Criteri di allocazione dei graft per i pazienti HCV-positivi: il MELD è sufficiente?

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1 dei graft per i pazienti HCV-positivi: il MELD 4/2006 RIASSUNTO La malattia HCV-correlata ha come suoi caratteri distintivi la pressoché universale infezione del graft trapiantato da parte del virus HCV e la progressione fibrotica della recidiva HCV-correlata post-trapianto, significativamente influenzata dall età del donatore e dalle caratteristiche di marginalità del graft. Le modalità per ottenere il massimo risultato dal trapianto epatico per epatopatia HCV-correlata possono essere: 1) non allocare organi troppo anziani o fortemente steatosici a riceventi HCV- positivi, senza seguire quindi il solo criterio di gravità del ricevente (MELD) nell assegnazione degli organi, ma piuttosto privilegiando il matching donatore-ricevente; 2) promuovere la sperimentazione di nuovi protocolli di terapia anti-virale pre-trapianto epatico, seguendo l esempio dato dall infezione HBV, in modo da ridurre l incidenza e la gravità dell infezione del graft da parte del virus HCV. Riteniamo che il MELD abbia notevole importanza per stabilire la gravità delle condizioni cliniche e per definire una soglia al di sotto della quale l immissione in lista di attesa è controproducente per il paziente stesso. Considerata, però, la percentuale di organi marginali per età o steatosi ed il fatto che i pazienti HCV-positivi costituiscono ormai il 50% dei riceventi, riteniamo che un sistema di allocazione basato esclusivamente sulla gravità delle condizioni cliniche sia inevitabilmente destinato a risultati peggiori rispetto a schemi decisionali più flessibili, che permettano di ottimizzare il match donatore-ricevente. Mauro Salizzoni Renato Romagnoli Alessandro Franchello Francesco Lupo Centro Trapianto di Fegato, Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista, Torino Parole chiave Trapianto di fegato, MELD, HCV, cirrosi, criteri di allocazione, terapie antivirali. Graft allocation for HCV-positive recipients: is MELD enough? SUMMARY The features peculiar to HCV-related disease are infection of the graft by the virus and progression of fibrosis of recurrent disease after liver transplantation (LT), which is in turn affected by the donor age and graft marginality. Thus, the strategies to achieve optimal results in LT for HCV-related disease may consist of: 1) avoiding allocation of elderly or steatotic grafts to HCV-positive recipients by granting priority to the donorrecipient matching rather than simple adherence to the model for end-stage liver disease (MELD) used to score the severity of the recipient; 2) promoting investigation of new protocols of antiviral therapy and their application before LT, as in the setting of HBV infection, in order to reduce the incidence and the aggressiveness of recurrent HCV disease. Based on our experience, we believe that the MELD scoring system is crucial to more objective definition of the clinical conditions of LT candidates and should be used as a threshold for patient waitlisting. On the other hand, due to the current number of marginal grafts either for age or steatosis, and based on the fact that about 50% of LT recipients are HCV-positive, we are convinced that a graft allocation system based simply on the severity of patients clinical conditions may yield worse results vs. a more flexible algorithm granting priority to the donor-recipient matching and accounting for all the variables correlated to the outcome of LT. Key words Liver transplantation, MELD, HCV, cirrhosis, allocation criteria, antiviral treatment. 193

