AUTOIMMUNITA : CELIACHIA E TIROIDE

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1 AUTOIMMUNITA : CELIACHIA E TIROIDE Prof. Filippo De Luca UOC di Clinica Pediatrica Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche Ragusa, Aprile 2008 Tireopatie autoimmuni Tiroidite cronica linfocitaria (Hashimoto) Malattia di Graves-Basedow 1

2 CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO IN ETA PEDIATRICA La più frequente causa di gozzo e di ipotiroidismo in aree iodio-sufficienti Rara prima dei 5 anni Prevalenza generale % Picco di incidenza fra 10 e 18 anni Preponderanza netta nel sesso femminile Precedenti familiari di tireopatia nel 30 % dei casi Frequente associazione con altre malattie autoimmuni e/o cromosomopatie Frequenza della tiroidite di Hashimoto in sindromi ad essa associate Poliendocrinopatia autoimmune tipo I 10 % Poliendocrinopatia autoimmune tipo II 70 % Poliendocrinopatia autoimmune tipo III 100 % Sindrome di Turner 10 % Sindrome di Down % 2

3 Aspetti semeiologici della TCL all esordio Gozzo: - assente - da piccolo a grosso - flogosi circoscritta (nodulare) o diffusa - consistenza da molle a dura Funzionalità tiroidea - eutiroidismo - ipotiroidismo compensato - ipotiroidismo clinico - ipertiroidismo lieve e transitorio - ipertiroidismo durevole 3

4 Tiroidite di Hashimoto: diagnosi ecografica Grado 1: tiroide diffusamente ingrandita, normoecogena Grado 2: ghiandola normoecogena, con multipli focolai ipoecogeni Grado 3: ghiandola ingrandita con diffusa, ma moderata ipoecogenicità Grado 4: ghiandola ingrandita con diffusa e marcata ipoecogenicità Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14: Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14: Pattern ecografico Grado 1 (G 1) Grado 2 (G 2) Grado 3 (G 3) Grado 4 (G 4) Dimensioni del gozzo (gr) 27 p=ns 37 p< p< Anticorpi > % 62% 83% 75% Antimicrosomiali < % 25% 17% 17% 4

5 Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14: Pattern ecografico T4 ug/dl TSH uu/ml Ipotiroidismo (%) Ipotir. subclinico Eutiroidismo G1 8,8 2, G2 8, G3 6, G

6 Bradicardia, ipotermia all estremit estremità,, cute secca e ruvida Statura -2.4 DS Età ossea ritardata di 3 anni e mezzo QI 91 TSH 100 uu/ml T4 0.6 ug/ml T3 21 ng/dl MCHA 160 U/ml TGHA 93 U/ml 6

7 INDICAZIONI ALLA TERAPIA NEI BAMBINI CON HASHIMOTO Vanno trattati quelli con ipotiroidismo conclamato (TSH FT4 ) dose 2-4 µg/kg/die Vanno probabilmente trattati quelli con ipotiroidismo subclinico e gozzo E controverso se trattare quelli con gozzo eutiroideo Non vanno trattati quelli eutiroidei e senza gozzo Il trattamento va temporaneamente sospeso ad accrescimento ultimato Tiroidite di Hashimoto: prognosi 50% guarigione completa 25% diminuita riserva tiroidea 25% danno permanente con ipotiroidismo Il trattamento con LT4 non sembra aver influenzato il decorso dell HT Rallison et all Am J Med

8 RUOLO DIAGNOSTICO DEGLI ANTICORPI ANTI- TIROIDE La positività degli anticorpi anti-tiroidei tiroidei (TGHA) ed antiperossidasi (TPO) costituisce un indice molto sensibile ma poco specifico di tireopatia autoimmune (sia Hashimoto che Graves - Basedow) I TRAB costituiscono invece un test assai specifico per la diagnosi di Graves- Basedow INCIDENZA (%) DI ANTICORPI ANTI - TIROIDE IN DIVERSE MALATTIE DELLA TIROIDE Tiroidite di Hashimoto M. Di Graves Tiroidite subacuta Cancro della tiroide Popolazione normale Antitireoglobulina TGHA RIA De Groot et al (3 ed) 1995 Antimicrosomiali MCHA RIA

