Corso di aggiornamento

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1 Corso di aggiornamento Aspettando le Olimpiadi delle Neuroscienze 2013 I misteri del cervello malato una introduzione teorico-pratica allo studio delle patologie cerebrali In collaborazione con l Università degli Studi di Trento, il Centro per la Biologia Integrata (CIBIO), il Centro Mente/Cervello (CIMeC) di Rovereto, la Fondazione Museo Civico di Rovereto, l Università di Trieste, BRAIN, Life Learning Center UNITS e Science Centre Immaginario Scientifico di Trieste.

2 I misteri del cervello malato: una breve introduzione allo studio delle patologie cerebrali Yuri Bozzi PhD Laboratorio di Neuropatologia Molecolare - CIBIO bozzi@science.unitn.it

3 Il cervello controlla tutte le funzioni del nostro corpo 3

4 Ippocrate (V-IV sec. a.c.) la malattia sacra: a me sembra essere né più divina né più sacra di altre malattie, ma piuttosto di origine naturale il cervello è la causa di questa malattia 4

5 J.H. Jackson ( ) Epilessia è il nome per occasionali, improvvise, rapide e locali scariche della materia grigia 1870: A Study on Convulsions Esiste un preciso ordine nelle manifestazioni cliniche di un attacco epilettico, che dipende dall ordine con cui vengono colpite differenti aree del cervello L attacco epilettico è originato da scariche elettriche in precise zone del cervello Il termine epilessia indica un insieme di patologie 5

6 Alcune date fondamentali 1912: primo farmaco anti-epilettico Fenobarbital : elettroencefalogramma EEG normale EEG epilettico Dal 1970: imaging cerebrale MRI, fmri PET 6

7 Classificazione delle epilessie (incompleta) Epilessia generalizzata Epilessia Caratteristic he Sottotipi Epilessie generalizzate Bilaterali, simmetriche e senza inizio locale - Grande male - Assenza - Sindrome di Lennox-Gastaut Epilessia parziale Epilessie Inizio locale - Semplici parziali (senza perdita di coscienza) (focali) - Complesse (con perdita di coscienza) Sindromi epilettiche Origine e manifestazioni cliniche varie - Epilessie miocloniche - Crisi febbrili 7

8 Incidenza delle epilessie Infantili: genetiche Tardive: origine ignota L epilessia colpisce circa 1-2% della popolazione mondiale 8

9 Elettroencefalogramma (EEG) normale epilessia L EEG registra una attività di massa del cervello, impiegando elettrodi superficiali posti in corrispondenza di varie regioni cerebrali 9

10 Epilessie genetiche monogeniche (lista incompleta) Epilessie Gene Proteina Canalopatie Canali sodio Crisi febbrili generalizzate familiari (GEFS+) Epilessia mioclonica severa dell infanzia (SMEI) Convulsioni neonatali benigne familiari Canali potassio Convulsioni neonatali benigne familiari Atassia episodica di tipo I con epilessia parziale Canali ligando-dipendenti Epilessia frontale notturna autosomica dominante Crisi febbrili generalizzate familiari SCN1A SCN1A SCN2A KCNQ2,3 KCNA1 CHRNA2,4 GABRG2 subunità canale sodio subunità canale sodio subunità canale sodio subunità canale potassio subunità canale potassio subunità recettore colinergico nicotinico subunità recettore GABA A Canali calcio Atassia episodica di tipo II con crisi punta-onda (assenza) CACNA1A subunità canale calcio Malformazioni corticali Oloprosencefalia, crisi generalizzate Schizencefalia, crisi generalizzate Sindrome double cortex, crisi generalizzate Eterotopia, crisi generalizzate SHH EMX2 DCX FLN1 Sonic hedgehod Fattore di trascrizione homeobox Doublecortin Filamina 1 Altri tipi di epilessia Epilessia dei lobi temporali LGI1 Leucine-rich glioma inactivated protein 10

11 Effetto delle mutazioni nei canali ionici GOF, gain of function (guadagno di funzione) LOF, loss of function (perdita di funzione) Nat Rev Neurosci May;5(5):400-8 Genetic mechanisms that underlie epilepsy Steinlein OK. 11

12 Epilessia dei lobi temporali Epilettogenesi: comparsa dell epilessia cronica in seguito a mutazione genetica, malformazione congenita o evento traumatico Esempio: epilessia dei lobi temporali (TLE) Alterazioni anatomiche e danno neuronale nel sistema limbico 30% dei pazienti con TLE sviluppano farmaco-resistenza Pitkänen and Sutula, Lancet Neurology

13 Epilessia dei lobi temporali e degenerazione dell ippocampo Ippocampo umano normale Ippocampo umano epilettico (senza sclerosi dell ippocampo) Ippocampo umano epilettico (con sclerosi dell ippocampo) CA1-4: cornu Ammonis (aree 1-4) DG: giro dentato (fascia dentata) H: ilo In alcuni casi, l epilessia dei lobi temporali è caratterizzata da estesa degenerazione 13

14 Malattia di Parkinson - sintomi Tremore a riposo Postura alterata Rigidità muscolare Difficoltà ad alzarsi Movimenti lenti Scrittura incerta Dr. James Parkinson descrisse per primo la malattia nel

15 Malattia di Parkinson - neuropatologia Parkinson normale Nel cervello dei malati di Parkinson si osserva la quasi totale scomparsa della substantia nigra 15

16 Malattia di Parkinson - neuropatologia Come conseguenza della degenerazione della substantia nigra, la via nigrostriatale degenera 16

17 Parkinson e demenza Corpi di Lewy 17

18 Le vie dopaminergiche del cervello 18

19 Circuiti cerebrali colpiti dalla malattia di Parkinson: i gangli della base BASI ANATOMICHE DEL MORBO DI PARKINSON 19

20 Sintesi della dopamina L-tirosina tirosina idrossilasi L-dopa dopa decarbossilasi dopamina 20

21 Arvid Carlsson: la scoperta della L-DOPA Premio Nobel per la Medicina (2000) Arvid Carlsson ( ) reserpina reserpina + L-DOPA Neuroni dopaminergici fluorescenti Modello di sinapsi dopaminergica (figure tratte dalla Nobel Lecture di Carlsson) 21

22 Risvegli Oliver Sacks ( ) Professore di Neurologia e Psichiatria Columbia University, New York In Risvegli Oliver Sacks descrive l uso della L-dopa per curare alcuni pazienti che erano stati colpiti da una epidemia di encefalite letargica 22

23 Brain imaging diagnostico normale Parkinson Ridotta marcatura dei gangli della base, evidenziata con L-dopa radioattiva (18F-dopa) 23

24 Terapia del Parkinson trapianto di cellule nello striato 24

25 Geni associati al Parkinson (2010) Locus Gene Funzione Park 1/4 SNCA (α-sinucleina) Formazione vescicole sinaptiche Park 2 Parkin E3 ligasi Park 3?? Park 5 UCHL1 Ubiquitin carbossil-terminal esterasi L1 Park 6 PINK 1 Chinasi mitocondriale Park 7 DJ-1 Risposta stress ossidativo Park 8 LRRK2 Protein chinasi Park 9 ATP13A2* ATPasi Park 10?? Park 11 GIGYF2* GRB10-INTERACTING GYF PROTEIN 2 Park 12?? Park 13 HTRA2* HTRA SERINE PEPTIDASE 2 Park14 PLA2G6* Fosfolipasi A2 Park 15?? Park 16?? Dati da OMIM ( aggiornati Novembre

26 Ruolo dei geni PARK effetti cellulari Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle JA Obeso et al. Nature Medicine 16, (2010) 26

27 La malattia di Alzheimer Alois Alzheimer ( ) Disegni raffiguranti le neurofibrille scoperte nel cervello del primo paziente studiato da Alzheimer (1911) 27

28 Degenerazione cerebrale nella malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer è caratterizzata da una progressiva ed estesa degenerazione cerebrale 28

29 Degenerazione cerebrale progressiva nell Alzheimer 29

30 Le vie colinergiche del cervello umano 30

31 Principali scoperte nella ricerca sull Alzheimer FAD* SAD* familial AD sporadic AD 31

32 Caratteristiche neuropatologiche placche senili (b-amiloide) ammassi neurofibrillari (tau fosforilata) 32

33 La cascata dell amiloide: una possibile spiegazione della malattia 33

34 Geni associati all Alzheimer 34

35 Placche e neurofibrille: biomarcatori della malattia di Alzheimer (AD) 35

36 Importanza dei modelli animali nello studio delle malattie cerebrali Modello murino di malattia neurologica Dissezione del cervello Frazionamento subcellulare e preparazione campione (RNA/proteine) Tecnologie omiche Test di validazione (in vitro, linee cellulari, altri modelli murini, campioni autoptici umani) 36