Gestione clinica. Dr. Salvatore Ortu UO Oncologia Medica e ODO ASL 2 Olbia 03/06/2009

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1 Gestione clinica Dr. Salvatore Ortu UO Oncologia Medica e ODO ASL 2 Olbia 03/06/2009

2 Elementi essenziali per la diagnosi Perdite ematiche intermittenti, intermestruali, postcoitali, senza dolore. Lesione cervicale ulcerativa o esofitica, facilmente sanguinante, frequentemente visibile all ispezione. Esame colpocitologico e/o colposcopico positivo.

3 Tipi istologici del carcinoma invasivo della cervice uterina (WHO, 1994). Carcinoma spinocellulare Cheratinizzante Non cheratinizzante Verrucoso Condilomatoso Papillare Linfoepiteliomatoso Adenocarcinoma Mucinoso a) Tipo endocervicale variante: adenoma maligno variante: villoghiandolare b) Tipo intestinale Endometrioide A cellule chiare Sieroso Mesonefrico Altri istotipi (rari) Carcinoma adenosquamoso Carcinoma a cellule a vetro smerigliato (glassy cell) Carcinoma adenoideo cistico Carcinoma adenoideo basale Carcinoide Carcinoma a piccole cellule Carcinoma indifferenziato

4 Classificazione del carcinoma della cervice uterina approvata dafigo, UICC, AJCC (1997). FIGO TNM Descrizione Stadio I Stadio Ia Stadio Ia1 Stadio Ia2 Stadio Ib Stadio Ib1 Stadio Ib2 Stadio II Stadio IIa Stadio IIb Stadio III Stadio IIIa Stadio IIIb Stadio IVa Sadio IVb T1 T1a T1a1 T1a2 T1b T1b1 T1b2 T2 T2a T2b T3 T3a T3b T4 M1 Carcinoma limitato alla cervice (la diffusione al corpo uterino non deve essere considerata) Carcinoma invasivo identificato solo microscopicamente. Tutte le lesioni visibili macroscopicamente, anche se con invasione superficiale, sono considerate T1b/Ib. L invasione stromale deve essere </= 5 mm e l estensione orizzontale </= 7 mm (1) Invasione stromale </= 3 mm ed estensione orizzontale </= 7 mm Invasione stromale > 3 mm e </= 5 mm ed estensione orizzontale </= 7 mm Lesione clinica confinata alla cervice o lesione preclinica più grande di T1a2/Ia2 Lesione clinica </= 4 cm Lesione clinica > 4 cm Carcinoma esteso oltre la cervice ma non fino alla parete pelvica e/o carcinoma esteso alla vagina ma non al terzo inferiore Carcinoma senza infiltrazione del parametrio Carcinoma con infiltrazione del parametrio Carcinoma esteso alla parete pelvica e/o interessante il terzo inferiore della vagina e/o determinante idronefrosi o esclusione funzionale del rene (2) Carcinoma senza estensione alla parete pelvica ma esteso al terzo inferiore della vagina Carcinoma esteso alla parete pelvica o determinante idronefrosi o esclusione funzionale del rene Carcinoma con diffusione alla mucosa della vescica(3) o del retto e/o esteso oltre la vera pelvi Carcinoma con diffusione agli organi a distanza Grading G1: ben differenziato G2: moderatamente differenziato G3: scarsamente differenziato G4: indifferenziato (1) La profondità di invasione va misurata dalla base dell'epitelio. L'invasione degli spazi vascolari, sia venosi che linfatici, non modifica lo stadio. (2) A meno che l'idronefrosi o l'esclusione funzionale del rene non siano dovute ad altre cause (3) L'edema bolloso non è sufficiente per classificare il tumore come T4.

5 Comparazione delle classificazioni FIGO e TNM nel carcinoma della cervice uterina. FIGO TNM Stadio Ia1 Stadio Ia2 Stadio Ib1 Stadio Ib2 T1a1 T1a2 T1b1 T1b2 N0 N0 N0 N0 M0 M0 M0 M0 Stadio IIa Stadio IIb T2a T2b N0 N0 M0 M0 Stadio IIIa Stadio IIIb T3a T1 T2 T3a T3b N0 N1 N1 N1 Ogni N M0 M0 M0 M0 M0 Stadio IVa Stadio IVb T4 Ogni T Ogni N Ogni N M0 M1

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7 Ib IIIa IIa IIIb IIb IIIb

8 La diffusione linfatica retroperitoneale è precoce e rappresenta la via predominante. La metastatizzazione per via linfatica a distanza interessa il mediastino e i linfonodi sovraclaveari. La metastatizzazione per via ematica è rara (inferiore 10%) e tardiva. (polmoni, pleura, scheletro, fegato). L insufficienza renale con uremia, come risultato dell ostruzione bilaterale degli ureteri, rappresenta la causa più frequente di morte.

