e. antidepressivi triciclici, antiepilettici, baclofen i. e. Lidocaina- Mexiletina, carbamazepina, 8

9 periferica del dolore Dolore neuropatico periferico antidepressivi triciclici B ) Sensibilizzazione centrale con: - Iperfunzione del eccanismo eccitatorio glutaminergico - Ipofunzione del meccanismo inibitorio GABAergico - - Ipofunzione del sistema inibitorio oppioide - - Ipofunzione del sistema inibitorio monoaminergico i. e. ketamina, lamotrigina, baclofen, gabapentin, antidepressivi triciclici Relazione tra quadri clinici del dolore neuropatico, meccanismi algogeni identificati o solo proposti e proposte terapeutiche. (33) Bibliografia 1. Terrevoli A. I farmaci efficaci sul dolore neuropatico: revisione della letteratura più recente. International Journal of Pain Therapy 8: 4-18, No Authors. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin:. A multicenter, double blind, vehicle-controlled study. The Capsaicin Study Gr.oup. Arch Intern Med 151: , Pfeifer MA, Ross DR, Schrage JP, Gelber DA, Schumer MP, Crain GM, Markwell SJ, Jung S. A highly successful and novel model for treatment of chronic painful diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care 16 (8): , 1993 Aug. 4. Watson CPN, Tyler KL, Bicker DR, Millikan LE, Smith S, Coleman E. A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia. Clin Ther 15: 10-26, Epstein JB, Marcoe JH. Topical application of capsaicin for treatment of oral neuropathic pain and trigeminal neuralgia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 77 (2): , 1994 Feb. 6. Rowbotham MC, Davies PS, Fields HL. Topical lidocaine gel relieves postherpetic neuralgia. Ann Neurol 37: , Rowbotham MC, Davies PJ, Verkempinck CM, Galer BS. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for portherpetic neuralgia. Pain 65: 39-45, Byas-Smith MG, Max MB, Muir J, Kingman A. Transdermal clonidine compared to placebo in painful diabetic neuropathy using a two-stage enriched enrollment design. Pain 60 (3): , 1995 Mar. 9. Abadir AR, Kraynack BJ, Maida J 2 nd, Gintautas J. Postherpetic neuralgia: response to topical clonidine. Proc. West Pharmacol Soc. 39: 47-48,

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12 Neuroni di terzo ordine Farmaci ad azione sinaptica Neuroni di secondo ordine Farmaci ad azione sulla fibra Neurone periferico Farmaci ad azione topica Cute Midollo spinale 12