Gangliosidosi GM1 e GM2

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1 Gangliosidosi GM1 e GM2 Le gangliosidosi appartengono ad un gruppo di malattie ereditarie conosciute come Lysosomal Storage Deseases (traducibile come malattie da stoccaggio lisosomale), in cui, a causa di mutazioni genetiche, viene colpito il metabolismo dei gangliosidi. Quella dei gangliosidi è una famiglia di strutture chimiche complesse, utilizzate nella composizione della membrana cellulare e di fondamentale importanza per il funzionamento delle cellule nervose. Tra essi ricordiamo i gangliosidi GM1 e GM2.I lisosomi sono dei corpuscoli presenti nella cellula, deputati ai processi digestivi : agiscono, infatti, tramite alcuni enzimi specifici su catene molecolari complesse, quali quelle dei gangliosidi, spezzandole e consentendone il riciclo per processi cellulari successivi. Sono state individuate alcune mutazioni genetiche che influenzano la produzione degli enzimi presenti nei lisosomi; tali enzimi, non agendo più come nella cellula normale, non smaltiscono il carico di gangliosidi, che quindi si accumulano nei lisosomi, principalmente quelli delle cellule neurali, gonfiandoli e causando una serie di problemi metabolici.a seconda del tipo di enzima danneggiato (se è compromesso il metabolismo del ganglioside GM1 si parla di gangliosidosi GM1 se, invece, è compresso il ganglioside GM2 si chiama gangliosidosi GM2), compaiono sintomatomi neurologici progressivi e fatali che colpiscono l uomo, il gatto e moltissimi altri animali.nel gatto le gangliosidosi GM1 e GM2 coinvolgendo enzimi diversi e gangliosidi diversi, non hanno identico decorso clinico e hanno diversi profili di diffusione nelle razze feline. GANGLIOSIDOSI GM1 È il risultato di una mutazione al gene che codifica l enzima beta-galattosidasi (GLB1) e si traduce in un errata metabolizzazione del ganglioside GM1.I primi sintomi della malattia si presentano nel cucciolo con tremori del capo e degli arti posteriori, facilmente trascurabili anche da allevatori esperti. Con il progredire dei sintomi il cucciolo evidenzia un passo malfermo, cade facilmente e si dimostra scoordinato nei movimenti, in seguito, subentrano paraparesi/tetra paresi. A livello centrale la patologia è caratterizzata da numerose possibili alterazioni tra cui lo stato del sensorio con un caratteristico miagolio graffiante, cecità, risposta esagerata ai rumori e crisi di tipo epilettico. L esito è sempre fatale (di solito intorno all anno dio età).la gangliosidosi GM1 ha sintomi manifesti tra i 2 e i 3 mesi e progredisce lentamente per mesi.dal sequenziamento del DNA del gene GLB1 per soggetti malati è stato dimostrato la stessa mutazione sia per i gatti di razza Siamese sia per i gatti di razza Korat, ma non c è alcuna corrispondenza per le 23 mutazioni coinvolte nella gangliosidosi GM1 dell uomo. Ciò avvalora la tesi di un pool genetico condiviso in tempi relativamente recenti fra Siamesi e Korat e consente di ipotizzare che tale mutazione sia estesa a tutte le razze correlate al Siamese (Orientali Shorthair e Longhair, Balinesi, Peterbald, Thai).I dati ad ora disponibili danno la penetrazione della mutazione GM1 (e quindi di portatori sani) nel Korat al 17%.

2 Thai Siamese

3 Peterbald Korat GANGLIOSIDOSI GM2 È associata a diverse mutazioni del gene che codifica l enzima beta-esoaminidasi (HEXB) e si traduce in un errata metabolizzazione del ganglioside GM2. I sintomi sono analoghi a quelli riportati per la gangliosidosi GM1, ma il decorso è più rapido: i sintomi si manifestano a circa 2 mesi, in modo più severo, e il decorso è più rapido. Sono ad ora state individuate 4 mutazioni: una tipica del Korat, una tipica del Burmese Europeo (e quindi Burmilla e Bombay) e due tipiche del Gatto domestico (una detta variante Baker, l altra non ancora sufficientemente studiata). Si aggiunge poi una mutazione tipica del Gatto Giapponese, non ancora individuata. Per le mutazioni Korat, Burmese e la variante Baker sono disponibili i test genetici. La gangliosidosi GM2 è quella dal decorso più rapido,i soggetti vanno incontro a tetra paresi verso i 4 mesi e a morte verso i 6 mesi di età. I dati ad ora disponibili danno la mutazione Korat come diffusa in circa il 6% dei gatti. Non si hanno dati univoci sulla penetrazione della mutazione Burmese nella popolazione, essendo stati raccolti i dati solo per un campione numericamente poco rappresentativo. I dati ad ora pubblicati

4 riportano una penetrazione dei gatti portatori del 15% (analisi su 26 allevamenti soprattutto americani). Entrambi i tipi di gangliosidosi possono essere diagnosticati dai sintomi clinici e tramite test di laboratorio (in particolare test delle urine per la presenza di zuccheri complessi, test enzimatici e biopsie cutanee). La diagnosi clinica è spesso difficile, deve essere differenziata dalla atassia cerebellare, dovuta ad infezione fetale da panleucopenia, o dalla ipocalemia (nel caso dei Burmesi). Nella diagnosi differenziale i punti di attenzione sono: - l età in cui compaiono i primi sintomi (per l atassia cerebellare sono presenti dalla nascita, nelle gangliosidosi tra i 2 e i 4 mesi, nelle ipocalemie sono più frequenti dopo 1-2 anni di età) - l evolversi dei sintomi neurologici (nell atassia cerebellare non ci sono peggioramenti, possono anzi esserci miglioramenti, nell ipocalemia si hanno crisi ricorsive trattabili con potassio, mentre nelle gangliosidosi c è sempre peggioramento, non arginabile da alcuna cura) - la qualità dei sintomi (nell ipocalemia si ha debolezza muscolare, mentre nelle gangliosidosi tremori e mancanza di coordinazione). Una diagnosi finale accurata può essere effettuata identificando gli accumuli di ganglosidi nel cervello e l attività ridotta degli enzimi correlati alla malattia. Queste analisi vengono condotte solo da laboratori specialistici o da istituti di ricerca. I test sopra elencati identificano esclusivamente gli animali malati e non i portatori. Tutti i tipi di gangliosidosi note sono malattie genetiche ereditabili come carattere semplice autosomico recessivo non legato a trasmissione sessuale. Sono quindi presenti tre tipi di genotipo: Normale (entrambi gli alleli sono normali, il gatto è normale, non presenta segni clinici, non trasmetterà la mutazione alla prole) Portatore o eterozigote (uno degli alleli porta la mutazione per una delle gangliosidosi mentre l altro allele è sano, il gatto non presenta segni clinici, trasmetterà statisticamente la mutazione al 50% della prole) Affetto (entrambi gli alleli portano la mutazione, il gatto è clinicamente affetto dalla patologia, in linea teorica, se si dovesse riprodurre, trasmetterebbe la mutazione al 100% della prole) Per la gangliosidosi GM1 di Siamesi, Korat e razze correlate è disponibile un test genetico che consente l individuazione dei gatti portatori e affetti. Per le gangliosidosi GM2 di Korat, Burmesi, gatto domestico sono disponibili test genetici differenti per

5 ogni mutazione. È da sottolineare che le mutazioni originanti gangliosidosi GM1 e GM2 sono indipendenti una dall altra e possono essere entrambe presenti nello stesso individuo. Burmese A cura di Silvia Bertossa