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10 Chirurgia: Stadi Ia, Ib, IIa. Radioterapia: Stadi non chirurgicamente aggredibili (IIb, IIIa, IIIb). Come terapia complementare alla chirurgia in presenza di metastasi linfonodali. In molti Centri stadi Ib, IIa come unica terapia (neoplasia altamente radiosensibile). Chemioterapia: Fase metastatica della malattia in associazione o no a radioterapia o chirurgia. Neoadiuvante alla chirurgia. Concomitante la radioterapia stadi IIb e III.

11 Vantaggi e svantaggi della chirurgia e della radioterapia nel carcinoma della cervice uterina in stadio precoce. Chirurgia Radioterapia Vantaggi Svantaggi Vantaggi Svantaggi Stadiazione accurata Individuazione dei fattori di rischio istologici Conservazione delle ovaie nei soggetti giovani Possibilità di trattamento di patologie annessiali associate Effetto psicologico favorevole Minore compromissione della funzione coitale Migliore risoluzione delle complicazioni Complicazioni intraoperatorie Complicazioni anestesiologiche Complicazioni postoperatorie Standardizzazione del trattamento Maggior parte del trattamento non in ricovero Trattamento possibile anche in soggetti in non buone condizioni generali Stadiazione esclusivamente clinica Complicazioni meno risolvibili Complicazioni immediate (nei primi 6 mesi dal trattamento) Complicazioni tardive (nei 2-4 anni dopo il trattamento) Rischio di secondi tumori radioindotti

12 Stadio IVb in associazione a chirurgia e radioterapia sul tumore primitivo Recidive isolate quando non possibili chirurgia o radioterapia Recidive multiple

13 Farmaco considerato più efficace il cisplatino. Regressioni nel 25% circa delle pazienti non precedentemente trattate con chemioterapia. Durata della risposta non soddisfacente (4 6 mesi). Sopravvivenza mediana delle pazienti responsive non soddisfacente (circa 7 mesi). La polichemioterapia migliora la risposta terapeutica e l intervallo libero da progressione ma a costo di maggiore tossicità senza alcun miglioramento della sopravvivenza globale.

14 Sede di malattia (pelvica, extrapelvica). Precedenti trattamenti (aree precedentemente irradiate). Estensione della malattia (metastasi a distanza o metastasi a distanza e ripresa locoregionale). Performance status della paziente.

15 Polichemioterapie senza cisplatino piùfrequentemente usate nel carcinoma della cervice uterina in fase avanzata. ADM + MTX ADM + BLM ADM + CTX ADM + CTX + FU ADM + CTX + VCR +/- FU ADM + VCR +/- FU ADM + BLM + MMC BLM + MMC BLM + MTX +/- VCR RC 4,5% 5% 5% 4% 15% 3% RC + RP 25% 9,5% 17% 22% 33% 57% ADM: adriamicina; MTX: methotrexate; CTX: ciclofosfamide; BLM: bleomicina; VCR: vincristina; MMC: mitomicina; FU: 5-fluorouracile.

16 Studi di Fase II (dopo il 1993) con regimi contenenti platino. Autore (anno) Farmaci RC RC + RP Murad (1994) Long (1995) Cervellino (1995) Al-Saleh (1997) Shimizu (1998) Sugiyama (1998) Pignata (1999) Zanetta (1999) Papadimitriou (1999) Rose (1999) Burnett (2000) Dueñas-Gonzales (2001) Fleming (2001) Dowdy (2002) Bloss (2002) Bloss (2002) Bouzid (2003) Rasplagliesi (2004) Townsley (2005) Carboplatino + bleomicina + ifosfamide Cisplatino + methotrexate + vinblastina + adriamicina Cisplatino + ifosfamide Cisplatino + etoposide Cisplatino + bleomicina + vincristina + mitomicina Cisplatino + irinotecan Cisplatino + vinorelbina Cisplatino + paclitaxel + ifosfamide Cisplatino + paclitaxel Cisplatino + paclitaxel Cisplatino + gemcitabina Cisplatino + gemcitabina Cisplatino + adriamicina + paclitaxel Cisplatino + adriamicina + methotrexate + vinblastina Cisplatino + ifosfamide (+ mesna) Cisplatino + ifosfamide (+ mesna) + bleomicina Cisplatino + gemcitabina Oxaliplatino + gemcitabina Cisplatino + irinotecan + epirubicina 23% 21% 3% 18% 28% 9% 22% 33% 15% 12% 6% 7,5% 14% 35% 15% 21% 9,5% 60% 66% 50% 39% 76% 68% 64% 67% 47% 46% 41% 95% 57% 90% 32% 31% 50% 26% 28,5%

