1 Malattie infettive

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1 1 Malattie infettive

2 2 hackmed@hackmed.org SEPSI E SHOCK SETTICO La confusione sulla terminologia da adoperare è ancora molta: in Europa, fin dagli inizi del 900, sepsi e setticemia venivano usati come sinonimi di una medesima condizione caratterizzata da infezione batterica o micotica generalizzata con batteriemia persistente. Nel 1992 una conferenza di specialisti di medicina toracica e intensiva ha suggerito l uso del termine SIRS (Sistemic Inflammation Response Sindrome) per indicare una condizione caratterizzata da precisi parametri: temperatura > 38 C o < 36 C frequenza cardiaca: > 90/min frequenza respiratoria: > 20l/min o Pa CO2 < 32 mmhg leucociti ematici > 12000/mm3 o < 4000/mm3 o ancora + del 10% di polimorfonucleati immaturi quando il paziente ha una SIRS clinicamente diagnosticata con causa infettiva accertata allora si parla di sepsi. A proposito del paziente settico però ci sono una serie di altre condizioni diverse, chiamate comunemente con i seguenti nomi: batteriemia (o fungemia): presenza di batteri o funghi vitali nel torrente circolatorio, con positività alle emocolture setticemia: denominazione generica per evidenziare una malattia sistemica causata dalla diffusione di microbi o loro tossine nel circolo ematico SIRS: sindrome sistemica da risposta infiammatoria; è una definizione fatta su parametri puramente clinici, pertanto non fa distinzione tra eziologia infettiva e non Sepsi: SIRS con eziologia microbica sospetta o comprovata Sepsi severa (sindrome settica): sepsi accompagnata da uno o più segni di disfunzione organica, ipoperfusione, ipotensione, acidosi metabolica, obnubilamento acuto mentale, oliguria e ARDS; per parlare di ipotensione la pressione sistolica deve essere < 90 mmhg o comunque 40 mmhg al di sotto dei valori abituali, senza altra causa apparente Shock settico: sepsi con le alterazioni precedentemente descritte più con insufficienza acuta e duratura del flusso arterioso refrattaria alla reidratazione con liquidi, con conseguente deficit di perfusione tissutale Shock settico refrattario: forma non responsiva alla terapia reidratativi e vasopressoria, che dura più di 1 h MOF: Multiple Organ Failure, fase terminale dello shock con disfunzione grave di 1 o più organi che richiede l intervento terapeutico per il mantenimento dell omeostasi interna Eziologia Virtualmente qualunque classe di microrganismi, sia batteri che miceti, può causare sepsi. La batteriemia è un fattore spesso presente nella sepsi ma non è affatto sufficiente. Come pure non è necessario, in quanto anche la diffusione locale o sistemica di tossine o molecole di segnale possono sollecitare la risposta. Il 20-40% dei pazienti con sepsi severa presenta emocolture positive (2 prelievi fatti ad almeno 45 di distanza l uno dall altro), percentuale che sale a 40-70% in caso di shock settico conclamato. La maggior parte delle infezioni è da singole specie di batteri, solo il 15-20% dipende da miceti o associazioni di batteri. Nei pazienti con emocolture negative si procede all isolamento di materiale infetto prelevato localmente. batteri gram + Stafilococcus Aureus Naso e cute Stafilococchi coagulasi negativi Cute Enterococco Intestino Pneumococco Rinofaringe Streptococchi Viridanti Ororinofaringe e intestino Batteri gram - Escherichia Coli, Kleibsiella, Enterobacter, Serratia, Intestino (orofaringe in caso di dismicrobismo?) Proteus, Pseudomonas Salmonella Intestino, animali Brucella animali

3 3 Epidemiologia Negli USA persone ogni anno muoiono per setticemia: 2/3 dei casi interessano pazienti ospedalizzati. L incidenza della setticemia non è affatto diminuita negli ultimi anni per una serie di malattie concomitanti predisponesti alle infezioni, e cioè: Diabete mellito Malattie linfoproliferative Cirrosi epatica G - Ustioni Procedure mediche invasive Farmaci immunosoppressori Sostanze stupefacenti Cateteri vascolari G + Dispositivi meccanici permanenti Neutropenia funghi Chemioterapia ad ampio spettro Alla fine le condizioni predisponesti maggiori rimangono l invecchiamento della popolazione, con aumento della prevalenza delle malattie cronico-degenerative o comunque debilitanti sul sistema immune. Con la presenza di fattori predisponesti dell ospite l infezione può partire da un serbatoio endogeno (es. il naso e la cute per lo S. aureus, l intestino per i G- saprofiti coliformi) Fisiopatologia e patogenesi La risposta settica viene avviata quando i microrganismi commensali superano le barriere mucocutanee. Questo è il primum movens per l instaurazione di un focolaio sepsigeno, posto a cavallo del sistema circolatorio; il focolaio può essere: tromboflebitico endocarditico linfangitico (febbre tifoide) empiemico in una minoranza di casi i microbi sono introdotti direttamente in circolo e non vi è evidenza di nessun focolaio infettivo. Altrimenti l ingresso nel torrente circolatorio si verifica solo quando sono state superate le difese innate o acquisite, che sono perciò critiche in tal senso. Azione dei componenti strutturali dei microbi L LPS è meglio studiato componente dei batteri G-: si sa ad es. che la risposta ad esso è mediata da una plasmaproteina chiamata LBP, che trasferisce l intero complesso al CD14 espresso sulla superficie di monoliti, macrofagi e neutrofili. Questa interazione sollecita prontamente la produzione di mediatori come il TNFa, che ne amplifica il segnale. Inoltre il lipopolisaccaride può attivare il fattore XII di Hageman e tramite questo la via delle chinine; infine può attivare il C per via alternativa portando alla produzione di fattori chemiotattici per i neutrofili (C5a) e fattori liberanti istamina (C3a). Oltre all LPS, vi è una classe particolare di Ag, capaci di interagire non già con le regioni ipervariabili delle Ig e del TCR ma con il loro idiotipo, cioè con una regione esterna a variabilità assai più limitata. Queste sostanze sono perciò dette superantigeni e sono gli acidi teicoici dei G+, la TSST-1 o tossina dello shock tossico, e la tossina A di S. pyogenes). Risposta dell ospite Nella sepsi vi sono complesse interazioni tra componenti microbici, leucociti e mediatori umorali ed endotelio vasale. Tali relazioni si estrinsecano attraverso un complicato network citochinico dal quale dipendono molti aspetti clinici della malattia. Ad esempio il TNF è una citochina che alle normali concentrazioni con cui è prodotta esercita per lo più effetti paracrini (come attivazione endoteliale, aumento del metabolismo dell acido arachidonico e potenziamento del burst ossidativo del macrofago). Invece introdotta ad alte dosi in animali da laboratorio è capace di riprodurre molti aspetti della sepsi, tra cui febbre, tachicardia, tachipnea, mialgia, leucocitosi e

4 4 hackmed@hackmed.org sonnolenza; a dosi ancora maggiori si ha shock ipotensivo (dovuto a vasodilatazione e aumento della permeabilità vasale), CID e morte. Il TNF è certamente per queste proprietà la tossina centrale dello shock settico ma ve ne sono altre importanti dotate di proprietà simili come l IL-1β, l IFN-γ, e l IL-8; con l aggravarsi della sepsi si amplia anche il pattern di citochine prodotto, tant è che si elevano sopra la norma circa 30 mediatori infiammatori: a questo punto risulta estremamente difficile bloccare il processo e sia gli animali che l uomo muoiono inevitabilmente. Oltre alle citochine rivestono sicura importanza i mediatori di derivazione fosfolipidica come la PGE2 e la prostaciclina, che determinano vasodiltazione periferica generalizzata, il trombossano, potente aggregante piastrinico e mediatore di ischemia da vasocostrizione; il ruolo dei leucotrieni è più incerto anche perché la risposta endotossica è normale nei topi con knock-out del gene per la lipossigenasi. Fattori della coagulazione: la deposizione di fibrina intravasale, la trombosi e la CID, sono tutti aspetti caratteristici della sepsi. Il processo mediato dal TNFα, che promuove l espressione sui monociti del fattore tissutale, che si lega al fattore VIIa della coagulazione per formare un complesso in grado di attivare i fattori X e IX (quindi sia la via intrinseca che estrinseca). La coagulazione è inoltre promossa dall LPS, capace di attivare direttamente il fattore XII di Hageman ( cascata coagulativa e liberazione di chinine) Il risultato è che si verifica coagulazione diffusa ed emorragia per depauperamento dei fattori plasmatici della coagulazione. Il C5a, introdotto sperimentalmente in cavie induce ipotensione, vasocostrizione polmonare, neutropenia (per extravasazione leucocitaria) e aumentata permeabilità vascolare dovuta al danno endoteliale. Quest ultimo è probabilmente il meccanismo di danno comune verso i tessuti: lo stravaso di liquidi, l edema e la microtrombosi riducono l apporto e l utilizzazione di O2 da parte dei tessuti stessi. Mediatore principale del danno endoteliale è ancora una volta il TNFa, ma sono importanti anche gli enzimi rilasciati dai neutrofili, e dai radicali dell O2 che fanno parte dell arsenale antimicrobico dei macrofagi. Ruolo del nitrossido: numerose evidenze indicano che l attivazione della Nos inducibile sarebbe in grado di produrre grandi quantità di NO, e che esso ad elevate concentrazioni sarebbe il mediatore principale dello shock settico, o meglio principalmente del suo aspetto principale e più grave, l ipotensione e l ipoperfusione. Tuttavia partecipano anche altre molecole, come le b-endorfine, la bradichinina e il PAF, visto che topi knock-out per il gene dell inos sono comunque suscettibili a sviluppare lo shock endotossico. Meccanismi di controllo: l organismo mette in atto complessi e poco definiti meccanismi per autolimitare il processo infiammatorio controproducente, anche se la maggior parte delle volte essi si rivelano insufficienti. I glucocorticoidi inibiscono la produzione di citochine e di metabolici dell acido arachidonico e sono protettivi nei confronti dello shock settico quando somministrati precocemente: quasi sempre si riscontra infatti in vivo un picco di cortisolo, dovuto anche alla condizione di stress metabolico. Anche gli inibitori endogeni delle citochine (come l antagonista del recettore per l IL-1) o le citochine ad azione anti-infiammatoria, come l IL-10 e il TGF-b. La presenza di questi mediatori rende i linfociti prelevati dal paziente settico meno responsivi all azione dell LPS. CLINICA Il quadro clinico della sepsi si compone di 3 aspetti: 1. stato tossinfettivo acuto: febbre, cefalea, astenia, mialgia, lingua secca/fuligginosa 2. segni sistemici: brividi, splenomegalia 3. segni di metastasi infetta: ecthima gangrenosum, osteomielite, lesioni cutanee a queste si accompagnano alterazioni di parametri ematici come gli indici infiammatori aspecifici e nelle fasi avanzate alterazioni dei profili biochimici d organo, segno di compromissione mono- o multiorganica. L andamento clinico della sepsi può essere: 1. acutissimo: es. sindrome di Waterhouse-Fridericksen (sindrome settica del bambino con necrosi emorragica bilaterale dei surreni e morte in h) 2. acuto: germi virulenti, quadro condizionato dalla risposta dell ospite 3. subacuto: germi poco virulenti che approfittano di condizioni predisponesti dell ospite (es. endocarditi batteriche da streptococchi viridanti)

