Virologia. Cenni di Epidemiologia

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1 Virologia Cenni di Epidemiologia

2 Studio dell insorgenza e della distribuzione delle malattie in una popolazione Analisi dei fattori associati alla malattia Causa (predittore di malattia) Conseguenza Conseguenze di altri fattori Analisi delle vie di trasmissione Interumana (es. cytomegalovirus) Con più ospiti animali (es. rabbia, febbre gialla)

3 Tempistica della raccolta dati Studio prospettico I dati raccolti sono generati dall inizio dello studio in poi Studio retrospettivo I dati raccolti sono del passato, già disponibili all inizio dello studio Tempistica di osservazione Studio longitudinale Misurazione di una o più variabili e del possibile effetto nel corso del tempo Studio trasversale Misurazione della/e variabile/i in un solo momento temporale (snapshot)

4 Studio osservazionale. Non c è intervento da parte del ricercatore, si osserva solo ciò che succede o è successo. Descrittivo. Solo misurazione di singole variabili. Analitico. Si analizzano relazioni fra variabili. Ecologico o di correlazione Trasversale (prevalenza) Caso-controllo Coorte Studio sperimentale. Si cerca di alterare l incidenza o il decorso di una malattia mediante un intervento attivo. Trial clinico Trial su campo

5 Studio descrittivo Tasso di mortalità della madre al parto in Svezia

6 Studio osservazionale analitico ecologico (di correlazione) Valuto l ipotesi dell associazione fra una o più variabili (esposizione) e una condizione ben definita (outcome) Ricerca di una nuova ipotesi o conferma/smentita di un ipotesi da verificare

7 Studio osservazionale analitico di correlazione Tasso di infezione da HBV e anni di attività nei dentisti giapponesi

8 Studio osservazionale analitico di correlazione Numero di decessi a Parigi durante l ondata di calore del 2003

9 Studio osservazionale trasversale Valuta la diversa prevalenza di una variabile in due o più gruppi in un dato momento temporale Esposizione ed effetto sono misurati nello stesso momento ma può non essere facile stabilire I rapporti di causa-effetto In alcuni casi non è possibile stabilire se la presunta causa precede temporalmente l effetto In una nuova epidemia è il tipo di studio più immediato da eseguire per stabilire la possibile fonte di infezione

10 Sieroprevalenza dell infezione da HSV-2 in relazione alla razza e alla fascia di età (CDC 2010)

11 Studio caso-controllo Confronta la popolazione affetta dalla malattia con una popolazione di controllo, non affetta ma con le altre caratteristiche più possibile corrispondenti a quelle della popolazione affetta La selezione si basa quindi sulla malattia, non sull esposizione al/ai fattori di cui si vuole studiare l effetto E uno studio longitudinale, con le variabili misurate prima dell evento che diversifica i due gruppi In genere è uno studio retrospettivo, l evento è già avvenuto

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13 Studio di coorte Studio longitudinale che inizia con la definizione di un gruppo sano e prosegue con la categorizzazione in sani e malati nel prosieguo (follow-up) Si valuta l effetto di una o più variabili nel condizionare l esito sano/malato (outcome) Può essere prospettico o retrospettivo

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15 CAVEAT generale nella valutazione del ruolo di una variabile: la correlazione individuata fra variabile (esposizione) e condizione (outcome) può esprimere: Causa Conseguenza Associazione come conseguenza di altro fattore non considerato (fattore confondente)

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17 esposizione outcome

18 Es. CAVEAT: Infezioni virali e carcinoma cervicale HSV (virus dell Herpes simplex) Altamente prevalente nelle pazienti con carcinoma cervicale Attività trasformante in alcuni sistemi in vitro HSV Persistenza e trasformazione Carcinoma

19 Es. CAVEAT: Infezioni virali e carcinoma cervicale HPV (Papillomavirus umano) Altamente prevalente nelle pazienti con carcinoma cervicale Attività trasformante in vitro HPV Persistenza e trasformazione Carcinoma

20 Es. CAVEAT: Infezioni virali e carcinoma cervicale Esposizione per via sessuale (numero di partner) HSV Persistenza Carcinoma HPV Persistenza e trasformazione Carcinoma

