Donna in età fertile gravidanza

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1 La quotidianità nella Sclerosi multipla 4 ottobre 2014 Donna in età fertile gravidanza Anita Blandino S.C di Neurologia sede di Chivasso ASLTO4

2 Sclerosi multipla (SM) Esordio generalmente in età giovanile adulta (con un picco intorno a anni di età) Una netta prevalenza nel sesso femminile e con un rapporto donna-uomo di circa 2-3:1.1 Il paziente con SM tipico è quindi una giovane donna nel pieno dell età riproduttiva.

3 SM e gravidanza Sono frequenti alcuni interrogativi quali: Impatto della gravidanza sul decorso della SM Impatto della SM sulla gravidanza e sul prodotto del concepimento Possibile influenza dell esposizione a farmaci Parto Allattamento.

4 Embriogenesi e teratogenesi L effetto teratogeno è una combinazione di agente, dose e momento dell esposizione La fase di embriogenesi (12 h 9 sett dopo concepimento) è critica per lo sviluppo di mutazioni Es: tubo neurale si chiude al XXI giorno RL Brent Pediatrics 2004

5 Categorizzazione FDA dei farmaci in base agli effetti sulla gravidanza Classe A Studi adeguati e ben controllati non sono riusciti a dimostrare un rischio per il feto nel primo trimestre di gravidanza (e non si hanno prove di rischio nei trimestri successivi) e la possibilità di danno fetale è remota. Classe B Classe C donna Classe D Classe X Studi sugli animali non hanno dimostrato rischi per il feto, ma non ci sono studi metodologicamente validi e controllati nelle donne in gravidanza OPPURE gli studi sugli animali hanno rilevato una tossicità, che non è stata confermata da studi metodologicamente validi e controllati in donne al primo e ai trimestri successivi di gravidanza Studi sugli animali hanno rilevato una tossicità per il feto e non ci sono studi metodologicamente validi e controllati sull uomo, tuttavia i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificarne l utilizzo nella in gravidanza nonostante i potenziali rischi per il feto. Consigliata contraccezione durante la terapia, circa 1 mese di sospensione. Studi sull uomo e i dati di farmacovigilanza hanno evidenziato un rischio per il feto, tuttavia i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificarne l utilizzo nella donna in gravidanza nonostante i potenziali rischi per il feto. (patologie serie per le quali i farmaci sicuri sono inefficaci). Sospendere 3 mesi prima. Studi sull uomo o sugli animali hanno dimostrato l'insorgere di anomalie fetali e/o c è evidenza di rischio per il feto dai dati di farmacovigilanza e i rischi associati all'utilizzo del farmaco in gravidanza sono chiaramente prevalenti rispetto a qualsiasi possibile beneficio. Il farmaco è controindicato in donne che sono in gravidanza o possono entrarvi.

6 Trattamenti in corso di gravidanza FARMACO Glatimer acetato Interferone Beta Natalizumab Dimetil-Fumarato Fingolimod Mitoxantrone Teriflunomide Alentuzumab FDA B C C C C D X C

7 Glatiramer acetato Dati da più di 300 gravidanze esposte Non aumentato rischio di aborto Non aumentato rischio di malformazioni Peso/lunghezza alla nascita sovrapponibili a popolazione generale Non aumentato rischio di nascita pretermine Categoria FDA B Giannini et al 2012; Salminen et al 2010

8 Interferoneβ Più di 1000 gravidanze esposte Non aumentato rischio di aborto Non aumentato rischio di malformazioni Inferiore peso/lunghezza alla nascita Aumentato rischio di nascita pretermine Il trattamento non deve essere iniziato in gravidanza;in caso di gravidanza deve essere interrotto Categoria FDA C Sandberg--Wollheim et al 2011; Amato et al. 2010; Weber-Schoendofer et al. 2009

9 Natalizumab Dati da oltre 50 gravidanze esposte Non aumentato rischio di aborto, malformazioni o nascita pretermine Dati da animali: non teratogeno, una segnalazione di aumentato rischio di abortività Il 40% delle pazienti che sospendono NZ per gravidanza va incontro a ricadute Segnalato uso nel III trimestre Passa la barriera placentare non deve essere utilizzato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità Categoria FDA C Haghikia et al. 2014; Hellwig et al 2011 e 2012

10 Fingolimod Potenziale teratogeno da studi animali Segnalate 74 gravidanze esposte: 28 neonati sani Aborti spontanei: 9 (24 ISG) 6 report di malformazioni (tetralogia di Fallot, DIA; acrania, inginocchiamento congenito tibia, reflusso vescicoureterale, ernia inguinale) Inferiore peso/lunghezza alla nascita Aumentato rischio di nascita pretermine Il trattamento deve essere sospeso almeno 6 settimane prima del concepimento. Categoria FDA C Karlsson et al 2014

11 Teriflunomide Segnalate 70 gravidanze esposte (26 nati vivi, 29 ISG, 13 aborti spontanei) Leflunomide teratogeno Livelli di teriflunomide prima della gravidanza <0.02mg/l confermati a distanza di due settimane: rischio minimo Eliminazione accelerata con uso di colestiramina Indicato anche nell uomo Categoria FDA X Henson et al. AAN2014

12 Dimetil-fumarato Studi su animali: non teratogeno né impatto su fertilità Emivita molto breve Categoria FDA C Gold R, et al, P991 ECTRIMS2013

13 Alemtuzumab Segnalate 72 gravidanze esposte (34 nati sani) Aborti spontanei: 25 Attenzione: la disfunzione tiroidea può interferire con fertilità e va strettamente monitorata in gravidanza Categoria FDA C

14 Steroidi Aumentato rischio di labioschisi Sicuri dopo la XII settimana (Bay Bjorn et al. 2014) Preferire il Metilprednisolone (passaggio placentare: meno del 10%) Categoria FDA C EllioS et al. 2010, Hoes et al 2007

15 Miorilassanti Baclofen Non effetti teratogeni su animali se non a livelli plasmatici x10 quelli umani Case report: non anomalie Rischio di sy da astinenza (crisi comiziali) THC/CBD Dati su cannabis: Aumentato rischio abortività + alterazioni sviluppo corticale Tizanidina Anomalie scheletriche in animali da laboratorio, no dati umani Categoria FDA C Czeizel et al 1997, Moran et al. 2004, Bernard et al Nakajima et al 1985; Jacques et al 2014;

16 Benzodiazepine Aumentata incidenza di labiopalatoschisi, malformazioni cardiache, atresia intestinale + microcefalia Ridotto legame con proteine plasmatiche in gravidanza + scarso metabolismo fetale: rischio di accumulo Attenzione a sospensione anche nella madre Categoria FDA D o X Iqbal et al. 2002, Mc ElhaSon et al. 1994, Rodriguez Pinilla et al. 1999

17 Benzodiazepine In caso di indiscussi benefici per la madre, scegliere la BDZ: con maggior dati di sicurezza (Lorazepam) in monoterapia per il minor tempo possibile alla minor dose efficace frazionando la dose giornaliera almeno x 2 ridurre la dose fino a sospenderlo in prossimità del parto (sy da astinenza fetale) Categoria FDA D o X Cesari 2007

18 Antidepressivi Nessuna singola malformazione è stata associata a un particolare tipo di antidepressivi Dubbio rischio di ipertensione polmonare neonatale con SSRI Rischio x6 di ripresa sintomi depressivi in donne che hanno deciso di interrompere la terapia Categoria FDA C o D ByaS et al. 2012; Yonkers et al. 2009

19 Farmaci utilizzati per i disturbi urinari Ossibutinina: Segnalate anomalie dello sviluppo embrionale nei ratti ma non nei conigli da laboratorio Non disponibili case reports su donne α-litici Nessun rischio da studi animali No dati su donne gravide Categoria FDA: B (ossibutinina) C (α litici) Edwards et al. 1986

20 Farmaci utilizzati per la fatigue 4-aminopiridina e Fampridina: Non segnalate anomalie dello sviluppo in studi su animali da laboratorio Amantadina: Report di malformazioni cardiache Uno studio di coorte conferma: 64 gravidanze esposte -> 5 nati con malformazioni Modafinil Dati da animali: non aumento rischio abortività o malformazioni Categoria FDA C (no cat 4AP) Michelakis et al. 2000, Wareing et al. 2006; Rosa et al. 1994

21 Farmaci utilizzati per il dolore neuropatico Gabapentin: In ratti: ritardo ossificazione e malformazioni renali Alcuni case reports segnalano difetti cranici Scarsi dati con Pregabalin Amitriptilina: Studi anni 70: aumento rischio malformazioni Studio retrospettivo su focomelici: no associazione con amitriptilina Categoria FDA C (Amitriptilina D) Michelakis et al. 2000, Wareing et al. 2006