2 Introduzione Il sistema MELD (model for end-stage liver disease) è ormai stato ampiamente validato come accurato predittore di mortalità dei pazienti in lista di attesa di trapianto di fegato (liver transplantation, LT) 1-3, anche se alcuni autori hanno evidenziato che quando questo score viene considerato in relazione all outcome post-trapianto la sua accuratezza si riduce decisamente 4,5. Merion ha recentemente dimostrato che in pazienti con MELD eccessivamente basso (inferiore a 15) il LT determina un maggiore rischio di morte ad un anno rispetto alla malattia di base 6, sottolineando, in tal modo, che l aspetto importante che deriva dalla considerazione del MELD è soprattutto quello di evitare di inserire in lista, e quindi trapiantare, pazienti in condizioni cliniche non eccessivamente compromesse. Il MELD deve essere pertanto considerato un ottimo indicatore di emergency, ossia di necessità di LT per pazienti con insufficienza epatica terminale, siano essi HCV-positivi o HCV-negativi. Se si focalizza, poi, l attenzione sui riceventi HCV-positivi, Onaca ha evidenziato come l outcome di questi pazienti trapiantati con MELD superiore a 25 sia significativamente peggiore di quello dei pazienti con MELD inferiore a Trapiantare pazienti HCV-positivi con MELD più elevato comporta, quindi, una riduzione della mortalità in lista, ma determina al tempo stesso un peggioramento dei risultati posttrapianto e un incremento dei costi ospedalieri. L analisi di questi dati ha consentito allo stesso autore di evincere alcune importanti considerazioni: l implementazione di un sistema di allocazione degli organi basato esclusivamente sulla gravità del MELD è probabilmente alla base dei cattivi risultati descritti negli ultimi anni per i pazienti HCV-positivi; per i pazienti HCV-positivi il MELD dovrebbe essere corretto mediante un fattore di conversione, così come attualmente accade per i pazienti in lista di attesa portatori di epatocarcinoma (hepatocellular carcinoma, HCC); i pazienti HCV-positivi in attesa di trapianto con MELD superiore a 25 potrebbero essere sospesi dalla lista attiva per eccessiva gravità. Per quanto riguarda invece gli indicatori di outcome del LT, in questi anni si sono delineati vari fattori che influenzano peculiarmente la sopravvivenza post-trapianto dei pazienti HCV-positivi. Tali fattori sono legati non solo allo stato del candidato prima del trapianto (esemplificato dal MELD), ma anche e soprattutto alle caratteristiche del donatore (età) e del graft (steatosi) e alle modalità di esecuzione del trapianto stesso (tempo di ischemia totale e calda). Nella nostra esperienza 8,9 la steatosi macrovescicolare >15% e l età del donatore >65 anni rappresentano il cut-off che identifica il graft marginale, ma soprattutto l associazione di tali fattori di rischio determina un ulteriore peggioramento dell outcome, in particolar modo nel caso di riceventi HCV-positivi e/o in condizioni cliniche 194

3 fortemente compromesse. Anche Briceno ha descritto un esperienza analoga relativa all assegnazione dei fegati steatosici, evidenziando come la sopravvivenza del paziente e del graft si riducevano al crescere del MELD, e sottolineando come i pazienti con MELD superiore a 30 erano fortemente penalizzati dall utilizzo di organi steatosici 10. È solo quindi da un corretto equilibrio tra emergency ed outcome che emerge una vera utility, cioè l ottimizzazione dell utilizzo di una risorsa limitata quale è il pool degli organi per LT. L algoritmo di allocazione Questo tipo di approccio è di cruciale importanza quando si parla di pazienti HCV- positivi, dato che la malattia HCV-correlata ha a tutt oggi come suoi caratteri distintivi: la pressoché universale infezione del graft trapiantato da parte del virus HCV; la progressione fibrotica della malattia epatica recidiva HCV-correlata post-trapianto epatico, significativamente influenzata dall età del donatore e dalle caratteristiche di marginalità del graft. Ne discende che le modalità per ottenere la massima utility dal LT per epatopatia HCV-correlata possono essere: non allocare organi troppo anziani o fortemente steatosici a riceventi HCV- positivi, senza seguire quindi il solo criterio di gravità del ricevente (MELD) nell assegnazione degli organi, ma piuttosto privilegiando il matching donatore-ricevente; promuovere la