21 Studio sperimentale: Trial clinico Si valuta l impatto di un intervento sanitario sulla popolazione affetta, in genere in confronto ad un altro tipo di intervento (es. confronto fra una nuova terapia e lo standard of care) La forma più rigorosa è il trial: Randomizzato L inclusione di un paziente in uno specifico gruppo è casuale In doppio cieco Né pazienti né sperimentatori sanno quale trattamento è somministrato ad uno specifico paziente Controllato con placebo Si utilizza un gruppo di confronto che assume trattamento apparentemente identico a quello sperimentale, ma senza principio attivo

22 Tipologie di trial clinico Fase 0 Persone sane, dosi subterapeutiche, studio di farmacocinetica. Fase I Persone sane, pochi soggetti, definizione della dose tollerata. Fase II Persone malate, non molti soggetti, prima valutazione di efficacia (spesso associata a dose-finding). In alcuni casi si adopera già un confronto con lo standard of care come in fase III ma i pazienti sono pochi, seguiti in centri di eccellenza. Fase III Persone malate in numero elevato, valutazione di efficacia comparata allo standard of care, molti centri coinvolti (studio registrativo). Fase IV Studio post-marketing, in genere valuta aspetti di farmacovigilanza o di variazione di posologia o di impiego su popolazioni specifiche.

23 Trial clinico Trial di fase II dose-finding del farmaco Dolutegravir

24 Viral Load from Baseline (log 10 c/ml) Trial clinico Trial di fase II dose-finding del farmaco GS-7340 Treatment (10 pts/arm) Mean ΔVL Day 14 [log 10 c/ml] p-value of mean ΔVL vs. TDF 300 mg TDF 300 mg (standard of care) GS mg GS mg Day 21 28

25 Percent of Patients with HIV RNA <50 Copies/mL Trial clinico Il trial di fase III STARTMRK Standard of care Trattamento sperimentale Raltegravir group Efavirenz group Δ (RAL-EFV) [95% CI] = +7.3 [-0.2, +14.7] Non-Inferiority P-Value < Number of Contributing Patients Weeks

26 Studio sperimentale: Trial su campo Si valuta l impatto di un intervento sanitario sulla popolazione sana (es. prevenzione dell infezione tramite un nuovo vaccino)

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28 Il trial su campo del vaccino anti-hiv RV144

29 Punti chiave del disegno dello studio Definizione di caso (es. test HBV positivo) Definizione di esposizione (es. dentista) Criteri di inclusione (es. dentisti con almeno X pazienti l anno e che eseguono gli interventi Y e Z)

30 Relative risk (RR) e Odds ratio (OR) RR e OR sono due misure di associazione fra due eventi categorici (vero/falso, si/no, vivo/morto, infetto/non infetto) Es. associazione fra variabile/esposizione e malattia (tipo fumo e cancro del polmone)

31 VARIABILE Relative risk (RR) e Odds ratio (OR) Il disastro del Titanic OUTCOME Alive Dead Total Female Male Total ,313 Both the odds ratio and the relative risk compare the likelihood of an event between two groups. OR: relative odds of death in each group. For females, the odds were exactly 2 to 1 against dying (154/308=0.5). For males, the odds were almost 5 to 1 in favor of death (709/142=4.993). The odds ratio is (4.993/0.5). There is a ten fold greater odds of death for males than for females. RR: probability of death in each group. For females, the probability of death is 33% (154/462=0.3333). For males, the probability is 83% (709/851=0.8331). The relative risk of death is 2.5 (0.8331/0.3333). There is a 2.5 greater probability of death for males than for females.

32 Relative risk (RR) e Odds ratio (OR) OR e RR si calcolano sempre con i Ioro intervalli di confidenza (95% CI) L associazione fra variabile e outcome è positiva per valori >1 e negativa per valori <1 L associazione è significativa solo se l intervallo di confidenza non comprende il valore 1

33 Odds ratio e relative risk

34 Epidemia Diffusione della infezione/malattia ad un numero elevato di individui in una area geografica Endemia Permanenza di una infezione/malattia a frequenza costante in una area geografica Pandemia Diffusione della infezione/malattia ad un numero molto elevato di individui in tutte le aree geografiche

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37 Il picco A è un epidemia, il picco B non lo è Se le frequenze di malattia hanno distribuzione normale (gaussiana) considero epidemia quando la frequenza è superiore alla frequenza media sommata di due deviazioni standard

38 Tempo fra acquisizione dell infezione e comparsa sintomi Tempo fra acquisizione dell infezione e capacità di trasmettere l infezione Fase importante per la diffusione dell infezione