22 Farmaci sintomatici Limitare l'utilizzo allo stretto necessario e alla minima dose efficace

23 SM e gravidanza Riduzione del tasso di ricadute durante i mesi di gestazione, in particolare nel terzo trimestre, a fronte di un aumento dello stesso, fino a valori superiori rispetto a quelli del periodo precedente la gravidanza, durante i tre mesi successivi al parto. Fattori predittivi di attività clinica di malattia dopo il parto sono: un più alto tasso di ricadute prima e durante la gravidanza e una più elevata disabilità al momento del concepimento. Vukusic 2004 Mult Scler 2013

24 SM e gravidanza La secrezione di ormoni in gravidanza migliora l andamento della malattia Gli estrogeni favoriscono una risposta anti-infiammatoria e hanno un ruolo nel sopprimere l attività di malattia La somministrazione di anticoncezionali che contengono estrogeni non ha effetto sulla malattia I picchi di calcitriolo, un derivato della vit D, riportati nel 1 trimestre di gravidanza e la loro diminuzione nel post partum sembrano essere inversamente correlati all attività di malattia.

25 SM e gravidanza

26 Il parto Nessuna associazione tra SM e complicanze legate al parto o neonatali Mia L. Ann.Neur 2011 Nessuna correlazione tra anestesia epidurale e parto cesario e ricadute dopo il parto e disabilità e pertanto queste procedure possono essere tranquillamente applicate in pazienti con SM. Pastò et al. BMC Neurology 2012

27 Il parto Non vi è un aumento di parto prematuro Più difficile in caso di lesioni midollari percepire i primi sintomi del travaglio (particolari tecniche di palpazione dell utero etc) Una minoranza necessita di assistenza con forcipe o ventose se la spinta finale è indebolita

28 Il post-partum Aumenta il rischio di recidive nel post-partum con aumento della disabilità in donne con più alta attività di malattia prima e durante la gravidanza La terapia dovrebbe essere ripresa il prima possibile soprattutto nei pazienti con malattia più attiva.

29 Allattamento L allattamento non può essere proposto come un fattore protettivo sul rischio di ricadute dopo il parto. Al contrario, nei casi con elevata attività di malattia prima e durante la gravidanza, la rinuncia all allattamento e la ripresa precoce di un trattamento di fondo per la SM sarebbero le scelte più appropriate. Portaccio 2011

30 Ruolo delle IGV nel post partum Non gravi eventi avversi sono stati associati al trattamento con IGV nè durante il periodo di gravidanza nè nel post partum in pazienti con SM e nei feti. Nei pazienti con SMRR il trattamento con IGV potrebbe essere considerato come un trattamento opzionale per ridurre l'incidenza delle recidive durante la gravidanza e dopo il parto. Ulteriori studi in doppio cieco randomizzati sono necessari per confermare questi risultati. Achiron 2004

31 Come e quando re-iniziare la terapia Non ci sono linee guida La paziente con SM dovrebbe interrompere la terapia prima del concepimento, in caso di malattia attiva dovrebbe considerare la possibilità di proseguire con IFNβ o GA La paziente che vuole allattare non deve riprendere la terapia, in caso di malattia in fase attiva l allattamento è controindicato.

32 Conclusioni Sospendere la terapia al riconoscimento di gravidanza non mette al riparo da effetti nocivi Numerosi dati su IFN e GA: relativamente sicuri Pochi dati su altre terapie e sintomatici Necessità di larghi database Le scelte terapeutiche devono tener conto soprattutto del rapporto rischi-benefici Il counselling è il miglior strumento per condividere questo rapporto e per una scelta il più aderente possibile alla paziente

33 Conclusioni La gravidanza non modifica in senso negativo la prognosi della SM Numerose evidenze di vario tipo confermano che la gravidanza è un momento di minore attività di malattia La riattivazione in corso di gravidanza o successivamente, è probabilmente espressione dell attività di malattia della paziente Vi sono dati che suggeriscono come gli effetti delle modificazioni indotte dalle gravidanze potrebbero non esaurirsi nel periodo immediatamente successivo al parto ma necessitano di studi appropriati

34 Grazie per l attenzione