5 5 Classicamente lo shock settico attraversa tre fasi: fase pre-ipotensiva è dominata generalmente dalla febbre, che può essere molto alta ma non in tutti i pazienti, anzi alcuni sono addirittura ipotermici; l assenza di febbre è più comune nei neonati, negli anziani nei soggetti alcolizzati o con sindrome uremica; si può avere anche obnubilamento del sensorio, tachicardia, ipossiemia con tachipnea compensatoria (che produce ipocapnia da iperventilazione se gli scambi gassosi polmonari non sono ostacolati), e ipoperfusione renale fase ipotensiva 1 (VASODILATATORIA) in questa fase le resistenze vascolari periferiche cominciano a cadere e i liquidi extravasano negli spazi perivascolari: tutto ciò si traduce in un diminuito precarico e in ipotensione (prima diminuisce la diastolica, poi anche la sistolica), nonostante sia presente tachicardia ed elevata portata cardiaca; la cute si presenta calda e arrossata, al contrario di come appare negli altri tipi di shock (cardiogeno, ipovolemico, ostruttivo extracardiaco) tutti caratterizzati da bassa portata cardiaca fin dall inizio; il flusso urinario scende fino alla soglia dell anuria (20 ml/h) e fanno la loro comparsa le prime possibili gravi complicanze dello shock settico: la CID e la ARDS fase ipotensiva 2 (della DEPRESSIONE MIOCARDICA) entro 24h dall esordio conclamato dello shock settico nella maggior parte dei pazienti si verifica una considerevole depressione della funzionalità miocardia, evidenziata dalla diminuzione della FE e dall aumento dei volumi telediastolici e del precarico, che permettono almeno inizialmente di mantenere invariata la portata cardiaca nonostante la bassa FE; la depressione miocardica è molto probabilmente dovuta all acidosi e all ipossiemia prolungata; la cute diventa fredda e algida per l attivazione adrenergica, è presente tachicardia associata a ritmo di galoppo per la presenza di un III tono. Altri aspetti L ipotensione e la CID predispongono all acrocianosi e alla necrosi ischemica dei tessuti periferici, come le dita, ma anche il tratto GE, soprattutto lo stomaco, che è sede di ulcere acute (di Curling) che possono causare emorragie digestive alte che aggravano la condizione di shock. Più rara è la necrosi ischemica dell intestino. La cute può presentare anche cellulite, pustole, bolle e lesioni emorragiche dovute alla disseminazione metastatica ematogena dei microbi nei tessuti molli. Talvolta tali lesioni sono fortemente indicative del germe in causa, ad es.: petecchie cutanee o porpora N. meningitidis o febbre delle montagne rocciose (se il soggetto è stato punto da una zecca in un area di endemia ecthima gangrenosum si osserva quasi esclusivamente in soggetti neutropenici con infezione da P. aeruginosa: si tratta di una lesione bollosa con edema circostante e necrosi emorragica centrale eritroderma generalizzato S. aureus o S. pyogenes l ittero colestatico spesso precede gli altri segni di sepsi ed è dovuto a disfunzione epatocellulare o canalicolare Complicanze maggiori L ARDS o polmone da shock è una conseguenza a livello distrettuale di una condizione generalizzata di aumento della permeabilità capillare, con accumulo di liquidi negli alveoli che interferisce negativamente con gli scambi gassosi ( ipossiemia refrattaria all O 2, PaO2 < 60 mmhg) e con la meccanica respiratoria ( diminuzione della compliance o elastanza). Questo quadro si verifica nel 25-50% dei pazienti settici e la sepsi peraltro ne è la causa più frequente. Clinicamente (e radiologicamente) è indistinguibile da una polmonite da P. carinii (detta polmonite a fiocchi per la presenza di infiltrati opachi diffusi sia interstiziali che alveolari). La situazione può rapidamente peggiorare a causa della L insufficienza renale nella maggior parte dei casi è da causa pre-renale (ipoperfusione e danno capillare) ma poi tende a diventare renale perché si ha la NTA (necrosi tubulare acuta) o nei casi più gravi addirittura necrosi corticale acuta: i pazienti mostrano oliguria, iperazotemia, proteinuria e cilindri ialino-epiteliali nelle urine; altri pazienti invece si presentano con segni di GN acuta o nefrite tubulo-interstiziale. Il danno renale, assai frequente, impone di non usare tra gli antibiotici gli aminoglicosidi, data la loro nefrotossicità accertata.

6 6 hackmed@hackmed.org Nei pazienti con sepsi subacuta della durata di settimane-mesi, può instaurarsi una polineuropatia da malattia critica che produce debolezza dei muscoli distali e può rendere obbligatoria la ventilazione assistita. Laboratorio Nelle fasi iniziali si ha leucocitosi, ma in pazienti defedati può aversi neutropenia fin dall inizio. I neutrofili possono contenere granulazioni tossiche e vacuoli citoplasmatici. Quando si instaura la CID diminuisce fortemente il numero di piastrine, aumenta il tempo di protrombina, si riduce il fibrinogeno e aumenta il dimero D plasmatico (proteina derivata dalla scissione endogena della fibrina da parte del plasminogeno). Quando la sepsi diventa più grave si alterano gli indici di funzionalità renale e/o epatica: se il germe responsabile è un Clostridio può esservi emolisi attiva. Durante le fasi iniziali della sepsi l iperventilazione provoca alcalosi, poi con l affaticamento dei muscoli respiratori, l ARDS e l accumulo di acido lattico subentra di solito acidosi metabolica, con aumento del gap anionico, accompagnata da ipossiemia, prima correggibile con l ossigenoterapia, poi refrattaria ad essa. I pazienti diabetici sviluppano più frequentemente di altri sepsi iperglicemia, anzi la sepsi stessa può scatenare la chetoacidosi, che aggrava ulteriormente l ipotensione. Diagnosi Test specifici al 100% non ce ne sono ma dati suggestivi includono febbre o ipotermia, tachicardia, leucocitosi o leucopenia in un paziente con provata infezione; sono di aiuto anche reperti come la trombocitopenia, alterazioni acute dello stato mentale, ARDS e IRA. Tuttavia la risposta del paziente settico è assai varia: per es. il 36% può avere normotermia, il 40% eupnea e il 33% leucociti nella norma. Occorre anche vagliare tutte le eventuali cause di SIRS non infettiva, come pancreatite, ustioni, traumi, insufficienza surrenalica, embolia polmonare, aneurisma dissecante aortico, IMA, emorragie occulte, tamponamento cardiaco ecc Per la diagnosi eziologica è necessario l isolamento del germe dal sangue o da una sede localizzata di infezione: le sepsi da G- danno di solito una batteriemia estremamente modesta e sono necessari molti prelievi ed incubazione prolungata delle emocolture. Lo S. aureus invece cresce più facilmente in un tempo inferiore alle 48h. Emocolture persistentemente negative contro l evidenza possono dipendere da una precedente terapia antibiotica, dalla mancata disseminazione ematica oppure da esigenze particolare del microrganismo in coltura. Altre volte invece i microbi possono essere osservati e riconosciuti direttamente su strisci di sangue periferico, tanto sono concentrati: è il caso delle sepsi pneumococciche in individui splenectomizzati o nella meningococcemia fulminante. La determinazione dell endotossiemia con il test al limulus o il dosaggio di citochine specifiche possono avere un valore prognostico ma hanno ancora un valore clinico assai limitato. Terapia La sepsi costituisce un urgenza medica, oltre che chirurgica (in limitati casi in cui occorra eliminare il focolaio settico, ad es. un ascesso addominale). Le misure terapeutiche devono essere volte a: assicurare un supporto alle principali funzioni d organo (cardiaca, respiratoria e renale) eliminare il microbo responsabile e il focolaio settico trattare eventuali malattie di base dei pazienti, che influenzano pesantemente il decorso Il supporto emodinamico, respiratorio e metabolico consiste nel ripristino della volemia, che deve essere attuato in fase ipotensiva 1 per garantire la per fusione tissutale e prevenire l acidosi e la cardiodepressione. Ciò si fa con soluzione salina allo 0,9% litri in 1-2 h monitorando continuamente la PVC (e la pressione di incuneamento capillare polmonare, per evitare un sovraccarico del piccolo circolo). La diuresi va mantenuta almeno sopra 30 ml/h: dovrebbero bastare semplicemente i liquidi, altrimenti si dà un diuretico dell ansa. La maggior parte dei pazienti risponde bene e la PAM si mantiene al di sopra di 60 mmhg, con portata cardiaca superiore a 4 l/min. Se queste linee guida non sono sufficienti occorre instaurare: terapia inotropica: dopamina (preferibile per il suo effetto dilatatorio sul circolo renale ottenibile a basse dosi), dobutamina (agente agonista β 1 selettivo) terapia vasopressoria