39 Tempo di incubazione in alcune malattie virali/prioniche

40 Infezione acuta Breve durata, esordio spesso rapido (es. raffreddore) Risoluzione (es. influenza) o eliminazione dell ospite (es. ebola) Il virus non persiste nell ospite L ospite che risolve l infezione conserva in genere immunità, almeno nei confronti della variante infettante Infezione cronica Durata lunga, cronicizzazione (es. HSV, CMV, HIV) Il virus persiste nell ospite in forma latente o attiva (infezione persistente) o alternando fasi di latenza e di attività (es. HSV) Anche l infezione cronica ha una fase acuta (infezione primaria) definita dal momento di acquisizione (es. infezione acuta da HIV)

41 Contatto con agente infettivo Infezione Nessuna infezione Fase acuta Guarigione Fase cronica

42 Infezione acuta da HIV Primo contatto con HIV (acquisizione infezione) Può essere senza sintomi Sintomi in genere non specifici Raramente esorta il medico generico a richiedere il test HIV

43 Prevalenza di una infezione/malattia I casi esistenti in una popolazione in un dato momento Quantifica il livello totale di infezione (casi nuovi più casi precedenti in vita) Es. l infezione da HIV ha oggi prevalenza circa 0.3% in Italia perché ~ infetti su ~ di abitanti Incidenza di una infezione/malattia I nuovi casi insorti in una popolazione in un dato periodo Quantifica l andamento dinamico dell infezione Es. nel 2010 l incidenza dell infezione da HIV in Italia è stata di 5.5 casi per abitanti

44 Prevalenza e incidenza

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47 Computation of incidence rate and prevalence ratio. The shaded area defines a population and a time frame that can be expressed as person-time units. Cases of disease are indicated by circles (placed according to the date of their onset) and arrows for duration of illness. Blue circles would be counted for computation of incidence, whereas gray circles would be excluded because they had onset outside the designated time frame or were resident outside the population boundaries. Incidence equals the number of cases divided by population-time units. Prevalence would be determined by a single vertical line across the hatched area: cases active at that time point would be divided by the size of the population to compute the prevalence ratio.

48 Prevalenza soggetto J 9I H8 G7 F6 E5 D4 C3 B2 A1 0 giorno di osservazione Per calcolare la prevalenza al giorno 2, devo contare i malati presenti nel giorno 2 (A, D, F, I) e rapportarli alla popolazione presente lo stesso giorno (9 persone in tutto, perché C è scomparso dalla osservazione dopo il giorno 1 e non viene contato né al numeratore né al denominatore) La prevalenza al giorno 2 è quindi: Prevalenza = 4/9 = 0.44 (44%)

49 Fattori che condizionano la prevalenza

50 Incidenza soggetto J 9I H8 G7 F6 E5 D4 C3 B2 A1 0 giorno di osservazione Per calcolare l incidenza nel periodo di tempo che va da 2 a 4: in questo intervallo le persone G e I si ammalano ex novo, mentre A, C, D e F erano già malate prima del giorno 2 (e non sono contate) e B, E, H, J non si ammalano nel periodo da 2 a 4: il numero totale di casi incidenti è 2. Il tassodi incidenza è calcolato come numero di casi incidenti sul totale dei giorni di esposizione a rischio Incidenza = 2/9 = 0.22 (22%)

51 Incidenza e tempo di osservazione L incidenza della malattia è data dal numero dei casi (3) nel periodo dei 7 anni di osservazione ma devo considerare le lunghezze dei periodi a rischio (33 anni-persona) Normalizzato a 100 anni-persona ho: 9.1 casi / 100 annipersona

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53 Attack "Rate": The proportion of susceptible individuals exposed to a specific risk factor in a disease outbreak that become cases. For an infectious risk factor, the attack rate is the number of secondary cases occurring within the accepted incubation period divided by the number of susceptible individuals in a closed group exposed to the primary (index) case.

54 Mortalità L incidenza di decessi dovuti a una malattia/infezione Morbilità L incidenza di malattia dovuta ad una potenziale causa (infezione)

55 Contatto con agente infettivo Infezione Nessuna infezione Morbilità Nessuna malattia Malattia Mortalità Guarigione Cronicizzazione e sopravvivenza Morte

56 Variazioni della mortalità per malattie infettive in USA