Dott.ssa Marina Cavaliere U.O. Medicina Interna I ed Ematologia

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1 Progetto per la definizione di un percorso diagnostico assistenziale per i pazienti con gammopatia monoclonale Dott.ssa Marina Cavaliere U.O. Medicina Interna I ed Ematologia

2 LE GAMMAPATIE MONOCLONALI

3 DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI Le gammapatie monoclonali sono malattie caratterizzate da proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B che formano plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine. Tali Ig prendono il nome di Componente Monoclonale (CM) o proteina M

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6 Struttura di un anticorpo LIGHT CHAIN può essere k o lambda HEAVY CHAIN Può essere α(iga), δ(igd), γ(igg), ε (IgE), μ (IgM) Le immunoglobuline potranno quindi essere: IgG k o IgG lambda IgA k o IgA lambda IgM k o IgM lambda IgD k o IgD lambda IgE k o IgE lambda

7 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma 7

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11 neoplastico più frequente nella popolazione generale di età > 50 anni

12 CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI 1)GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE Mieloma multiplo Plasmacitoma localizzato Leucemia plasmacellulare Macroglobulinemia di Waldenstrom Associate a linfomi e sindromi linfoproliferative Amiloidosi AL Malattia delle catene pesanti 2)GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

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17 EZIOPATOGENESI

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21 Infezioni: molti agenti infettivi sono stati coinvolti nella patogenesi di gammopatie transitorie o persistenti CMV,BRUCELLOSI, TOXOPLASMOSI, LEHISHMANIOSI, TBC, HIV, HCV, EBV, HHV8 Neoplasie: presenza di antigeni tumore associati (pazienti affetti da varie neoplasie hannno maggiore incidenza di MGUS rispetto alla popolazione generale)

22 DIAGNOSI

23 MGUS Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici IgG in 75%, IgM in 15% e IgA in 10%. Concentrazione della componente monoclonale 30 g/dl Infiltrazione plasmacellulare midollare 10% Normale concentrazione delle restanti classi immunoglobuliniche La sintomatologia clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d organo) L incidenza aumenta con l età Non necessita di terapia 23

24 Componente M: tipologia 3.0% 0.1% 7.0% 0.0% 10.0% 20.0% 60.0% IgG IgM IgA L-keten Biclonaal IgD IgE

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26 Diagnosi di esclusione! La CM non deve essere = o > di 3 gr/dl Il paziente non deve avere alcun sintomo/segno correlabile a patologia immunoproliferativa ACRONIMO CRAB C: calcemia: nella norma o comunque non superiore di 1 mg/dl rispetto alla norma R: funzione renale: creatinina nella norma o comunque inferiore a 2 mg/dl A: anemia: valori di hb nella norma o comunque > di 10 gr/dl o on < a -2 gr rispettto ai valori considerato normali B: bone, osso: assenza di malattia ossea Non dimentichiamo altri segni patologia neoplastica!! Non linfoadenomegalie, non splenomegalia o altri segni sintomi correlabili a linfomi!

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28 MGUS Considerata condizione pre-neoplastica da molti autori, anche se la maggior parte dei pazienti presentano una situazione stabile e non progrediranno a neoplasia nel corso della loro vita Circa il 20-25% di pazienti con MGUS svilupperà plasma cell myeloma, primary amyloidosis, macroglobulinaemia, o altre malattie linfoproliferative dopo un followup di almeno 20 anni.

29 MGUS L intervallo mediano tra il riscontro di di proteina M e diagnosi di Mieloma, macroglobulinemia o amiloidosi, è di circa 10 anni. Quindi, pazienti con MGUS devono essere seguiti indefinitamente per evidenziare una progressione di malattia

30 FATTORI PROGNOSTICI PER TRASFORMAZIONE A NEOPLASIA IMMUNOPROLIFERATIVA SINTOMATICA

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33 Probabilità di progressione da MGUS a MM increase progression

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36 MGUS: i fattori prognostici negativi 1) Componente M sierica >1,5 g/dl 2) Non-IgGMGUS (cioèigao IgM) 3) RapportotracateneleggereK e L sieriche anormale (FLC ratio:<0.26 o > di1.65)

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39 Struttura di un anticorpo LIGHT CHAIN può essere k o lambda HEAVY CHAIN Può essere α(iga), δ(igd), γ(igg), ε (IgE), μ (IgM) Le immunoglobuline potranno quindi essere: IgG k o IgG lambda IgA k o IgA lambda IgM k o IgM lambda IgD k o IgD lambda IgE k o IgE lambda

40 Produzione di catene leggere libere monomeric dimeric The plasma cells produce one of five heavy chain types and one of two light chains i.e. kappa or lambda. There is approximately 40% excess of free light chain production to allow proper conformation during synthesis of the intact immunoglobulin molecule. There are twice as many kappa producing plasma cells as lambda and the kappa is normally monomeric, while the lambda tends to be dimeric with disulphide bonds. This is relevant to serum concentrations because the larger size of the lambda molecules slows their metabolism.

41 Filtrazione e riassorbimento renale κ(monomer) 25 kda λ(dimer) 50 kda Glomerulus kda pores light chain filtered Proximal Tubule 10-30g/day reabsorption Distal Tubule 10-30g/day reabsorption Kappa monomers, because of their smaller size, filter 3X faster than dimeric lambda molecules. So, although there is a lower production rate, the end result is that normal serum contains more lambda than kappa. Because of the huge proximal tubule reabsorption, the amount of FLC in the urine is heavily dependent upon renal function and less on synthesis by the tumour.

42 Ratio K/L Normal serum mean median 95 % concentration concentration range Free Kappa 8,36 mg/l 7,30 mg/l 3,30 19,40 mg/l Free Lambda 13,43 mg/l 12,40 mg/l 5,71 26,30 mg/l Kappa/ Lambda ratio mean median total range 0,63 0,60 0,26 1,65

43 Rischio di progressione: FLC ratio

44 1148 pazienti Basso rischio: 39% Rischio Intermedio-basso: 36% Rischio Intermedio alto: 20% Alto rischio: 5%

45 Rischio evolutivo a MM Risk stratification model incorporating all 3 predictive factors. Ref 1 Risk Group Definition N patients Relative Risk, 95% CI Absolute risk of progression at 20 years, % Low risk Low-intermediate risk High-intermediat risk Serum M prot<15g/l, IgG, Normal FLC [0,26-1,65] Any 1 factor abnormal 420 5,4 21 Any 2 factors abnormal ,1 37 High risk All 3 factors abnormal 53 20,8 58

46 MONITORAGGIO

47 ESAMI FONDAMENTALI ALLA DIAGNOSI 1. Emocromo 2. Azotemia, creatinina, calcemia (sodio-potassio-transaminasi-ldh) 3. Proteine totali ed elettroforesi (CALCOLO LA QUANTITà DI CM) 4. Dosaggio IgG-A-M 5. Bence jones 6. Esame urine (+ proteinuria sulle 24 ore se presenza di proteine nelle urine) 7. Immunofissazione sierica e urinaria (IDENTIFICA IL TIPO DI CM) 8. Dosaggio FLC e rapporto (MI DEFINISCE LA PRESENZA DI ALTERATO flc RATIO) NEL FOLLOW-UP A) Tutti i pazienti:-> B)Se alterato rapporrto FLC alla diagnosi ( pazienti a rischio di sviluppare amiloidosi) -> ) Pro-bnp (danno cardiaco) 10)Proteinuria sulle 24 ore sempre (danno renale) C)Se la CM è costituita solo da catena leggera: ->

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50 OBBIETTIVI DEL PDTA L obiettivo principale è definire la frequenza e la modalità di sorveglianza delle MGUS Per stabilire la tempistica ottimale del monitoraggio delle MGUS è innanzitutto fondamentale determinare la classe di rischio di appartenenza e per tale scopo sono presenti linee guida in letteratura (Kyle et al, IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management Leukemia 2010) Tali linee guida sono state elaborate per l inquadramento e il follow-up delle MGUS in modo di selezionare il gruppo di persone per le quali potrebbe essere indicato un follow-up più intensivo I pazienti a minor rischio evolutivo potrebbero essere monitorati presso l Ambulatorio di MG

51 Obbiettivi del PDTA Il follow up a cura del Medico di Medicina Generale, risponde ai seguenti obiettivi generali e specifici 0 1. Creare maggiore collaborazione tra MMG e specialisti ospedalieri 2. Fornire vantaggi per la persona con MGUS che, essendo gestita dal MMG, non si sente ospedalizzato e perciò malato. 3. Basarsi sull elaborazione di adeguata informativa per le persone con MGUS che sottolinei l appropriatezza del progetto 4. Fornire gli strumenti per il riconoscimento precoce dell evoluzione in patologia oncoematologica (Mieloma, Amiloidosi, Linfoma ) 5. Ridurrre i tempi di attesa per le visite di controllo presso l Ambulatorio di Ematologia 6. possibile eventuale elaborazione di una analisi dei pazienti che hanno presentato una progressione di MGUS : attualmente presso gli Ambulatori di Ematologia dell Azienda Ospedaliera della Provincia Savona Presidio di Ponente, sono seguiti circa 150 persone con MGUS.

52 PDTA per il Follow-up delle MGUS In considerazione della bassa incidenza di evoluzione delle MGUS, in particolare di quelle a basso rischio, in neoplasie oncoematologiche, è ipotizzabile che sia il MMG ad eseguirne il follow-up, con la finalità di garantire un rapporto costi/benefici più accettabile per il paziente con MGUS e il SSN

53 1)DIAGNOSI E DETERMINAZIONE CLASSE DI RISCHIO 1) Il MMG che individua la presenza di MGUS a seguito di una elettroforesi serica suggestiva per tale diagnosi (richiesta per situazioni acute ovvero in occasione di riscontro ematochimico per altra causa), preliminarmente effettua ulteriori indagini per escludere patologie concomitanti 2) Il MMG richiede al paziente i seguenti accertamenti specifici: emocromo, immunofissazione, creatinina, calcemia, dosaggio e rapporto catene leggere kappa e lambda nel siero (FLC), esame urine basale per escludere proteinuria, Bence Jones 3) Il MMG redige una richiesta di PRIMA VISITA EMATOLOGICA 4) LO SPECIALISTA EMATOLOGO inquadra la MGUS in una delle 4 classi di rischio 5) LO SPECIALISTA EMATOLOGO definisce le modalità del successivo follow-up 6) Nel caso di un inquadramento della MGUS nella classe di rischio basso/intermedio-basso e presenta caratteristiche di stabilità, la gestione del follow up è a cura del MMG.