sperimentazione di nuovi protocolli di terapia antivirale pre-trapianto, seguendo l esempio dato dall infezione HBV, in modo da ridurre l incidenza e la gravità dell infezione del graft da parte del virus HCV. Per quanto riguarda la prima modalità, questa rientra nel più vasto ambito dei criteri di allocazione dei graft epatici oggi disponibili. Una flow chart comprensiva di tutte le variabili che bisogna tenere in considerazione quando si assegna un organo è necessariamente complessa. Qui di seguito sono esposte schematicamente le lineeguida in uso nel nostro Centro. Il nostro attuale atteggiamento prevede modalità di assegnazione che variano a seconda del tipo di organo disponibile (ottimale o marginale). In caso di disponibilità di organo ottimale (figura 1), l allocazione viene effettuata considerando nell ordine la compatibilità di gruppo, l età e le dimensioni del donatore, e le condizioni cliniche del ricevente; in tal caso la priorità viene assegnata al paziente con MELD più elevato; a parità di condizioni cliniche viene considerata la data di inserimento in lista. Viene inoltre considerata la possibilità che problemi organizzativi intercorrenti (difficoltà al reperimento di sangue, difficoltà nel reperimento di posti letto in rianimazione determinata dalla necessità di effettuare diversi trapianti nello stesso 195

4 Disponibilità d organo ottimale Gruppo sanguigno compatibile Età donatore sovrapponibile Condizioni cliniche del ricevente (MELD elevato) Epatite fulminante Problemi organizzativi: - reperimento sangue - disponibilità posti letto Rianimazione - più trapianti nello stesso giorno, ecc. Figura 1. Algoritmo assegnazione d organo di qualità ottimale. giorno) possano diventare prioritari nella scala decisionale rispetto alla gravità delle condizioni cliniche del ricevente. In caso di disponibilità di organo marginale, vanno distinte a nostro giudizio la marginalità per steatosi o età avanzata del donatore rispetto a quella derivante da patologie associate (quali PSA elevato, infezioni, gammopatia monoclonale) o da positività sierologiche (positività HCV o HBV) del donatore. Un fegato steatosico, considerato il gruppo compatibile e le dimensioni adeguate, dovrebbe essere assegnato a riceventi con MELD intermedio (15 25) o con HCC in progressione, e possibilmente HCV-negativi. Anche un fegato da donatore di età avanzata, considerato il gruppo compatibile, le dimensioni e l età adeguata del ricevente, andrebbe assegnato a pazienti in condizioni cliniche non eccessivamente compromesse (MELD 15 25) e possibilmente HCV-negativi (figura 2). In caso di organi considerati marginali per patologie associate del donatore, quali per esempio PSA elevato, infezioni, gammopatia monoclonale, dopo la considerazione del gruppo sanguigno e delle dimensioni adeguate, diventa prioritaria la considerazione della gra- 196

5 vità delle condizioni cliniche del ricevente o la presenza di HCC in rapida progressione (figura 3). In caso di positività sierologica del donatore (HCV od HBV positività), dopo la considerazione del gruppo sanguigno compatibile viene valutata la patologia di base del ricevente (HCV-positività e genotipo 1 in caso di donatore HCV-positivo; HBV-positività in caso di donatore positivo per anticorpi anti-core o positivo per antigene HBs). Per la scelta del ricevente HBV-positivo viene data priorità al MELD elevato e/o all evidenza di HCC in rapida progressione; i riceventi HCV-positivi vengono invece selezionati sulla base di condizioni cliniche non eccessivamente compromesse (MELD intermedio) e/o dell evidenza di HCC in rapida evoluzione (figura 3). Data la dimostrazione della possibilità di switch al genotipo del donatore nel post-trapianto, e non potendo conoscere prima dell accoppiamento il genotipo del donatore, sarebbe preferibile in linea teorica far ricadere la scelta su riceventi con genotipo 1, che è stato ampiamente dimostrato essere quello più sfavorevole. In tal caso infatti si potrebbe rendere possibile un eventuale switch da genotipo 1 a genotipo 2 (più favore- Figura 2. Algoritmo assegnazione d organo marginale. Disponibilità d organo marginale Steatosi Età avanzata Gruppo compatibile Gruppo compatibile Condizioni cliniche del ricevente: - MELD intermedio - HCC in progressione Patologia di base ricevente. Possibilmente no HCV Età ricevente adeguata Condizioni cliniche del ricevente: - MELD intermedio - HCC in progressione Patologia di base ricevente. Possibilmente no HCV 197