17 Risultati terapeutici ottenuti con farmaci antiproliferativi di recente introduzione in pazienti non precedentemente trattate con chemioterapia. Autore (anno) Farmaco Dosi RC RC + RP McGuire (1989) Carboplatino 400 mg/m 2 /ev ogni 28 giorni 6% 15% McGuire (1989) Iproplatino 270 mg/m 2 /ev ogni 28 giorni 4% 11% Blackledge (1990) Ifosfamide 5 g/m 2 /ev infusione 24 h ogni 21 giorni per 6 cicli 3% 30% Wong (1989) Epirubicina mg/m 2 /ev ogni 28 giorni 21% 48% Stehman (1989) Dibromodulcitolo 180 mg/m 2 /die x 10 giorni per os, ogni 28 giorni x 2 cicli 2% 29% Rhomberg (1986) Vindesina 2 mg/m 2 /ev x 2 giorni consecutivi ogni settimana 0% 30% McGuire (1996) Paclitaxel 170 mg/m 2 /ev infusione 24 h ogni 21 giorni x 2 cicli 4% 17% Kudelka (1997) Paclitaxel 250 mg/m 2 /ev infusione 3 h ogni 21 giorni 3% 25% Takeuki (1992) Irinotecan 100 mg/m 2 /ev ogni 7 giorni 150 mg/m 2 /ev ogni 14 giorni 9% 24% Lacava (1997) Vinorelbina 30 mg/m 2 /ev infusione 20 min ogni 7 giorni x 12 cicli Bookman (2000) Topotecan(1) 1,5 mg/m 2 /die/ev x 5 giorni, ogni 21 giorni 2,5% 5% 45% 12,5% Schilder (2000) Gemcitabina(1) 800 mg/m 2 /ev alla settimana x 3 settimane 0 8% (1) Pazienti precedentemente trattate con chemioterapia.

18 Adiuvante. Primaria o neoadiuvante. Concomitante alla radioterapia.

19 La chemioterapia adiuvante alla chirurgia radicale in presenza di fattori di rischio evidenziati all esame istologico del pezzo operatorio Metastasi linfonodali. Diffusione extracapsulare. Invasione spazi capillaro simili. Micrometastasi del cellulare pericervicale. Usata raramente e con risultati inconclusivi.

20 Determina una riduzione del volume tumorale con netto aumento dell indice di operabilità. Quattro studi di fase III condotti negli anni 90 hanno dimostrato che la chemioterapia neoadiuvante prima della chirurgia determina aumento della sopravvivenza globale. Numerosi altri studi condotti successivamente hanno confermato l efficacia di questa strategia terapeutica che oggi può essere considerata convenzionale per gli stadi Ib2 e IIa.

21 Numerosi studi di fase II in pazienti con stadio Ib2, II e III avevano dimostrato la fattibilità tecnica di questo approccio. Sei studi randomizzati (stadi IIb IVa) non hanno mostrato alcun beneficio nella sopravvivenza libera da malattia e in qualche caso anche nel controllo locale, Probabili cause Accelerata crescita di cloni resistenti alla radioterapia, Meccanismo di resistenza crociata tra farmaci antiproliferativi e radioterapia, Numero di cicli di chemioterapia insufficienti per il controllo della malattia a distanza. Più valido, come risulta dalla letteratura, il modello chemio radio chemio, sfortunatamente poco tollerato.