9 Malattia di Graves: epidemiologia e clinica La più frequente causa di tireotossicosi in età pediatrica Molto meno frequente dell Hashimoto ma molto più sintomatica Sintomi: manifestazioni ipertiroidee (perdita di peso, tremori, tachicardia, iperattività), gozzo, oftalmopatia Malattia di Graves: : diagnostica di laboratorio e strumentale Livelli di TSH quasi indosabili Livelli aumentati di FT4 e soprattutto FT3 Elevati livelli di TRABs nel 90% dei casi Quadro ecografico di disomogneità con zone ipoecogene alternate ad altre normoecogene 9

10 Con permesso Associazione Graves-celiachia Prevalenza di celiachia nella popolazione generale 0.9% Prevalenza nei pazienti con malattia di Graves 4-5% Tale associazione è giustificata dall aplotipo aplotipo HLA comune (DQ2-DQ8) DQ8) Associazione significativa anche fra Graves e Dermatite erpetiforme Ch ng et al, Clin Endoc 62:303,

11 Il 15% dei pazienti con Hashimoto sono positivi a screening per celiachia Il 20% dei celiaci sono positivi a screening per Hashimoto Entrambi questi screening sono raccomandati Hadithi et al, World J Gastroenterol 21:1715, 2007 Associazione Hashimoto- celiachia Associazione Hashimoto- celiachia in casistiche italiane Screening per celiachia positivo nel 5.4% dei pazienti con Hashimoto in casistiche nord-italiane Screening positivo nel 3-5% 3 dei pazienti con Hashimoto in casistiche centro-italiane Spadaccino et al, Autoimmunity 41:116,2008 Volta et al, Digestion 64:61,2001 Cuoco et al, Ital J Gastroenterol Hepatol 31:283,

12 Prevalenza di tireopatia autoimmune in soggetti celiaci % 13.90% 14.4% % 8,75 % Collin Counsell Hakanen Ventura Studio ME 2 0 Associazione celiachia tireopatie autoimmuni in una recente Review La prevalenza di celiachia nelle tireopatie autoimmuni oscilla nelle diverse casistiche fra il 2 ed il 5% (1-19% 19% nei T1-diabetici Viceversa vi è anche un aumentata prevalenza di tireopatie autoimmuni nella celiachia Fra le malattie autoimmuni quella più strettamente associata con la celiachia è il Crohn (19%) Secondo alcuni studi non confermati la dieta senza glutine si accompagnerebbe a diminuzione degli anticorpi anti-tiroide tiroide e comunque migliora l assorbimento della tiroxina Ch ng et al, Clin Med Res 3:184,

13 Espressione clinica dell associazione celiachia-hashimoto La celiachia diagnosticata mediante screening in soggetti con tireopatie autoimmuni è generalmente asintomatica o oligosintomatica Le tireopatie autoimmuni diagnosticate mediante screening in celiaci si accompagnano per lo più ad eutiroidismo clinico o ipotiroidismo sub-clinico e la positività degli anticorpi anti-tiroidei tiroidei può essere l unica l espressione di essa Caso clinico 1 Associazione multipla in Sindrome di Down A 10 anni Artrite reumatoide (sali d oro d + metotrexate + fisioterapia) A 12 anni DMT1 (insulino-terapia) A 16 anni Malattia celiaca (dieta priva di glutine) A 21 anni Tiroidite di Hashimoto (L-tiroxina( tiroxina) A 28 anni (luglio 2007) Malattia di Graves (sospende L-tiroxina e inizia Tapazole) HLA: A2 B8 CW6-DR1 DQ2-DR3 DR3 DQ5 13

14 Prevalenza della tiroidite autoimmune 1 2 : 100 popolazione generale 4 6 : 100 nei bambini con DMT : 100 negli adulti con DMT1 (Vondra K et al: DMEV 5: 78-84, 2002) PREVALENZA DI TIROIDITE AUTOIMMUNE NEI GIOVANI CON DMT1 SEGUITI NEL NOSTRO CENTRO Prevalenza di tiroidite (%) ,09 8,16 7,27 Totali Maschi Femmine Nr casi tiroidite Nr diabetici