6 vole) 11 ; se la scelta cadesse invece su un ricevente con genotipo 2, si potrebbe determinare lo switch al genotipo 1, con minore possibilità di risposta alla terapia in caso di recidiva epatitica post-trapianto. In sintesi, in base alla nostra esperienza, riteniamo che il MELD abbia notevole importanza per stabilire obiettivamente la gravità delle condizioni cliniche e per definire una soglia al di sotto della quale l immissione in lista di attesa per trapianto di fegato è controproducente per il paziente stesso. Considerata, però, la notevole percentuale di organi marginali per età o steatosi e considerato il fatto che i pazienti HCV-positivi costituiscono ormai il 50% della globalità dei riceventi, riteniamo che un sistema di allocazione degli organi basato esclusivamente sulla gravità delle condizioni cliniche sia inevitabilmente destinato a risultati peggiori rispetto a schemi decisionali più flessibili che permettano di ottimizzare il match donatore-ricevente grazie alla considerazione anche di altre variabili significativamente correlate all outcome del trapianto. Figura 3. Algoritmo assegnazione d organo marginale. Disponibilità d organo marginale Patologie associate del donatore (PSA elevato, gammopatia monoclonale, infezioni) Positività sierologica del donatore Gruppo compatibile Gruppo compatibile Patologia di base ricevente: - HCV con HCV (possibilmente genotipo 1) - HBV con HBV Condizioni cliniche del ricevente: - MELD elevato - HCC in rapida progressione Età ricevente sovrapponibile Condizioni cliniche ricevente: - MELD elevato se HBV - MELD intermedio se HCV 198

7 Le strategie per il miglioramento dei risultati Per quanto riguarda, invece, le strategie volte a ridurre l incidenza e la gravità dell infezione dell organo trapiantato, la malattia HCV-correlata si è dimostrata sinora estremamente ribelle ai tentativi fatti con terapie antivirali pre-trapianto, sia in termini di tolleranza da parte del paziente sia in termini di efficacia. Infatti, con i farmaci attualmente disponibili (interferone e ribavirina), solo poco più della metà dei pazienti in lista d attesa per LT è candidabile ad un trattamento teso ad ottenere l eradicazione del virus e la prevenzione della recidiva di malattia post-trapianto. Le più frequenti cause di esclusione dalla terapia antivirale nei pazienti con epatopatia avanzata sono: severa piastrinopenia e/o leucopenia e/o anemia, encefalopatia epatica ricorrente, insufficienza renale. Un deterioramento della funzione epatica con possibilità di grave scompenso e l occorrenza di infezioni batteriche sono le complicazioni più minacciose riportate durante trattamento in pazienti cirrotici in lista d attesa per LT. Solo pochi studi 12,13 hanno analizzato l efficacia della terapia antivirale in pazienti HCV-positivi in attesa di trapianto. Con gli attuali farmaci, l eradicazione del virus è stata ottenuta in non più di un terzo dei pazienti trattati, con una risposta virologica sostenuta post-trapianto in circa il 20% dei casi. Come prevedibile, i pazienti infettati da virus HCV non di genotipo 1 hanno dimostrato una probabilità di risposta alla terapia significativamente più alta. Corollario a quanto sopra esposto è che se l azzeramento o la netta riduzione della viremia HCV è l obiettivo della terapia antivirale pretrapianto, i pazienti nei quali l obiettivo viene raggiunto dovrebbero in qualche modo beneficiare di una priorità in lista d attesa, dato che sono i candidati nei quali si prospetta il miglior esito del