7 7 Nei pazienti con ipotensione refrattaria e sepsi da N. meningitidis, oppure con anamnesi di terapia glucocorticoidea prolungata, oppure TBC disseminata, si può avere insufficienza surrenalica acuta, da trattare con idrocortisone acetato. L intubazione endotracheale è indicata nelle seguenti condizioni: ipossiemia progressiva refrattaria ad O2 terapia, ipercapnia, segni di fatica dei muscoli respiratori. Il bicarbonato è talvolta somministrato in presenza di acidosi grave, con Ph intorno a 7. La CID, se complicata da sanguinamenti cospicui va trattata con trasfusione di plasma fresco congelato e piastrine. Nelle sepsi subacute di lunga durata un apporto parenterale ipercalorico può diminuire l impatto negativo per le condizioni generali dell ipercatabolismo proteico. Agenti antimicrobici: in attesa del risultato dell emocoltura e dell antibiogramma va intrapresa subito una terapia empirica ad ampio spettro sulla base del sospetto clinico (nei pazienti immunocompetenti e adulti una b-lattamico ad ampio spettro come la piperacillina e il tazobactam o l imipenem). È preferibile la somministrazione endovena, per tanti motivi (vomito, possibilità di controllare la c.p. e adeguarla rapidamente in caso di insufficienza renale). La terapia specifica, che il più delle volte è fatta con un solo agente chemioterapico, va protratta per 2-3 settimane, ma ciò dipende da diversi fattori come la sensibilità del microbo, la sede dell infezione tissutale e l efficienza del drenaggio chirurgico posizionato. Per l endocardite subacuta va invece continuata per 1 mese o più. Le linee guida indicano un uso aggressivo dei chemioterapici: vanno preferiti quelli ad azione battericida (quindi i macrolidi, le tetracicline, il cloramfenicolo, la clindamicina e i sulfamidici non vanno bene), somministrati a dosi elevate (picchi > MBC e livelli battericidi persistenti per tutte le 24h) Ovviamente il focolaio settico va individuato e quando possibile rimosso immediatamente: i cateteri venosi a permanenza vanno tolti e la loro punta strisciata su agar-sangue per l esame colturale; lo stesso i sondini nasali ( sinusiti da G- nosocomiali). Per l individuazione i eventuali ascessi profondi ci si avvale delle comuni tecniche di imaging. Nonostante tutte queste misure il 25-35% dei pazienti con sepsi severa e il 50% di quelli con shock settico muoiono nei successivi 30 giorni: i decessi tardivi sono imputabili a infezione mal controllata, complicanze della terapia intensiva e insufficienza d organo. Per questo sono allo studio ulteriori misure in grado di bloccare la cascata infiammatoria: agenti antiendotossine: sfortunatamente non sono stati più efficaci del placebo in 2 studi clinici; si è scoperto retrospettivamente che l Ab monoclonale contro il lipide A utilizzato non legava il proprio bersaglio con la necessaria affinità; sono allo studio Ab modificati e coniugati polimixina-destrano per adsorbire l LPS anticitochine (metilprednisolone): neanche questi hanno abbassato il numero dei decessi rispetto al placebo, poiché l inibizione della sintesi dei mediatori centrali dello shock settico compromette anche le capacità di difesa antimicrobica, e quindi l efficacia della chemioterapia. La misura migliore rimane quindi la prevenzione: essa va fatta soprattutto in ospedale, dove c è il > numero di casi di sepsi, limitando l uso e la durata di cateteri a permanenza, la durata di neutropenia grave (< 500/mm 3 ), le procedure invasive e l impiego indiscriminato di antibiotici e glucocorticoidi. È importante anche la prevenzione terziaria, che si basa sul pronto riconoscimento dello shock in fase iniziale e sul tempestivo trattamento con le misure suddette. STREPTOCOCCIE Sono malattie infettive sostenute da streptococchi tramite 3 meccanismi: 1. Invasione diretta dei tessuti (forme invasive): piodermiti, ascessi, erisipela, setticemie, tonsillite, febbre puerperale, polmoniti 2. Azione delle tossine (forme tossiche): scarlattina 3. Reazione differita dell organismo di natura immunologica o meglio immunoallergica (malattie metastreptococciche): RAA, glomerulonefrite poststreptococcica, eritema nodoso, porpora di S.H. Gli streptococchi sono cocchi gram + capsulati che possiedono sulla membrana cellulare:

8 8 hackmed@hackmed.org proteina M dotata di potere antifagocitario interferisce con l attivazione del complemento, ha potere patogeno e determina la formazione di Ab che proteggono dalle reinfezioni dello stesso sierotipo. Gli streptococchi possono essere suddivisi in base alla proteina M in 80 sierotipi. proteina T è un marker epidemiologico ma non rappresenta un fattore di virulenza acidi lipoteicoici importanti per l adesione alle membrane polisaccaride C: o antigene C di superficie permette di distinguere 18 sierotipi dalla A alla R (classificazione di Lancefield) Alcuni streptococchi non tipizzabili per proteina M sono tipizzabili per proteina T. In base alla capacità di produrre emolisi se incubati in agar-sangue gli streptococchi vengono distinti in: 1. α-emolitici: che producono emolisi incompleta (viridanti); pneumococchi, gruppo B e D commensali del cavo orofaringeo; possono determinare granulomi ed endocarditi batteriche subacute. 2. β-emolitici: che producono emolisi completa; Pyogenes, Agalactiae, Milleri, enterococchi; sono commensali del cavo orale. 3. γ-emolitici o anemolitici: che non producono emolisi, gruppo B e D, Streptococcus mutans che determina carie dentaria e peptostreptococchi anaerobi obbligati, saprofiti del cavo orale che se vanno incontro a virulentazione determinano infezione dei tessuto necrotici con ascessi che hanno il caratteristico odore putrido gli streptococchi β-emolitici sono quelli dotati di maggiore potere patogeno. gli streptococchi patogeni per l uomo sono rappresentati da: streptococchi β-emolitici di gruppo A (Pyogenes) hanno il maggiore potere patogeno, sono responsabili di forme invasive, scarlattina, RAA, glomerulonefrite streptococchi β-emolitici di gruppo B (Agalactiae) che colonizzano la vagina e sono responsabili di polmoniti, infezioni neonatali e infezioni vaginali streptococchi β-emolitici di gruppo C e G: infezioni faringee streptococchi β-emolitici di gruppo D (enterococchi o non enterococchi): infezioni urinarie, setticemie, endocarditi, colangiti streptococchi β-emolitici di gruppo F (Milleri): meningiti, endocarditi, infezioni suppurative Infezioni da streptococco Β-emolitico di gruppo A Gli streptococchi di gruppo A determinano infezioni clinicamente evidenti o inapparenti e sono responsabili del 2% delle URI (infezioni del tratto respiratorio superiore). La massima incidenza è in inverno e primavera, la trasmissione è infatti interumana diretta e favorita dal freddo umido e dai contatti stretti (diffusione intrafamiliare). Ci sono numerosi portatori sani a livello del naso e del faringe. Gli Streptococchi di gruppo A producono numerose tossine: streptolisina O streptolisina S streptochinasi ialuronidasi proteasi NADG (nicotinamide-adenina-dinucleotide-glicoidrolasi) Tossina eritrogenica (nei batteri infettati da fagi lisogeni) Gli enzimi hanno la funzione di facilitare la diffusione batterica e rendono fluido il pus. Determinano la comparsa di Ab specifici che permettono di documentare l infezione (TAOS, Streptozyme). INFEZIONI A PATOGENESI INVASIVA Comprendono piodermiti (infezioni suppurative del derma), ascessi, erisipela, tonsillite essudativa, febbre puerperale, polmoniti. Faringo-tonsillite streptococcica (angina streptococcica) Colpisce soprattutto tra 5-15 anni. La diffusione avviene per contagio diretto, secrezioni salivari o nasali ed è favorita da sovraffollamento e mesi invernali. I portatori sani faringei sono 15-20%.