22 Chemioterapia neoadiuvante seguita da radioterapia verso radioterapia da sola nel carcinoma in fase avanzata della cervice. Studi di Fase III. Autore (anno) Stadio CT + RT RT CT (cicli) RC CT + RT RC RT F.U. med Commenti Chauvergn e e Coll. (1990) Souhami e Coll. (1991) Tattersal e Coll. (1992) IIB - III squamoso IIIB squamoso IIB-IVA Differenti istotipi MCVP (2-4) 84% 87% 38 A 3 anni SLM 59% con CT+RT e 54% con RT VBMP (3) 47% 33% Nonostante una maggior percentuale di RC, la sopravvivenza a 5 anni era inferiore dopo CT+RT (23%) rispetto a sola RT (39%) PVB (3) 65% 73% 37 Dopo un follow-up mediano di 3 anni, nessuna differenza significativa nella sopravvivenza Kumar e Coll. (1994) IIB-IVA squamoso BIP (2) 70% 69% 30 in CT+RT 22 in RT Nessuna differenza significativa a 30 mesi nella SLM e sopravvivenza globale Chiara e Coll. (1994) IIB-III squamoso CDDP (6) 42% 41% 36 Nessun miglioramento nella SLM a 3 anni e nella sopravvivenza globale con CT+RT Sundfor e Coll. (1996) IIIB-IVA squamoso CDDP + 5FU (3) 53% 57% 46 Nessuna differenza statisticamente significativa in SLM e sopravvivenza globale nei due gruppi MCVP: methotrexate+clorambucil+vincristina+cisplatino; BIP: bleomicina+ifosfamide mesna+cisplatino; PVB: cisplatino+vinblastina+bleomicina; VBMP: vincristina+bleomicina+methotrexate+cisplatino; SLM: sopravvivenza libera da malattia.

23 Si basa sulla capacità di alcuni farmaci (cisplatino e fluorouracile), che in aggiunta all effetto citotossico, hanno il vantaggio di potenziare l azione della radioterapia sul tessuto neoplastico. Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato la superiorità della radio chemioterapia nei confronti della sola radioterapia in sopravvivenza libera da malattia e globale. Attualmente il trattamento radio chemioterapico è considerato l approccio convenzionale nelle pazienti con carcinoma della cervice uterina in fase localmente avanzata.

24 Radio-chemioterapia nel carcinoma della cervice. Studi di Fase III(1). Autore (anno) Stadio Braccio N pazienti Sopravvivenza libera da progressione Sopravvive nza globale Commento Morris e Coll., 1999 RTOG IIB-IVA IB-IIA > 5o con linfonodi pelvici positivi linfonodi paraaortici negativi A) ERT pelvi+brt CDDP 75 mg/m 2 5FU 4000 mg/m 2 (giorni 1g5) x 3 cicli B) ERT pelvi + paraaortici+brt % 40% 73% 58% L aggiunta della chemioterapia aumenta significativamente la sopravvivenza Keys e Coll., 1999 GOG IB > 4cm linfonodi negativi A) ERT pelvi+brt CDDP 40 mg/m 2 /settimana x 6 B) ERT pelvi+brt Entrambi seguiti da isterectomia % 63% 85% 74% Sopravvivenza libera da progressione e globale significativamente superiori nel braccio radio-chemio. Radio-chemio seguita da isterectomia riduce significativamente il rischio di recidiva e morte Whitney e Coll., 1999 GOG- SWOG IIB-IIIA IIIB-IVA linfonodi paraaortici negativi A) ERT pelvi+brt CDDP 50 mg/m 2 (giorni 1e 29) 5FU 1000 mg/m 2 (giorni 2g5, giorni 30g33) B) ERT pelvi+brt Idrossiurea 80 mg/kg per os 2 volte/settimana Sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale significativamente a favore del braccio A RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; GOG: Gynecologic Oncology Group; SWOG: Southwest Oncology Group; ERT: radioterapia transcutanea con alte energie; BRT: radioterapia boost. (1) Da De Palo, Chanen, Dexeus, Patologia y tratamiento del tracto genital inferior. 2 a Ed. Masson, Barcellona, 2006.

25 L efficacia del trattamento del carcinoma della cervice uterina è legata alla precocità della diagnosi, che è attuabile con brillanti risultati. Una lesione neoplastica in fase iniziale ha un alta probabilità di ottenere un risultato terapeutico soddisfacente. Le possibilità di guarigione diminuiscono progressivamente con l aumentare della diffusione. Più del 70% delle pazienti con carcinoma invasivo della cervice uterina sono trattabili con probabilità di successo. Nelle pazienti non trattate la durata della vita dall inizio dei sintomi ètra i 13 e i 19 mesi.

26 Stadio Carcinoma spinocellulare della cervice uterina. Sopravvivenza a 5 anni secondo lo stadio (1). Sopravvivenza a 5 anni (%) Ia1 Ia2 Ib1 Ib2 IIa IIb IIIa IIIb IVa IVb 97,5 94,8 89,1 75,7 73,4 65,8 39,7 41,5 22,0 9,3 (1) Volume 26. FIGO Annual Report 2006.

27 Tumore in netta diminuzione come mortalità nei paesi industrializzati. Diminuzione mortalità dovuta al successo della diagnosi preclinica e precoce. Negli stadi iniziali fondamentale la chirurgia. Nelle forme più avanzate indispensabile una gestione multidisciplinare. Nel futuro

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