54 MONITORAGGIO DELLE MGUS in base alla presenza o meno dei 3 fattori di rischio citati prima, possiamo suddividere le MGUS in 4 categorie di pazienti che dovranno essere gestiti in maniera diversa, ma sempre in stretta coollaborazione con i MMG 1)Tipo di componente monoclonale: non IgG 2) Entità della componente monoclonale: > 1,5 gr/dl 3) Rapporto FLC anomalo ( < 0.26 o >1,65)

55 1)MGUS A BASSO RISCHIO Non presentano nessuno dei fattori di rischio Classico esempio: paziente con componente monoclonale IgGk, dosata di 1 gr/dl e con FLC ratio di 0,55 Il rischio di evoluzione a 20 anni è del 5% (quello reale, corretto per la mortalità per altre cause, è del 2%) SE Età< 75 ANNI: MONITORAGGIO ANNUALE PRESSO IL MMG SE Età > 75 ANNI: MONITORAGGIO ANNUALE/BIENNALE PRESSO IL MMG

56 2)MGUS A RISCHIO INTERMEDIO - BASSO Presentano 1 solo fattore di rischio: o il tipo di immunoglobulina, o la quantità di immunoglobulina o un rapporto anomalo FLC Rischio di evoluzione a 20 anni 21% ( corretto per le altre cause di morte: 10%) MONITORAGGIO SEMESTRALE PRESSO IL MMG

57 3)MGUS A RISCHIO INTERMEDIO-ALTO Presentano 2 fattori di rischio Il rischio di evoluzione a 20 anni è del 37% ( corretto per le altre cause di morte: 18%) Valutazione presso l Ambulatorio di Ematologia che deciderà sul successivo followup e sulla eventuale utilità di effettuare ulteriori approfondimenti diagnostici

58 4)MGUS AD ALTO RISCHIO Presentano tutti e 3 i fattori di rischio RAPPRESENTANNO CIRCA IL 5% DELLE MGUS La propbabilità di evoluzione è del 58% a 20 anni ( corretto per le altre cause di morte, del 27%) I pazienti dovranno essere gestiti direttamente dall Ambulatorio di Ematologia

59 Il Follow-up della MGUS a Basso Rischio Le attività poste in carico al MMG sono le seguenti 1) Controllo semestrale/ annuale di elettroforesi sierica, emocromo, creatinina, calcemia ed esame urine (se presente proteinuria approfondire con proteinuria delle 24 ore e Bence Jones) 2) Visita medica generale semestrale/annuale 3) Richiesta di Rivalutazione Specialistica Ematologica in caso di -incremento della componente monoclonale serica > 25% rispetto al controllo precedente -comparsa di citopenia all emocromo di una o più serie emopoietiche non attribuibili a sindromi carenziali o altre patologie acute o croniche -comparsa di altri segni laboratoristici o sintomi correlabili a progressione a malattia attiva (CRAB)

60 DEFINIZIONE DI PERCORSI FACILITATI PER LE PAZIENTI CON MGUS IN PROGRESSIONE Con l Ambulatorio di Ematologia si definiranno i percorsi per un accesso facilitato in caso di progressione dell MGUS per garantire tempestività di accesso Si elaborerà una informativa per i pazienti che necessitano di un accesso facilitato a visita ematologica per MGUS in progressione

61 IL PROGETTO OPERATIVO: TEMPI, AZIONI E RISULTATI ATTESI PER LA PRIMA ANNUALITA Sulla scorta dell esperienze di altre ASL/Regioni, si potrebbe prevedere una prima fase pilota della durata di anni uno nella quale si prevede di affidare ai MMG almeno 80 persone con MGUS a basso rischio. Le attività previste nella prima annualità potrebbero essere le seguenti Condivisione del PDTA con la Struttura Semplice di EMATOLOGIA Definizione di percorsi facilitati per le persone che a seguito del follow-up del MMG evidenzino segni di progressione e necessitino di rivalutazione oncoematologica Condivisione del PDTA e collaborazione fra i medici della S.S di Ematologia e MMG Incontro pubblico per presentazione del progetto ai MMG, Elaborazione di un documento informativo per il medico curante e per il paziente Definizione di un percorso formativo iniziale che poi sarà oggetto di ulteriori aggiornamenti in una logica di educazione medica continua. A seguito della definizione di tale progetto si dovrebbe organizzare il percorso formativo e la condivisione del PDTA.

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