9 9 La durata è di 2-4 giorni. Si possono manifestare in 2 forme: angina eritematosa: intenso arrossamento e congestione del faringe e delle tonsille angina essudativo-follicolare: presenza di essudato giallo-grigiastro cremoso la sintomatologia è quella tipica delle faringotonsilliti: inizio brusco con febbre elevata, faringodinia intensa (angina), disfagia orofaringea, tumefazione dei linfonodi regionali (linfadenite consensuale) in particolare angolo-mandibolari. All EO si nota faringe arrossato (rosso vivo), tonsille aumentate di volume con essudato confluente, giallobiancastro, cremoso non debordante. La diagnosi viene fatta tramite tampone nasofaringeo e TAOS-Steptozyme. La malattia è in genere autolimitante ma può complicarsi con diffusione alle cavità paraorali con sinusite, otite media, mastoidite, otite suppurativa, ascesso tonsillare o con le malattie metastreptococciche. Si possono avere anche ascessi tonsillari o paratonsillari che richiedono un drenaggio chirurgico in quanto lo scolo in basso delle secrezioni purulente potrebbe determinare una diffusione al mediastino con conseguente mediastinite. Nei primi 3-4 anni di vita sono più frequenti le forme atipiche con rinorrea e sono più facili le complicanze suppurative. Poiché la migliore prevenzione di queste complicanze è rappresentata dal trattamento radicale dell infezione acuta, è importante che questa venga esattamente diagnosticata e differenziata da altre forma di tonsillite eritematosa o essudativa (mononucleosi, difterite, adenovirosi). Criteri di diagnosi differenziale sono: assenza di rinite e bronchite linfoadenopatia angolomandibolare (al contrario della linfadenite cervicale diffusa che si ha in corso di infezione virale, più diffusa) leucocitosi neutrofila (assente nelle forme virali) aumento del TAOS (NB: non durante l angina ma 15 giorni dopo) tampone faringeo positivo la terapia viene fatta con penicillina o macrolidi (profilassi primaria di RAA). La terapia viene fatta non con penicillina G ma con penicillina ritardo che assicura una copertura di 10 giorni (la penicillina benzatina assicura una copertura anche per 1 mese). Non vanno utilizzati sulfamidici. dermatosi piogeniche o piodermiti (forme cutanee) sono lesioni cutanee causate da ceppi nefritogeni. Sono rappresentate da: forme dermico-epidermiche (impetigine contagiosa) colpisce bambini tra i 2-5 anni. La diffusione avviene per contagio diretto, contaminazione ambientale o attraverso vettori ed è favorita dal clima umido. Si può avere inoculazione intradermica tramite abrasioni, traumi minori o punture di insetti. È una eruzione papulosa circoscritta che evolve in vescicola pustola e squamo-crosta gialliccia mielicerica (lo Streptococco è isolabile al di sotto della crosta) che determina prurito e bruciore ma non dolore. La lesione guarisce in alcuni giorni lasciando spesso una macchia pigmentaria transitoria. La localizzazione è per lo più nelle zone scoperte ed in particolare al volto ed alle mani. Se l infezione si approfonda nel derma si verifica necrosi (echtyma). L impetigine può comparire anche su altre affezioni cutanee in particolare lesioni tramutatiche superficiali, dermopatie eczematose, herpes, ustioni ed in questo caso si parla di impetiginizzazione. Il TAOS è basso, al contrario che nella faringo-tonsillite Si può avere come complicanza la glomerulonefrite ma non la RAA. forme dermiche (erisipela) è una infezione suppurativa del derma profondo e dell ipoderma, caratterizzata da febbre, sintomi sistemici e leucocitosi. Il contagio può essere autogeno (portatori sani a livello del naso e delle tonsille) o esogeno. Colpisce soprattutto bambini e adulti > anni. L impianto è favorito da traumatismi come ferite vaccinazioni, innesto di orecchini e piercing. L inizio è brusco con febbre con brivido, antro 24 ore si forma una placca rilevata eritemato-edematosa di colorito rosso vivo, lucente a superficie liscia a buccia d arancio, a margini netti e rilevati che tende a diffondersi spesso con un apprezzabile margine sollevato (segno dello scalino: alla palpazione si avverte come uno scalino tra la zona di cute colpita e quella sana). La lesione è accompagnata da bruciore e dolore.

10 10 La zona centrale tende a diventare più chiara mano man mano che la lesione si estende in periferia. La tumefazione è particolarmente evidente nelle zone ricche di tessuto connettivo come ad esempio i genitali, viso, padiglione auricolare. È presente linfangite con linfoadenopatia consensuale. La guarigione avviene tramite desquamazione entro 10 giorni in assenza di terapia ma tende a recidivare. Può complicarsi con glomerulonefrite ma non RAA. La terapia si basa su penicillina G e in caso di allergia macrolidi. La fascite necrotizzante è una complicazione dell erisipela in pazienti immunodepressi o diabetici. Il quadro è drammatico ed inizia con febbre elevata e setticemia, la cute diventa violacea e le bolle evolvono in escare. L unico trattamento è quello chirurgico. forme ipodermiche (ascesso, flemmone) È un processo suppurativo del derma profondo e dell ipoderma che si manifesta soprattutto negli arti inferiori ed in particolare in pazienti diabetici. Il pus che si produce in queste lesioni è molto fluido, per la produzione da parte dello streptococco di vari enzimi litici, che favoriscono la sua invasività diretta. Compare una placca eritematosa e infiltrata, calda e dolente, con linfangite e linfadenite satellite. Segue poi l ascessualizzazione della placca ed il suo svuotamento (spontaneo o chirurgico). La terapia è antibiotica soprattutto nella fase iniziale, dopo l ascessualizzazione è necessaria l incisione chirurgica. INFEZIONI A PATOGENESI TOSSICA Sono rappresentate essenzialmente dalla scarlattina che è una malattia esantematica causata da ceppi di streptococco infettati da un fago lisogeno che sono in grado di produrre una tossina eritrogenica in vivo. Il periodo di incubazione è di 2-5 giorni, il periodo di invasione o prodromico è di poche ore cioè è praticamente assente perciò l inizio è brusco con febbre ed angina streptococcica. Si ha quindi la formazione di: esantema: maculo-papula di 1-2 mm che rappresenta la lesione elementare che tende a confluire con quelle circostanti; può rimanere tra le lesioni un po di cute integra ma pur sempre lievemente eritematosa a causa della capillarite causata dalla tossina che determina stravaso di eritrociti nell interstizio con degradazione dell Hb in emosiderina (per questo la digitopressione sull esantema determina il segno della mano gialla itterica); l esantema inizia alla radice degli arti e diffonde sia alle estremità che al tronco, sono risparmiati labbro superiore, inferiore e mento cioè la regione circumorale (maschera di Filatow). La capillarite determina fragilità vascolare che si può evidenziare con la prova del laccio che determina lesioni petecchiali a valle. Nelle pieghe cutanee (ex. gluteo o ascelle) dove c è sfregamento sono presentì strie rosse sempre dovute al danno capillare enantema (a livello delle mucose del cavo orale): la lingua appare inizialmente impanata cioè bianca con bordi rossi, poi compaiono dei puntini rossi dovuti all ipertrofia delle papille gustative (lingua a fragola invertita) quindi scompare il bianco e rimane l ipertrofia (lingua a lampone) e si ha la desquamazione che determina perdita della lucidità (lingua opaca) e successiva riepitelizzazione con ritorno alla lucidità (lingua verniciata) Il decorso è di 5-7 giorni. La risoluzione dell esantema si verifica tramite desquamazione furfuracea al tronco e lamellare sul palmo della mano e sulla pianta del piede (la pelle si stacca a grossi lembi: segno del guanto e del calzino). La diagnosi si basa oltre che sul quadro clinico anche su dati di laboratorio: Elevati incidici aspecifici di malattia (VES, PCR ) Neutrofilia ed eosinofilia Tampone faringeo positivo Sieroconversione del TAOS (incremento del titolo anticorpale di circa 4 volte in 2 campioni di siero raccolti all inizio della malattia e dopo 15 giorni) e Streptozyme Si possono avere complicanze tossiche precoci (miocardite, nefrite interstiziale) e artrite (diversa dalla RAA) + le stesse complicanze della faringite streptococcica. La terapia è la stessa della faringite streptococcica. MALATTIE METASTREPTOCOCCICHE Sono rappresentate da 2 malattie mutuamente esclusive cioè che sono determinate da diversi ceppi di batteri:

11 11 Malattia reumatica: causata da ceppi reumatogeni positivi per la proteina M che danno faringotonsillite (ma non piodermite), è rara prima dei 5 anni e ha un massimo di incidenza tra 5-15 anni Glomerulonefrite post-streptococcica che è causata da ceppi nefritogeni negativi per la proteina M che determinano piodermiti, colpisce spesso prima dei 5 anni Altre streptococcie a patogenesi immunologica sono l eritema nodoso (aspecifico) e la porpora di S. H che può anche essere determinata da farmaci. Malattia reumatica Viene anche definita febbre reumatica o reumatismo articolare acuto. È una malattia infiammatoria sistemica ad andamento acuto o subacuto recidivante che coinvolge il cuore, le articolazioni, la cute ed il SNC (gangli della base) e si manifesta quindi clinicamente con poliartrite, pancardite, corea e manifestazioni cutanee. Rappresenta una sequela tardiva, che insorge nel 2-3% dei pazienti, di una infezione delle alte vie aeree (in genere una faringite) sostenuta dallo Streptococco β emolitico di gruppo A. L infezione insorge dopo un periodo di latenza di 2-3 settimane (necessario per montare la risposta immune) da angina streptococcica che in 1/3 dei casi decorre asintomatica. La probabilità dell insorgenza è correlata alla durata ed alla gravità della faringite. L incidenza della malattia reumatica ha subito una progressiva riduzione con il miglioramento delle condizioni di vita, il miglior controllo terapeutico delle infezioni streptococciche, la riduzione della virulenza dei ceppi e la diagnosi precoce. N.B. l infezione è responsabile non solo della malattia reumatica ma anche delle singole recidive cioè le recidive sono dovute ad una reinfezione da parte dello Streptococco β emolitico di gruppo A. La prima infezione in genere ha un picco di incidenza tra i 5-15 anni ed è rara prima dei 20 anni, recidive si possono avere anche in età più avanzata. L incidenza del primo episodio dopo angina streptococcica si ha nello 0.3-3% dei casi mentre l incidenza di recidive in seguito a reinfezione è > 50%. Eziopatogenesi La malattia non è invasiva, infatti le lesioni tissutali sono sterili e l emocoltura è negativa. La patogenesi è di tipo immunologico determinata dalla cross-reazione tra gli anticorpi contro gli antigeni streptococcici ed Ag self: gli Ag della proteina M cross-reagiscono con il sarcolemma del muscolo cardiaco e scheletrico polisaccaride C cross-reagisce con le glicoproteine delle valvole cardiache proteine della capsula con sinovia articolare membrana cellulare con neuroni del nucleo caudato e subtalamico il processo infiammatorio colpisce fibroblasti valvolari, neuroni, miofibrille del muscolo liscio e componenti connettivali. Gioca un ruolo fondamentale la predisposizione genetica. Le lesioni si verificano a carico del tessuto connettivo di molteplici organi. Le lesioni anatomo-patologiche fondamentali sono i noduli (o corpi) di Aschoff, che si trovano prevalentemente nel miocardio a livello del connettivo interstiziale, in sede perivasale. l evoluzione è nella sclerosi e cicatrice in sede perivasale. Le lesioni cardiache determinano la cosiddetta cardiopatia reumatica. I noduli di Aschoff possono essere presenti anche nel pericardio e nell endocardio determinando un completo coinvolgimento del cuore (pancardite reumatica): miocardite pericardite fibrinosa o sierofibrinosa i noduli di Aschoff si trovano nel tessuto sottosieroso. Si possono formare aderenze tra epicardio parietale e viscerale e si può avere evoluzione in pericardite costrittiva. Endocardite verrucosa Si formano a livello dell endocardio delle verruche costituite macroscopicamente da escrescenze corpuscolari distribuite soprattutto a livello valvolare in corrispondenza del margine di chiusura della valvola in un unica filiera detta a corona di rosario. Le verruche tendono a formarsi sul margine di chiusura poichè questo è più soggetto a traumatismo sia per i fenomeni di apertura e di chiusura che per la forte pressione sanguigna e quindi presenta più facilmente lesioni di disepitelizzazione su cui possono impiantarsi le verruche.

12 12 Per questo motivo le valvole sono più colpite dal lato che vede il flusso: la faccia atriale per la valvola mitralica e quella ventricolare per la valvola aortica. Microscopicamente la verruca è formata da un trombo di fibrina e piastrine, le lesioni di disepitelizzazione dell endocardio infatti determinano trombosi. Le verruche dell endocardite reumatica sono formate in superficie da trombi e nello spessore dell endocardio dai noduli di Aschoff. In fase acuta si ha dilatazione ed insufficienza valvolare. Dal cercine iniziano a proliferare vasi, la valvola si vascolarizza e si ha organizzazione del trombo che diventa aderente (dando luogo alla verruca) e non da emboli. La vascolarizzazione della valvola facilita l impianto di una endocardite batterica. La scoperta di un microvaso sull endotelio valvolare è indice di una pregressa endocardite reumatica poichè la valvola non è normalmente vascolarizzata e riceve nutrimento direttamente dal flusso con cui è in contatto. Le verruche tendono a guarire per fibrosi determinando vizi valvolari semplici, doppi o combinati. Nel 75% dei casi si verifica interessamento esclusivo della valvola mitrale mentre nel 25% dei casi si ha interessamento sia della mitrale che dell aortica. Le alterazioni valvolari fondamentali sono costituite dall ispessimento dei lembi, dalla fusione e dall accorciamento delle commissure e dall ispessimento e fusione delle sorde tendinee. La presenza di tessuto fibroso e di calcificazioni tra le commissure valvolari da origine all immagine di stenosi a bocca di pesce. Si può avere calcificazione della valvola aortica. L endocardite reumatica non colpisce sono le valvole ma può colpire anche l endocardio parietale e cordale (endocardite valvolare, parietale e cordale). Clinica La malattia esordisce dopo alcune settimane dall infezione streptococcica con il tipico quadro tossinfettivo: febbre elevata, malessere, sudorazione, cefalea, dolori addominali, vomito etc. Sono inoltre presenti manifestazioni specifiche: artrite 75% Cardite 40-50% Corea 15% Noduli sottocutanei <10% Eritema marginato <10% L artrite è una forma poliarticolare acuta ad andamento migrante, prevalentemente a carico delle grandi articolazioni che si manifesta con artralgia, tumefazione, arrossamento ed estrema dolorabilità. Le articolazioni vengono colpite in successione e quindi guariscono spontaneamente senza alterazioni funzionali residue (restitutio ad integrum). In genere una articolazione viene colpita una sola volta. L endocardite si manifesta come insufficienza mitralica isolata (soffio sistolico di punta) o associata ad insufficienza aortica. La miocardite determina ritmo di galoppo, tachicardia sproporzionata alla febbre (dissociazione del polso) e alterazioni elettrocardiografiche della conduzione e del ritmo (extrasistoli, blocco atrioventricolare, blocco di branca soprattutto dx) per interessamento del tessuto di conduzione da parte dei noduli. Alterazioni all ECG sono onda T invertita o piatta, slivellamento del tratto ST, P-R > 0.2 (non diagnostico di cardite). Un aritmia frequente è la fibrillazione atriale che predispone all insorgenza di trombosi atriale con possibilità di embolizzazione sistemica. Sono presenti inoltre toni parafonici (segno di sofferenza cardiaca) e soffi da rigurgito causati dalla dilatazione cardiaca. La pericardite si manifesta con dolore precordiale, versamenti (incremento dell aia di ottusità cardiaca) e sfregamenti pericardici, all ECG inversione dell onda T e sopraslivellamento del tratto ST. L interessamento del SNC determina la corea minor che è una sindrome neurologica che si manifesta tardivamente fino a 6 mesi di distanza, la diagnosi infatti è difficile per la correlazione alla precedente infezione streptococcica. È caratterizzata da movimenti involontari afinalistici, improvvisi, rapidi, che non diminuiscono con il riposo, scompaiono con il sonno e si accentuano con gli atti volontari. È presente anche labilità emotiva, debolezza muscolare e tics. Le manifestazioni cutanee sono rappresentate dai noduli sottocutanei e dall eritema marginato.

13 13 I noduli sottocutanei sono noduli di cm, duri, non dolenti, ricoperti da cute mobile non infiammata, localizzati in corrispondenza dei tendini o sulla superficie estensoria delle prominenze ossee o su ossa piatte del cranio (noduli di Meynet). Sono formati da noduli di Aschoff giganti. L eritema marginato è costituito da macule o papule eritematose asintomatiche, fugaci e migranti, che presentano un centro chiaro e margini irregolari (alone giallastro a carta geografica) tendono a confluire in forme di aspetto serpiginoso. L eritema cioè tende a scomparire al centro e a fondersi in periferia con aspetto a carta geografica. Il decorso è regressivo nel corso di settimane o mesi (2-3 mesi nel caso della cardite). Dopo la prima manifestazione, la vulnerabilità dell organismo alla riattivazione aumenta e si verificano infezioni streptococciche ricorrenti con sintomatologia clinica analoga e manifestazioni più gravi e più diffuse. Si può avere inoltre l interessamento delle altre sierose: pleura e peritoneo. Diagnosi Si basa oltre che sull evidenza clinica di una infezione streptococcica anche su 2 criteri maggiori o 1 maggiore + 2 minori: criteri maggiori Criteri minori Poliartrite Pregresso episodio di MR Cardite Febbre Corea Artralgie Eritema marginato PR > 0.2 Noduli di Meynet Indici aspecifici di malattia infettiva alterati Per la diagnosi è inoltre necessaria anche la dimostrazione di recente infezione Streptococcica: positività di TAOS o Streptozyme, positività alla coltura su tampone o evidenza di scarlattina. È importante la diagnosi differenziale con artrite reumatoide, porpora di S.H., reumatismo focale e malattia da siero. Le indagini di laboratorio evidenziano positività di TAOS e Streptozyme, leucocitosi neutrofila, incremento dei VES e proteine di fase acuta. Terapia Normalmente il decorso della malattia è verso la regressione spontanea in alcune settimane ma c è una elevata tendenza alla recidiva. È importante l eradicazione dell infezione e la profilassi delle recidive (profilassi secondaria) tramite penicillina benzatina UI/mese i.m. ogni 28 giorni per 10 anni (in presenza di cardite per tutta la vita). N.B. la recidiva è sempre conseguenza di una reinfezione dello streptococco perciò è fondamentale la prevenzione secondaria. La terapia della malattia reumatica si basa sull acido acetilsalicinico ( mg/kg/die in 4-6 somministrazioni, salicilemia mg%) e prednisone 1mg/Kg/die in caso di caridite. La durata della terapia dipende dalla normalizzazione degli indici aspecifici di malattia, in genere per le forme lievi è di 1 mese mentre per le forme gravi di 2 mesi. STAFILOCOCCIE Sono malattie causate da infezione diretta da parte degli Stafilococchi o da ingestione delle loro tossine. Comprendono: infezioni a carico di cute, annessi cutanei e mucose infezioni degli organi interni e generalizzate malattie a patogenesi tossinica gli Stafilococchi sono presenti in 3 specie: Aureus, Epidermidis e Saprofiticus. gli Stafilococchi sono cocchi gram + con crescita a grappolo, capsulati, asporigeni, anaerobi facoltativi. Fermentano il glucosio in anaerobiosi in 5 giorni (a differenza dei micrococchi). Hanno facile crescita sui comuni terreni di coltura dove formano colonie grandi, rotondeggianti, rilevate ed opache.

14 14 La notevole alofilia li rende capaci di svilupparsi anche ad elevate concentrazioni di NaCl tali da inibire lo sviluppo di altri batteri (terreni selettivi es terreno di Chapman con NaCl al 7,5%). In passato il marcatore di patogenicità era la produzione di pigmento giallo (lo S. aureus prende infatti il nome dal pigmento mentre S. epidermidis e S. saprofiticus); oggi invece il marker di patogenicità è la produzione di coagulasi: essa è un isoenzima che si combina con un fattore plasmatico e forma la stafilotrombina che ha azione analoga alla trombina (trasforma il fibrinogeno in fibrina): coagulasi positivi: Aureus patogeno coagulasi negativi: Epidermidis e Saprofiticus considerati non patogeni, ma possono diventarlo in base alle condizioni dell ospite I principali fattori di virulenza degli Stafilococchi sono: capsula che ha funzione antifagocitaria, opera la chemiotassi dei PMN e facilita l adesione a materiali sintetici (cateteri, protesi, giunture e shunt) i ceppi privi di capsula sono meno invasivi parete cellulare (peptidoglicano + acidi teicolici) determina attivazione del complemento che sta alla base dello shock tossico, gli acidi teicolici hanno funzione di adesione gli Stafilococchi producono numerose esotossine ed enzimi: 1. emolisine α, β, γ, δ provocano la lisi di eritrociti e PMN con rilascio di enzimi lisosomiali che provocano danno ai tessuti (azione dermonecrotica) 2. tossina esfoliativa o epidermolitica che è responsabile della sindrome della cute ustionata o dermatite esfoliativa (SSS) 3. tossina della sindrome da shock tossico TSS1 (o enterotossina F) che è prodotta dallo S. Aureus ed è un superantigene in grado di determinare la produzione di citochine 4. enterotossina termostabile acido-stabile che è presente in 5 diversi tipi A, B, C, D, E, prodotta in situ (enterocolite Stafilococcica) o assorbita attraverso le mucose (tossinfezione alimentare) 5. penicillinasi o β lattamasi che è un enzima che determina variazione delle PBP e viene acquisito tramite plasmidi 6. stafilochinasi o fibrinolisina che converte il plasminogeno in plasmina enzima proteolitico che è in grado di scindere i coaguli di fibrina La patogenesi delle infezioni stafilococciche si basa su diverse tappe: penetrazione nei tessuti, liberazione di tossine ed enzimi, richiamo di PMN, infiammazione, trombosi dei piccoli vasi, necrosi, colliquazione con formazione di pus giallo-cremoso, con un PH acido che impedisce la diffusione dei farmaci e li inattiva perciò è importante l evacuazione ( ubi pus ibi evacua ) Il principale meccanismo di difesa immunitaria contro gli Stafilococchi è rappresentato dai PMN e dal C. Fattori predisponenti alle infezioni stafilococciche sono: tumori, leucomi, diabete (alterazioni del PH e della composizione del sudore), infezioni respiratorie (alterazione della barriera mucosa), ustioni e altre dermatosi (riduzione della barriera cutanea), malattia granulomatosa con deficit di PMN, malattie con aumento delle IgE, endoplastiti (cateteri, protesi). Fondamentali sono i deficit qualitativi e quantitativi dei PMN e del C. Gli Stafilococchi sono ubiquitari in quanto sono tra i più resistenti all ambiente esterno tra i batteri asporigeni. Epidemiologia Il principale serbatoio è l uomo, infatti fanno parte della normale flora batterica commensale, nella cute, nel tratto respiratorio superiore e del tratto GI. I portatori sani (continui o discontinui) arrivano al 40-70% della popolazione e da tale condizione può derivare una infezione endogena. Negli ospedali il % del personale è portatore di ceppi antibiotico-resistenti. Un problema della terapia delle stafilococcie è l insorgenza di germi penicillina-resistenti soprattutto negli ospedali che viene acquisita soprattutto tramite plasmidi. I ceppi penicillino-resistenti vengono trattati con penicilline antistafilococciche (meticillina) o cefalosporine, ma ciò ha selezionato ceppi meticillina-resistenti MRSA che non sono sensibili alle cefalosporine (crossresistenza con le cefalosporine). Vanno utilizzati quindi vancomicina o teicoplanina anche se ultimamente sono comparsi anche ceppi vancomicina e teicoplanina-resistenti. La resistenza agli antibiotici ha origine plasmidica e viene acquisita tramite trasduzione.

15 15 INFEZIONI CUTANEE Sono più frequenti nei bambini e nei giovani adulti in particolare durante la pubertà. Impetigine stafilococcica Si manifesta soprattutto sulla cute umida e glabra, durante l estate, tende a recidivare ed è meno contagiosa dell impetigine streptococcica. Insorge soprattutto intorno alle narici o alla barba ed è caratterizzata da bolle che si trasformano in pustole, quindi si rompono danno origine a squamo-croste mieliceriche e guariscono con restitutio ad integrum. Pemfigo endemico del neonato È una infezione neonatale che si manifesta con una eruzione bollosa impetiginoide altamente contagiosa che diffonde a tutto l ambito cutaneo (esclusi palmo della mano e pianta del piede) e che si associa a compromissione generale. Follicolite È una infezione superficiale del follicolo pilifero, caratterizzata dalla formazione di una pustola centrata da un pelo con alone eritematoso, la cui rottura determina fuoriuscita di pus e formazione di una squamo-crosta mielicerica. Si può associare all impetigine. L agente causale è lo S. Epidermidis. Sicosi della barba È una follicolite cronica dei peli della barba, caratterizzata da pustole gementi pus dalle quali i peli si asportano con facilità. Foruncolo È una infezione profonda del follicolo pilifero e della ghiandola sebacea ad esso annessa che si manifesta con una flogosi necrotico-suppurativa che porta alla formazione di un cencio necrotico. Si presenta come un nodulo caldo, dolente e centrato da un pelo; quindi si forma un cratere a contenuto purulento da cui escono pus e sangue, infine viene espulsa una concrezione grigio-giallastra che costituisce il cencio necrotico. L agente causale è lo S. Aureus. La foruncolosi recidivante si verifica quando si ha il ripetersi di foruncoli subentranti per periodi di tempo prolungati. Colpisce soprattutto in condizioni di PH alcalino o neutro, umidità, uso incongruo di antibiotici. La terapia antibiotica topica infatti può selezionare ceppi resistenti, perciò è meglio un antisettico liquido che tra l altro non lascia umidità (al contrario della crema) la quale facilita l impianto dei batteri. Condizioni predisponenti sono diabete, alcolismo e obesità. Il foruncolo maligno della faccia colpisce il naso o il labbro superiore, da qui tramite il plesso venoso della faccia i cocchi raggiungono l orbita e quindi tramite i linfatici la cavità cranica determinando una tromboflebite del seno cavernoso con diffusione alle meningi e quindi meningite ed ascesso cerebrale. Favo Si realizza quando più foruncoli confluiscono interessando le parti molli fino alla fascia muscolare. Si presenta come un piastrone rilevato di colorito rosso vivo duro e infiltrato molto doloroso, su cui dopo alcuni giorni compaiono pustole a sede follicolare che si aprono formando crateri dai quali fuoriescono pus, sangue e detriti necrotici fino alla espulsione dei cenci. Le sedi più frequenti sono quelle irritanti da contatto come collo e natiche. Idrosadenite È un processo suppurativo a carico delle ghiandole sudoripare apocrine a livello del cavo ascellare, dell areola mammaria o delle regioni genitali. Appaiono come noduli duri, congesti, profondi e spesso molto dolenti che si aprono all esterno emettendo pus denso giallastro e sangue. Hanno spesso un decorso cronico e sono favorite dalla depilazione e dall uso di deodoranti antitraspiranti. Patereccio o perionissi piogenica È una infezione suppurativa delle falangi distali lungo i bordi e sul tetto dell unghia. Il perinichio diventa eritematoso, tumido, teso, lucente, molto dolente e pulsante; il pus defluisce attraverso le tasche periungueali e scolla la lamina ungueale. È presente linfoadenopatia epitrocleare e ascellare e sono facili le recidive. Complicazioni sono l osteomielite delle falangette e la diffusione flemmonosa alla mano. Flemmone o cellulite È un processo suppurativo del derma profondo e dell ipoderma che si manifesta soprattutto negli arti inferiori ed in particolare in pazienti diabetici. Compare una placca eritematosa e infiltrata, calda e dolente, con linfangite e linfadenite satellite.

16 16 Si ha in genere l ascessualizzazione della placca ed il suo svuotamento spontaneo o chirurgico. La terapia è antibiotica soprattutto nella fase iniziale, dopo l ascessualizzazione è necessaria l incisione chirurgica. Mastite puerperale È una infezione suppurativa del capezzolo favorita dal traumatismo della suzione e dal tugore della ghiandola che determinano la formazione di ragadi che tendono ad infettarsi. Orzaiolo Infezione suppurativa delle ghiandole lacrimali. Ascesso sottocutaneo Frequente a livello gluteo, è dovuto ad iniezioni di sostanze che fissano i germi senza una adeguata disinfezione. Infezione di ferite traumatiche, chirurgiche e ustioni INFEZIONI MUCOSE Congiuntivite Otite media Sinusite Tonsillite Uretrite, prostatite, balanite Tracheite INFEZIONI DEGLI ORGANI INTERNI Polmonite sfafilococcica La polmonite da Stafilococco (che è facilmente chemioresistente) tende ad essere necrotica con formazione di microascessi. Gli Stafilococchi dal rinofaringe colonizzano l albero bronchiale e quindi il parenchima polmonare, favoriti da condizioni come influenza, BPCO e cardiopatie croniche scompensate (polmonite da ipostasi). La polmonite si può manifestare con focolaio unico (polmonite lobare) o focolai multipli (broncopolmonite). Il quadro clinico è più variabile rispetto alla forma Pneumococcica e va da forme paucisintomatiche a forme fulminanti con rapida evoluzione verso l IRA. Si può verificare anche il cosiddetto foruncolo del polmone per ascessualizzazione di una polmonite a focolaio unico e la foruncolosi polmonare, secondaria in genere a diffusione ematogena del microrganismo. Nel bambino è frequente lo pneumatocele dovuto allo svuotamento di un ascesso in un bronco con formazione di bolle tipiche causate dal meccanismo a valvola. Osteomielite È causata dallo Stafiloccoccus Aureus che raggiunge le ossa per via ematica. Colpisce soprattutto bambini e giovani, può essere una manifestazione post-traumatica o post-operatoria e si può associare ad artrite purulenta.interessa in genere le ossa lunghe in particolare a livello della cartilagine di accrescimento che è quella più riccamente vascolarizzata dove iniziano i processi di ascessualizzazione (quando cessa l accrescimento non c è più infezione). L esordio clinico è brusco con febbre elevata, stato generale compromesso e forti dolori ossei. L Rx è negativo nelle prime 2 settimane, poi mostra il caratteristico segno della bara con il cadavere dentro (dovuto a rimaneggiamento osseo): zona centrale con densità aumentata (dovuta a calcificazione per fenomeni di ossificazione) e zona periferica con riduzione di ossificazione. Infezioni renali Caratterizzate da pielonefrite che si può complicare con l ascesso renale con eventuale diffusione ad ascesso pararenale. Infezioni cerebrali Meningite purulenta (letalità del 30-40%) e ascesso peridurale (spesso iatrogeni, nosocomiali), ascesso cerebrale (misto con anaerobi). Altre infezioni Artrite purulenta, empiema della colecisti, piomiosite purulenta.

17 17 SEPSI STAFILOCOCCICA Le sepsi acute sono sostenute dallo Stafilococcus Aureus ed hanno una prognosi grave con frequenti localizzazioni metastatiche a diversi organi. Le sepsi Stafilococciche sono particolarmente temute nei reparti chirurgici, di rianimazione o terapia intensiva dove spesso sono causate da microrganismi selezionati dall antibiotico-terapia. La localizzazione a livello endocardico da luogo all endocardite batterica acuta (causata dallo S.Aureus nel 70% dei casi) che coinvolge in genere la mitrale ed è letale nel 40-80% dei casi. Nei tossicodipendenti si può avere interessamento della tricuspide con emboli settici polmonari. Raramente si hanno sepsi acute da S. Aureus privo di capsula che determinano shock settico con CID che può simulare la sindrome di Waterhause-Friederichsen. Si possono anche avere sepsi subacute da Stafilococchi coagulasi-negativi, associati a endocarditi subacute e endoplastiti (infezioni di protesi valvolari, cateteri venosi etc.); in questi casi è necessario sostituire la protesi dopo terapia che sterilizza la sede di impianto altrimenti si verifica reinfezione. STAFILOCOCCIE A PATOGENESI TOSSINICA Sindrome dello shock tossico TSS1 È causata dalla tossina della sindrome dello shock tossico che è prodotta dallo S. Aureus, la quale funziona da superantigene determinando la produzione di una vasta gamma di citochine. L assorbimento della tossina avviene da focolai infettivi a livello della cute o delle mucose, soprattutto nelle mucose vaginali in caso di uso di tamponi vaginali assorbenti durante le mestruazioni o nella mucosa intestinale in caso di enterite. La sindrome si manifesta con un quadro tossinfettivo acuto (febbre, cefalea, alterazioni del sensorio) accompagnato da: Congiuntivite Diarrea e vomito Rash disseminato con desquamazione cutanea Shock ed ARDS Danno miocardico ed aritmie La letalità è del 30%, la terapia è sintomatologica e si basa sulla rimozione del focolaio infettivo da cui viene immessa in circolo la tossina. L emocoltura è negativa (si tratta di una tossiemia) ed è presente ipoalbuminemia, incrmento di GOT, GPT e CPK e piastrinopenia (no CID). Sindrome della cute ustionata o dermatite esfoliativa SSS È causata dalla immissione in circolo della tossina esfoliativa o epidermolitica prodotta da alcuni ceppi presenti a livello di focolai infettivi. Colpisce soprattutto i bambini in genere in seguito a onfalite o circoncisione infetta. È presente febbre e lesioni cutanee diffuse: la cute si presenta diffusamente arrossata e dolorabile, si formano bole e flittene (come nelle ustioni di 1 e 2 grado) e quindi si ha esfoliazione della cute a grossi lembi (pianori clivaggio= strato granuloso), analogamente a quanto avviene nel pemfigo (segno di Nikosky +). La terapia si basa su antibiotici e reidratanti (no steroidi). La prognosi è buona. Tossinfezione alimentare stafilociccica Enterocolite stafilococcica: vedi tossinfezioni alimentari Diagnosi L isolamento dei batteri può essere fatto dai diversi campioni biologici: alimenti, tampone faringeo, ascessi, emocoltura. L esame microscopico con colorazione di gram evidenzia cocchi gram + a grappolo. La coltura viene fatta su agar sangue (presente alone di emolisi) o su terreno selettivo MSA (mannite, sali, agar). Terapia Le lesioni cutanee benigne come foruncoli guariscono spontaneamente mentre le raccolte purulente di maggiori dimensioni vengono trattate con evacuazione chirurgica.

18 18 Se le lesioni cutanee sono profonde va associata terapia antibiotica generale come anche in caso di sepsi e infezioni d organo. La terapia è in genere prolungata e deve essere mirata in base all antibiogramma, in base al quale possono essere usati diversi antibiotici: Penicilline semisintetiche penicillinasi-resistenti (la maggior parte degli Stafilococchi produce penicillinasi): meticillina Cefalosporine da non utilizzare in caso di Stafilococchi meticillina resistenti in quanto questi sono crossresistenti con le cefalosporine Vancomicina e teicoplanina attive sui ceppi meticillina-resistenti Utili in associazione: Rifampicina Aminoglicosidi Cotrimoxazolo Fluorochinoloni Acido fusidico Fosfomicina La terapia è di associazione in quanto compare facilmente resistenza (penicillina semisintetica + aminoglicosidi/rifampicina). ENDOCARDITE INFETTIVA È la forma di endocardite più frequente. È una affezione a decorso acuto o subacuto dovuta ad invasione batterica di un area focale di endocardio valvolare o parietale accompagnata da una batteriemia persistente che determina uno stato di sepsi in cui gli Ag microbici sono rilasciati direttamente in circolo ed anche la risposta immunitaria avviene direttamente nel torrente circolatorio. Nella maggior parte dei casi si parla di endocardite batterica ma possono essere implicati anche miceti, rickettsie e virus. Epidemiologia Le caratteristiche epidemiologiche della malattia hanno subito notevoli cambiamenti begli ultimi decenni a causa dell aumento dell età media della popolazione, del declino della malattia reumatica, dei progressi della cardiochirurgia, dell antibioticoterapia e della grande diffusione della tossicodipendenza. In era preantibiotica il 90% delle infezioni era dovuta allo Streptococcus Viridans, colpiva più frequentemente individui giovani con valvulopatia reumatica. Generalmente i pazienti venivano osservati nelle fasi avanzate della malattia. Oggi sono spesso implicati diversi agenti infettivi, la malattia è spesso contratta in ambiente ospedaliero o per l uso di droghe e i pazienti vengono in genere osservati nelle fasi iniziali della malattia. Il rapporto maschi/ femmine è di 2:1. Eziopatogenesi I germi che raggiungono l endocardio tramite batteriemia. Le condizioni di batteriemia si possono aver in seguito a : o affezioni del cavo orale come estrazioni dentarie, ascessi e stomatiti o infezioni dell apparato urogenitale o infezioni cutanee come piodermiti o cateterismo la batteriemia può essere anche fugace quando sono interessati batteri ad alta adesività: streptococchi, pseudomonas e stafilococchi. condizioni predisponenti sono rappresentate da: o esito di una endocardite reumatica o cardiopatie congenite che determinano a causa di uno shunt lesioni endocardiche da getto o impianto di protesi e pacemaker o uso di stupefacenti endovena o alcolismo o cardiochirurgia (complicazioni infettive) i germi infatti tendono più facilmente ad impiantarsi su valvole che presentano già delle alterazioni strutturali.

19 19 Perché si abbia una endocardite in ogni caso è necessario che si abbia una condizione predisponente che porti alla formazione di una soluzione di continuo dell endocardio con conseguente trombosi: sui trombi infatti si impiantano i batteri, l ulteriore deposizione di fibrina e di piastrine li protegge dalla fagocitosi favorendone la sopravvivenza e la proliferazione e determina la formazione delle vegetazioni. Generalmente il danno endoteliale si ha quando una corrente di sangue molto rapida passa da una camera ad alta pressione ad una a bassa pressione attraverso un orifizio ristretto che determina il gradiente pressorio. Immediatamente a valle dell orifizio si ha una riduzione della pressione laterale del sangue (effetto Venturi) e della nutrizione dell endocardio. Le caratteristiche del flusso favoriscono sia il danno endoteliale che la deposizione di germi sull endocardio immediatamente a valle dell orifizio. Un altra zona particolarmente predisposta è il margine di chiusura valvolare che risente maggiormente dello stress emodinamico. L endocardite infettiva può anche essere di natura fungina (endocardite micotica) frequente nei tossicodipendenti e negli immunodepressi. Anatomia patologica Le lesioni caratteristiche di un endocardite batterica acuta o subacuta sono le vegetazioni che sono formazioni spesse friabili ed estese. Al contrario dell endocardite reumatica non hanno disposizione a filiera e non sono localizzate solo sul margine di chiusura ma interessano tutta la faccia della valvola. La vegetazione è formata essenzialmente da un trombo di fibrina e piastrine al cui interno si trovano batteri. Le vegetazioni si formano nel 90% dei casi a sinistra sulla valvola mitrale ed aortica ma possono coinvolgere anche il cuore di destra soprattutto in caso di tossicodipendenti o di vizi cardiaci congeniti. All interno del trombo i batteri si replicano dando origine a colonie batteriche che si possono trovare sia in superficie che in profondità del trombo. Spesso le vegetazioni possono essere il punto di partenza di batteriemie fugaci con tipica febbre intermittente che sale con brividi e scende con sudorazione. Durante l ascesso febbrile l emocoltura è positiva. Nel 5% dei casi di endocardite nessun microrganismo viene isolato dal sangue (endocarditi a coltura negativa) a causa della localizzazione profonda dei microrganismi all interno delle vegetazioni, i quali non vengono immessi in circolo. I batteri hanno attività litica e pertanto tendono a lisare il trombo, visto che la vegetazione è friabile il flusso ematico stacca facilmente degli emboli settici. Se l embolo è di grandi dimensioni può provocare infarto o ascesso d organo 1. se ostruisce completamente il lume del vaso determina subito infarto 2. se non ostruisce il lume del vaso l embolo libera i batteri che diffondono nel parenchima formando l ascesso che può anche essere multiplo visto che le vegetazioni possono formarsi anche nella valvola aortica di fronte all origine delle coronarie l embolo può anche provocare infarto del miocardio o miocardite batterica. Nel caso di endocardite micotica nelle vegetazioni si trovano le ife fungine. La risposta immunitaria determina anche sequele di tipo immunologico caratterizzate da formazione di ICC che determinano vasculite dei vasi periferici e glomerulonefrite diffusa. La vasculite dei capillari determina la formazione di petecchie emorragiche sulla cute e sulle mucose, sono tipiche le petecchie orali, renali e retiniche. Endocardite batterica acuta EBA è una infezione a carattere distruttivo che insorge in una valvola precedentemente sana (o protesi valvolare) sostenuta da un germe altamente virulento. Ha durata < 6 settimane. I principali germi implicati sono: o stafilococcus aureus 70% dei casi o streptococco Pyogenes o pneumococco o enterococco o pseudomonas Aeruginosa o brucella le vegetazioni causano erosioni e ulcerazioni dei lembi valvolari fino a formare cavità ascessuali (endocardite vegeto-ulcerante).

20 20 Ciò può determinare rottura delle corde tendinee con insufficienza valvolare acuta o alterazione del profilo di apertura o di chiusura valvolare che provoca un soffio aspro e mutevole (perchè si ha una variazione dinamica dell alterazione, al contrario dei vizi valvolari stabili). Le lesioni dopo adeguata terapia antibiotica vanno incontro a sterilizzazione e progressiva organizzazione e fibrosi che può anche dare luogo calcificazioni, lasciando come esiti delle piccole escrescenze nodulari fibrocalcifiche. Complicazioni o Le vegetazioni possono estendersi dai lembi delle valvole AV alle corde tendinee ed ai muscoli papillari con possibile rottura. o Nei casi di endocardite aortica si possono formare aneurismi nei seni di Valsava. o L infezione si può estendere all anello determinando ascessi. o I germi oltre alle valvole possono anche colonizzare l endocardio parietale e l intima dei vasi dando luogo ad endoarteriti. o Nella persistenza del dotto arterioso di Botallo si formano delle tasche secondarie ad alterazioni da getto in cui si impiantano facilmente i batteri. o L interessamento dell endocardio parietale può portare a rottura del setto interventricolare. Nelle valvole sono frequenti i reperti di vascolarizzazione. Endocardite batterica subacuta EBS È una forma a decorso insidioso e decorso protratto che insorge su di una valvola dove sono già presenti lesioni ed è sostenuta da germi a bassa virulenza. La durata è > 6 settimane. I principali germi implicati sono: o streptococcus viridans o streptococcus epidermidis o enterococco o streptococchi anaerobi o microaerofili la lesione preesistente è sede di formazione di trombi che funzionano da trappola per i batteri le lesioni sono meno destruenti e possono andare in contro a completa guarigione: le valvole già interessate in precedenza da lesioni infatti sono ispessite e sclerotiche e pertanto sono più resistenti e non vanno incontro ad ulcerazione. La storia naturale della malattia può essere così riassunta: 1. penetrazione del germe (frequentemente attraverso manovre invasive, cateterismo vascolare, urinario ecc ) 2. batteriemia 3. impianto dei batteri sull endocardio e formazione del focolaio sepsinogeno 4. sepsi alimentata dall immissione in circolo di emboli settici periodici (rari) o di una quantità modesta ma continua di germi dovuta al fatto che il focolaio sepsinogeno meglio si trova direttamente nel sangue batteriemia persistente, la cui entità dipende dal tipo di agente interessato (ex. è bassa per l enterococco) 5. formazione di focolai metastatici suppurativi o di infarti asettici 6. produzione di anticorpi e formazione di IC circolanti che possono essere responsabili di sequele di tipo immunologico Clinica Febbre: nell EBS è di tipo remittente e non supera i 39 mentre nell EBA spesso supera i 40 soffi cardiaci mutevoli e variabili, causati da diverse alterazioni valvolari quali ulcerazione della valvola, dilatazione del cuore o dell anello valvolare, rottura di corde tendinee o formazione di vegetazioni voluminose epatosplenomegalia soprattutto nelle forme subacute petecchie su cute e mucose lesioni di Janeway = piccole macchie emorragiche o eritematose sul palmo delle mani o sulla pianta dei piedi noduli di Osler = papule sottocutanee dolorose di colore rosso vivo localizzate sui polpastrelli delle dita macchie di Roth = emorragie retiniche