15 Caso clinico 2 Associazione tireopatia autoimmune - diabete tipo 1 in Sindrome di Turner Età: : 30 anni e 5/12 Sindrome di Turner con mosaicismo 46XX/45X0 1999: diagnosi di Tiroidite cronica linfocitaria avvia terapia con L-tiroxina alla dose di 100 mcg/die 2004: diagnosi di diabete tipo 1 : 1 insulino terapia (1 U/kg/die) Luglio 2005: tachicardia, sudorazione, tremori fini alle estremità,, calo ponderale (2 Kg/1 mese) ESAMI DI LABORATORIO FT pm/l TSH < µui/ml TRAB 15 UI/l (vn( <1) Sospensione della terapia con L-L tiroxina Eco- tiroide: tiroide di dimensioni aumentate. Nel lobo sn sono identificabili 2 formazioni nodulari solide, disomogeneamente iperecogene,, del diametro max di 12 e 6 mm 15

16 Caso clinico 3 Associazione Graves DMT1 in Sindrome di Down A 2.3 anni perdita di peso + tachicardia sinusale malattia di Graves (confermata da test tiroidei e positività dei TRAB) A 3.3 anni poliuria e polidipsia DMT1 e inizio insulino-terapia A 4.5 anni non altre malattie autoimmuni Insorgenza dopo la diagnosi di diabete (anni) Età all insorgenza (anni) TIROIDITE AUTOIMMUNE anni (range 0,1-9,72) (range ) MALATTIA CELIACA anni (range ) 10.16) (range ) 22.56) TAB. I 16

17 Prevalenza della celiachia 1 : (2007) Popolazione generale 4-9 : 100 Diabetici di tipo 1 (Pediatrics 109: , 2002) Prevalenza di celiachia (%) PREVALENZA DI CELIACHIA NEI GIOVANI CON DMT1 SEGUITI NEL NOSTRO CENTRO ,43 4 4,92 Totali Maschi Femmine Nr casi celiachia Nr diabetici

18 DIABETE MELLITO TIPO 1 E CELIACHIA Molti di questi pazienti sono asintomatici o hanno sintomi atipici, rilevati retrospettivamente oppure durante le indagini laboratoristiche di screening eseguite routinariamente a cadenza annuale nei soggetti con DMT1. Solo occasionalmente la malattia celiaca precede l esordio del diabete, poiché nella maggioranza dei casi il sospetto diagnostico viene posto solo successivamente, talvolta anche anni dopo. Molto frequentemente i bambini con diabete non manifestano segni clinici suggestivi di malattia celiaca, oppure presentano sintomi non caratteristici solo della celiachia (per esempio: bassa statura, pubertà ritardata, stomatite aftosa ricorrente, anemia, ipertransaminasemia). DIABETE MELLITO TIPO 1 E CELIACHIA Fattori di rischio genetico comuni, quali un background genetico simile e un'associazione con aplotipi HLA del complesso maggiore di istocompatibilità, possono essere associati con il DMT1 e la malattia celiaca. L HLA a più alto rischio per il DMT1, secondo alcuni autori, è il DR3-DQ2, DR4-DQ8. I soggetti che esprimono questo genotipo hanno un 5% di rischio per il DMT1 prima dei 15 anni di vita (J Clin Endocrinol Metab 89: , 2004). DR3-DQ2 mostra una forte associazione con la malattia celiaca; l omozigosi del DR3-DQ2 in una popolazione di soggetti con DMT1 porta a un rischio del 33% di positività degli anticorpi anti transglutaminasi. 18

19 Conclusioni La più frequente malattia autoimmune associata al DMT1 è la tiroidite di Hashimoto (9-10%) seguita dalla celiachia (4-5%) e a grande distanza da altre Le malattie autoimmuni associate per lo più seguono l esordio l del DMT1, ma possono anche precederlo Il rischio di associazione morbosa autoimmune aumenta nelle cromosomopatie ed in particolare nella sindrome di Down Tale rischio è anche condizionato dalla familiarità per autoimmunità e dall aplotipo aplotipo HLA 19

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