trapianto. Ecco un altro elemento da tener presente quando si parla di allocazione di organi in riceventi HCV-positivi. Inevitabilmente gli attuali criteri di allocazione di organi nei pazienti HCV-positivi si modificheranno in futuro, dato che sono già aperte nuove prospettive di sperimentazione clinica volte a migliorare i risultati nei pazienti trapiantati per cirrosi HCV correlata. Queste sono rappresentate principalmente da: ricerca di nuovi farmaci antivirali: i farmaci idealmente necessari devono essere ben tollerati da pazienti con malattia epatica avanzata ed essere potenti, cioè capaci di ridurre la viremia HCV in tempi brevi, indipendentemente dal genotipo virale; i più promettenti sembrano essere gli inibitori della serina proteasi del virus HCV, che sono somministrabili per via orale e sono attualmente in fase di studio 14 ; la possibilità di programmare il LT con l opzione del donatore vivente: il trapianto viene pertanto eseguito nel momento in cui la viremia HCV si sia opportunamente abbassata o azzerata grazie alle terapie antivirali. È in corso di esecuzione negli Stati Uniti uno studio collaborativo coinvolgente 9 dei maggiori centri di LT e focalizzato 199

8 proprio su questo punto (A2ALL Adult to Adult Living donor Liver). Sulla base dei dati della letteratura 12,13, i migliori candidati per questo tipo di approccio sono i pazienti affetti da cirrosi in buon compenso complicata da HCC, infettati da virus di genotipo non 1 oppure di genotipo 1 con bassa carica virale, nei quali l indicazione e l urgenza del trapianto sono date dalla neoplasia e nei quali una terapia antivirale che utilizzi dosi massimali di interferone e ribavirina ha le massime probabilità di essere tollerata e di essere efficace. BIBLIOGRAFIA 1. Olthoff KM, Brown RS, Demonico FL, et al. Summary report of a National Conference: evolving concepts in liver allocation in the MELD and PELD era. Liver Transpl 2004; 10 (Suppl 2): S6-S Wiesner RE, Freeman R, Harper A, et al. United Network for Organ Sharing Liver Disease Severity Score Committee. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology 2003; 124: Edwards E, Harper H. Does MELD work for relisted candidates? Liver Transpl 2004; 10 (Suppl 2): S10-S Jacob M, Copley LP, Lewsey JD, et al. Pretransplant MELD score and post-liver transplantation survival in the UK and Ireland. Liver Transpl 2004; 10: Desai NM, Mange KC, Crawford MD, et al. Predicting outcome after liver transplantation; utility of the model for end-stage liver disease and a newly derived discrimination function. Transplantation 2004; 77: Merion RM, Shaubel DE, Dykstra DM, et al. The survival benefit of liver transplantation. Am J Transplant 2005; 5: Onaca NN, Levy MF, Netto GJ, et al. Retransplant MELD score as a predictor of outcome after liver transplantation for chronic hepatitis C. Am J Transplant 2003; 3: Zamboni F, Franchello A, David E, et al. Effect of macrovescicular steatosis and other donor and recipient characteristics on the outcome of liver transplantation. Clin Transpl 2001; 15: Salizzoni M, Franchello A, Zamboni F, et al. Marginal grafts: finding the correct treatment for fatty livers. Transpl Int 2003; 16: Briceno J, Padillo J, Rufian S, et al. Assignment of steatotic livers by the Mayo model for end-stage liver disease. Transpl Intl 2005; 18: Franchello A, Romagnoli R, Brunati A, et al. HCV-positive grafts in liver transplantation: outcome and interaction between donor and recipient viral strain. Transplantation 2004; 78: Forns X, Garcia-Retortillo M, Serrano T, et al. Antiviral therapy of patients with decompensated cirrhosis to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation. J Hepatol 2003; 39: Everson G, Trotter J, Forman L, et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology 2005; 42: Hinrichsen H, Benhamou Y, Wedemeyer H, et al. Short-term antiviral efficacy of BILN 2061, a hepatitis C virus serine protease inhibitor, in hepatitis C genotype 1 patients. Gastroenterology 2004; 127: